专利名称：作为单胺重摄取抑制剂的二苯基氮杂*衍生物的制作方法长时间以来将单胺缺乏与抑郁症、焦虑(anxiolytic)障碍和其他障碍相联系(参见，例如Charney 等，J. Clin. Psychiatry(临床精神病学杂志)(1998)59,1-14 ；Delgado 等，J. Clin. Psychiatry (临床精神病学杂志)(2000)67,7-11 ；Resser 等，Depress. Anxiety (抑郁症和焦虑症)(2000) 12 (增刊 I) 2-19 ;和 Hirschfeld 等，J. Clin.Psychiatry (临床精神病学杂志)(2000)61,4-6。具体地，血清素(5_羟色胺)和去甲肾上腺素被认为是在情绪调节中起重要作用的关键的调节性神经递质。选择性血清素重摄取抑制剂(SSRI)诸如氟西汀(fluoxetine),舍曲林(sertraline),帕罗西汀(paroxetine),氟 伏沙明(fIuvoxamine),西酞普兰(citalopram)和依他普仑(escitalopram)已经提供了对抑郁症的治疗(Masand等，Harv. Rev. Psychiatry (1999) 7, 69_84)。交感神经素或去甲肾上腺素重摄取抑制剂诸如瑞波西汀(reboxetine),阿托西汀(atomoxetine),地昔帕明(desipramine)和去甲替林(nortryptyline)已经提供了对抑郁症、注意缺陷障碍和多动障碍的有效治疗(Scates 等，Ann. Pharmacother.(药物治疗学年鉴)(2000)34,1302-1312 ；Tatsumi 等，Eur. J. Pharmacol.(欧洲药理学杂志)(1997) 340, 249-258)。血清素和去甲肾上腺素神经传递的增强被认为与仅单独增强血清素或去甲肾上腺素神经传递相比，在抑郁症和焦虑障碍的药物治疗方面是协同的(Thase等，Br. J. Psychiatry (英国精神病学杂志)(2001) 178, 234, 241 ；Tran 等，J. Clin.Psychopharmacology (临床神经药理学杂志)(2003) 23, 78-86)。血清素和去甲肾上腺素两者的双重重摄取抑制剂，诸如度洛西汀(duloxetine),米那普伦(milnacipran)和文拉法辛(venlafaxine)目前在市场上销售用于治疗抑郁症和焦虑障碍(Mallinckrodt等，J. Clin. Psychiatry (临床精神病学杂志)(2003) 5 (I) 19-28 ；Bymaster 等，Expert Opin.Investig. Drugs (2003) 12(4)531-543)。血清素和去甲肾上腺素的双重重摄取抑制剂还为精神分裂症和其他精神病，运动障碍，药瘾，认知障碍(cognitive disorders),阿尔茨海默病，强迫行为(obsessive-compulsive behaviour),注意缺陷障碍/惊恐发作,社交恐怖症，进食障碍诸如肥胖症、厌食症、贪食症和“狂食症(binge-eating) ”,应激,高血糖症,高脂血症，非胰岛素依赖型糖尿病，癫痫症诸如癫痫提供潜在的治疗，并为与由卒中、脑外伤、脑缺血、头部损伤和出血引起的神经损伤相关的病症提供治疗。血清素和去甲肾上腺素的双重重摄取抑制剂还为泌尿道的病症和疾病状态，以及疼痛和炎症提供潜在的治疗。最近，抑制去甲肾上腺素、血清素和多巴胺的重摄取的“三联重摄取(triplereuptake)”抑制剂(“广谱抗抑郁药”)已经被认为可用于治疗抑郁症和其他CNS适应证(Beer 等，J. Clinical Pharmacology (临床药理学杂志)(2004)44 :1360-1367 ；Skolnick等，Eur J Pharmacol.(欧洲药理学杂志)(2003) Feb 14 ；461(2-3) :99_104。