1,4-二硫-7-氮杂螺[4,4]壬烷-8-羧酸衍生物类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其应用制作方法
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专利名称:1,4-二硫-7-氮杂螺[4,4]壬烷-8-羧酸衍生物类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其应用的制作方法组蛋白去乙酰化酶(HDACs)是一类能够水解各种底物蛋白(如组蛋白等)赖氨 酸残基末端氨基上的乙酰基的水解酶。组蛋白的去乙酰化(如反应式II)导致组蛋白的正 电荷密度增高,继而引起组蛋白与负电性的DNA的亲和力增强,基因转录被抑制,(参 见 Christian, A.H., etal.Curr.Opin.Chem.Biol.,1997, 1, 300 ; Kouzarides, T., Curr. Opin.Genet.Dev.,1999,9,40; Wolffe, A.P.Sci.Washington, 1996,272,371)。目前在 人体中发现了 HDACs家族有18个成员,根据其结构,功能和分布的不同可分为四类。 其中,I 类(HDAC1,2,3 和 8),II 类(IIa HDAC4, 5,7 禾口 9 ; IIb HDAC6, 10), IV类(HDACll)属于锌离子依赖性水解酶,而III类HDACs(SIRT 1-7)是NAD+依赖性的 (参见 Dokmanovic,M.; et al.Mol.Cancer Res., 2007, 5, 981 ; Ropero, S.; Esteller, M.Mol.Oncol.,2007,1,19; de Ruijter, A.J. ; et al.Biochem.J.,2003,370,737)。本发明涉及1,4-二硫-7-氮杂螺[4,4]壬烷-8-羧酸衍生物类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用。所述化合物具有式(I)的结构,以(S)-7-(叔丁氧羰基)-1,4-二硫-7-氮杂螺[4,4]壬烷-8-羧酸和6-氨基正己酸甲酯盐酸盐为中间体制备。本发明提供了一类强效的组蛋白去乙酰化酶抑制剂,用于制备预防或治疗与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达相关的哺乳动物疾病的药物。本发明还涉及含有式(I)结构化合物的药物组合物。
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