单胺重摄取抑制剂还用于疼痛治疗。已经发现血清素在周围神经系统中的疼痛过程中具有作用并且促成炎症和神经损伤中的外周致敏和痛觉过敏(Sommer等，MolecularNeurobiology (分子神经生物学)(2004) 30 (2)，117-125。血清素-去甲肾上腺素重摄取抑制剂度洛西汀已经显示在动物模型中的疼痛治疗中有效(Iyengar等，J. Pharm. Exper.Therapeutics (药物试验治疗学杂志)(20040，311，576-584)。因此对于有效用作血清素重摄取抑制剂，去甲肾上腺素重摄取抑制剂，多巴胺重摄取抑制剂，和/或血清素、去甲肾上腺素和/或多巴胺的双重重摄取抑制剂，或去甲肾上腺素、血清素和多巴胺的三联重 摄取抑制剂的化合物，以及制备这些化合物的方法和在抑郁症、焦虑障碍、泌尿生殖器病症、疼痛和其他病症的治疗中使用这些化合物的方法存在着需求。本发明满足了这些需求。发明概沭本发明的一个方面提供了式I化合物式I化合物(R)n,i及其药用盐，其中m和n各自独立地是0至3 ;X1和X2中的一个是NH且另一个是CH2 ；当X1是NH时，Y1是0或CH2,且当X2是CH2时，Y1是CH2 ；当Y1是CH2时，Y2是N或CH,且当Y1是0时，Y2是CH ;R1和R2中的每一个独立地是卤代、CV6烷基、C1^6烷氧基或卤代-C^6烷基。本发明还提供上述化合物的药物组合物，其使用方法和制备方法。发明详沭定义除非另外规定，以下在本申请(包括说明书和权利要求书)中使用的术语具有下面给出的定义。必须指出，如说明书和后附权利要求书中所用，单数形式“一个”，“一种”和“所述”包括复数指代物，除非上下文另外清楚地指出。术语“激动剂”表示增强另一种化合物或受体位点的活性的化合物，如例如在 Goodman 和 Gilman 的"治疗学的药理学基础(The Pharmacological Basis ofTherapeutics),第 7 版"，35 页，MacmiIIan Publ. Company,加拿大，1985 中所定义的。“完全激动剂”影响全部反应，而“部分激动剂”即使当占用全体受体群体时作用也小于完全激活。“逆激动剂”产生与激动剂相反的效应，却也与相同的受体结合位点结合。术语“拮抗剂”表示减小或阻止另一化合物或受体位点的作用的化合物，如例如在 Goodman 和 Gilman 的"治疗学的药理学基础(The Pharmacological Basis ofTherapeutics),第 7 版"，35 页，Macmillan Publ. Company,加拿大，1985 中所定义的。具体地，拮抗剂是指减弱激动剂的效应的化合物。“竞争性拮抗剂”结合于与激动剂相同的位点但却不将其激活，因此阻断了激动剂的作用。“非竞争性拮抗剂”结合受体上的变构(非激动剂)位点从而阻止受体的激活。“可逆拮抗剂”非共价地结合受体，因此可以被“洗脱”。“不可逆拮抗剂”共价地结合受体，并且不能通过竞争配体或洗涤被替代。术语“调节剂”表示与靶标相互作用的分子。所述相互作用包括，例如，激动活性、拮抗活性或逆激动活性。术语“半最大抑制浓度”(IC50)表示在体外获得生物过程的50%抑制所需的特定化合物的浓度。IC50值可以被对数转换为pIC50值(-log IC50)，其中较高的值表示指数关系的较高效力。IC50值不是绝对值，而取决于实验条件，例如，采用的浓度。IC50值可以使用 Cheng-Prusoff 方程(Biochem. Pharmacol.(生物化学和药理学)(1973)22 :3099)转换成绝对抑制常数(Ki)。 术语“抑制常数”(Ki)表示特定抑制剂与受体的绝对结合亲和性。其使用竞争结合测定来测量，并且等于在无竞争配体(例如，放射性配体)存在条件下特定抑制剂将占用50%受体时的浓度。Ki值可以被对数转换成pKi值(-log Ki)，其中较高的值表示指数关系的较高效力。“烷基”表示一价直链或支链饱和烃部分，只由碳和氢原子组成，具有I至12个碳原子。“低级烷基”是指I至6个碳原子的烷基，即C1-C6烷基((V6烷基)。烷基的实例包括，但不限于，甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，正己基，辛基，十二烧基，等。“支链烧基”表不异丙基，异丁基，叔丁基。C1-C6烧基的实例包括，但不限于，甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戍基，正己基。尤其是甲基。“烷氧基”表示式-OR的部分，其中R是如本文定义的烷基部分。“(V6烷氧基”表示式-OR的部分，其中R是如本文定义的Cu烷基部分。实例包括，但不限于，甲氧基(OMe)，乙氧基，异丙氧基，叔丁氧基等。尤其是OMe。术语“卤代(halo) ”和“卤素”可以互换使用，是指取代基氟、氯、溴或碘。“卤代烷基”表示如本文定义的烷基，其中一个以上的氢被相同或不同的卤素取代。“卤代-C1-C6烷基”表示如本文定义的C1-C6烷基，其中一个以上的氢被相同或不同的卤素，尤其是F取代。实例包括，但不限于-CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3,全氟烷基(例如，-CF3)坐寸o“离去基团”表示具有与其在合成有机化学中常规相关的含义的基团，S卩，在取代反应条件下可被取代的原子或基团。离去基团的实例包括，但不限于，卤素，烷基-或亚芳基磺酰氧基，如甲磺酰氧基，乙磺酰氧基，硫甲基，苯磺酰氧基，甲苯磺酰氧基，和噻吩基氧基，~■齒代勝酸氧基，任选取代的节氧基，异丙氧基，酸氧基，等。“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或情形可以但不是必须发生，并且该描述包括其中事件或情形发生的情况和其中事件或情形不发生的情况。“疾病”和“疾病状态”表示任何疾病，病症，症状，障碍或适应证。“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”表示溶剂在与其相关描述的反应的条件下是惰性的，包括例如，苯，甲苯，乙腈，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，氯仿，亚甲基氯或二氯甲烷，二氯乙烧，二乙醚，乙酸乙酯，丙酮，甲基乙基酮，甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，叔丁醇，二噁烧，吡啶，等。除非有相反规定，本发明的反应中使用的溶剂是惰性溶剂。“药用的”表示其可用于制备药物组合物，通常是安全，无毒的，既不是生物学上也不是其它不适宜的，并且包括对于兽医和人的药用可接受的那些。 化合物的“药用盐”表示如本文定义的药用的盐，并且其拥有所需的母体化合物药理学活性。这样的盐包括与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，等；或与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸如乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸，柠檬酸，乙磺酸，富马酸，葡庚糖酸，葡糖酸，谷氨酸，羟基乙酸，羟基萘甲酸，2-羟基乙磺酸，乳酸，马来酸，苹果酸，丙二酸，扁桃酸，甲磺酸，粘康酸，2-萘磺酸，丙酸，水杨酸，琥珀酸，酒石酸，对甲苯磺酸，三甲基乙酸，等；或在母体化合物中存在的酸性质子在下列情况下形成的盐当被金属离子例如碱金属离子，碱土金属离子或铝离子代替时；或与有机或无机碱配位时。可接受的有机碱包括二乙醇胺，乙醇胺，N-甲基葡糖胺，三乙醇胺，三羟甲基氨基甲烷，等。可接受的无机碱包括氢氧化铝，氢氧化钙，氢氧化钾，碳酸钠和氢氧化钠。优选的药用盐是从乙酸，盐酸，硫酸，甲磺酸，马来酸，磷酸，酒石酸，柠檬酸，钠，钾，钙，锌和镁形成的盐。尤其是盐酸。应理解，所有对药用盐的提及包括同一酸加成盐的如本文定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或晶体形式(多晶型物)。“保护性基团”或“保护基”表示在合成化学中与之常规相关的含义，即选择性地封闭多官能化合物中的一个反应性位点，使得化学反应可以在另一未保护的反应性位点选择性进行的基团。本发明的某些方法依赖保护性基团封闭存在于反应物中的反应性氮和/或氧原子。例如，术语“氨基-保护基”和“氮保护基”在本文中互换使用并且指那些意在保护氮原子在合成程序中免于不适宜的反应的有机基团。示例性的氮保护基包括，但不限于，三氟乙酰基，乙酰氨基，苄基(Bn)，苄氧羰基(苄氧甲酰，CBZ)，对甲氧基苄氧羰基，对硝基苄氧羰基，叔丁氧羰基(BOC)，等。本领域技术人员知道，如何选择容易移除并且能够经受以下反应的基团。“溶剂化物”表示含有化学计算量或非化学计算量的溶剂的溶剂加成形式。某些化合物有以结晶固体状态俘获固定摩尔比的溶剂分子，由此形成溶剂化物的趋势。如果溶剂是水，则形成的溶剂化物是水合物，当溶剂是醇时，形成的溶剂化物是醇化物。水合物是通过一个以上的水分子与其中水保留其作为H2O的分子状态的物质之一组合而形成的，这样的组合能够形成一种以上的水合物。“受试者”表示哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物表示哺乳纲中的任何一员，包括但不限于，人类；非人类的灵长类如黑猩猩和其它猿类和猴物种；畜牧动物如牛，马，绵羊，山羊，和猪；家畜如兔，狗，和猫；实验动物包括啮齿动物，如大鼠，小鼠，和豚鼠；等。非哺乳动物的实例包括，但不限于，鸟，等。术语“受试者”不表示具体的年龄或性别。尤其是人。与血清素，去甲肾上腺素和/或多巴胺神经传递相关的“疾病状态”包括抑郁症和焦虑障碍，以及精神分裂症和其他精神病，运动失调，药瘾，认知障碍，阿尔茨海默病，注意缺陷障碍诸如ADHD，强迫行为，惊恐发作，社交恐怖症，进食障碍诸如肥胖症、厌食症、贪食症和“狂食症”，应激，高血糖症，高脂血症，非胰岛素依赖型糖尿病，癫痫症诸如癫痫，和治疗与由卒中、脑外伤、脑缺血、头部损伤、出血引起的神经损伤相关的病症，以及泌尿道的病症和疾病状态。与血清素，去甲肾上腺素和/或多巴胺神经传递相关的“疾病状态”还包括受试者中的炎症状况。本发明的化合物将可用于治疗关节炎，包括但不限于，类风湿性关节炎，脊柱关节病，痛风性关节炎，骨关节炎，系统性红斑狼疮和幼年性关节炎，骨关节炎，痛风性关节炎和其他关节炎性病症。当在本文中使用时“抑郁症”包括但不限于，重性抑郁症、长期抑郁症，抑郁症(dysthymia)，以忧伤感、绝望、沮丧、“抑郁”、忧郁、低自尊感、内疚和自责为特征的抑郁情绪的心理状态，人际交往退隐和躯体症状诸如进食和睡眠紊乱。当在本文中使用时，“焦虑”包括，但不限于，与对不真实的、假想的或夸大的危险或伤害的预期的生理反应相关的不愉快或不良的情绪状态，和身体伴随状态诸如增加的心率，改变的呼吸率，出汗，发抖，虚弱和疲劳，逼近的危险的感觉，无能为力，忧虑和紧张。 “治疗有效量”表示当向受试者给药以治疗疾病状态时,足以进行对疾病状态的这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物，治疗的疾病状态，严重性或所治疗疾病，受试者的年龄和相对健康，给药途径和形式，主治医学或兽医从业者的判断，以及其它因素而变化。术语“上面定义的那些”，“本文定义的那些”和“如本文所述的”当指的是变量时通过引用结合变量的宽的定义，以及优选、更优选和最优选的定义，如果有任何的话。疾病状态的“治疗(Treating) ”或“治疗(treatment) ”包括(i)预防疾病状态，即，使可能暴露于或易患疾病状态、但还没有经历或显示疾病状态的症状的受试者的疾病状态的临床症状不再发展。(ii)抑制疾病状态，即，阻止疾病状态或其临床症状的发展，或(iii)缓解疾病状态，即，使疾病状态或其临床症状暂时或永久消退。术语“治疗”，“接触”和“反应”，当指化学反应时，表示在合适的条件下加入或混合两种以上的试剂，以产生指出的和/或所需的产物。应当理解，产生指出的和/或所需的产物的反应可以不必是直接来自最初添加的两种试剂组合的结果，即，在混合物中可以存在产生的一种以上的中间体，其最终导致所指示的和/或所需的产物的形成。术语“手性中心”表示与4个不全同的取代基连接的碳原子。术语“手性的”表示与镜像的不可重叠性能力，而术语“非手性的”是指与它们的镜像可重叠的实施方案。手性分子是光学活性的，即，它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。本发明的化合物可以具有一个或多个手性中心，并且可以以光学纯的对映体，对映体的混合物诸如，例如，外消旋物，光学纯的非对映体，非对映体的混合物，非对映的外消旋物，或非对映的外消旋物的混合物的形式存在。只要手性中心存在于化学结构中，就意在将与该手性中心相关的所有立体异构体均包括在本发明中。术语“非对映体”表示具有两个或更多个手性中心的立体异构体，且其分子不是彼此的镜像。非对映体具有不同的物理性质，例如，熔点，沸点，光谱性质，和反应性。术语“对映体”表示彼此是不可重叠的镜像的化合物的两种立体异构体。术语“多晶型物”或“多晶型物形式”表示其中化合物可以以不同的晶体堆积排列形式结晶的晶体结构。不同的多晶型物在晶格中具有不同的分子排列或分子构型但均具有相同的元素组成。术语“外消旋物”或“外消旋混合物”是指缺少光学活性的两个对映体物种的等摩尔混合物。本文使用的立体化学定义和法则通常遵循S. P. Parker编辑的McGraw-Hi 11Dictionary of Chemical Terms (McGraw-Hill 化学术语词典)(1984)McGraw-Hill BookCompany, New York ；以及 Eliel, E.和 Wilen, S. , " Stereochemistry of OrganicCompounds (有机化合物的立体化学)",John Wiley & Sons, Inc. ,New York, 1994。在描述光学活性化合物时，前缀D和L，或R和S用来表示分子围绕其一个或多个手性中心的绝对构型。与被讨论的手性中心连接的取代基根据Cahn, Ingold和Prelog顺序法则(SequenceRule of Cahn, Ingold and Prelog) (Cahn等Angew. Chem. Inter. Edit. 1966,5,385 ；errata511)排序。使用前缀D和L或⑴和㈠来表示化合物旋转平面偏振光的符号，以㈠或L指示该化合物是左旋的。以(+)或D为前缀的化合物是右旋的。术语“立体异构体”表示这样的化合物，即其拥有相同的分子连接和键多重性，但其原子在空间中的排列不同。命名和结构通常，本申请中使用的命名基于AUT0N0M v. 4. 0，用于产生IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机化系统。本文所示的化学结构是使用2. 2版本的ISIS 制作的。本文中的结构中在碳，氧，硫或氮原子上出现的任何空化合价表示存在氢原子。只要手性碳存在于化学结构中，就意在将与该手性碳相关的所有立体异构体均包括在该结构中。本文确定的所有专利和出版物均通过引用以其全文形式结合在本文中。本发明的化合物本发明提供式I化合物式(I)化合物，其中m，n，X1，X2，Y1，Y2，R1和R2如本文所定义。还提供所述化合物的药物组合物，使用方法，和制备方法。