专利名称：具有胃动素受体激动活性的羟基吲哚衍生物的制作方法GPR38是对多肽胃动素显示出高亲和性的7-跨膜、G-蛋白偶合受体[Feighner et al. , Science 1999，观4，2184]，这个事实暗示着内生性胃动素通过该受体发挥其全部或大部分活性。胃动素是由在胃肠道(GI)的内分泌腺-类似细胞内及尤其在十二指肠-空肠区域大量发现的22个氨基酸构成的多肽。已周知在绝食期间，该多肽与胃中的III相移动复合体活性的开始有关[Boivin et al.，Dig. Dis. Sci. 1992，37，1562]，这个事实暗示着在动力活性系统中的预定作用。胃动素还在饲养、假饲、胃扩张期间，或者还通过经口或静脉内的营养成分的供给而从消化道分泌[Christofides et al. ,Gut 1979,20,102 ；Bormans et al.，Scand. J. Gastroenterol. 1987，22，781]，这个事实暗示着在饲养期间，在运动型调节中对该多肽的附加作用。一直以来就已周知胃动素在动物或人中增加GI运动性，在绝食及饲养状态双方期间，均向肛门方向促进胃排空和肠促动力。这种活性被认为至少主要是由通过消化道的胆碱能兴奋功能的促进而引起的[Van Assche et al.，Eur. J. Pharmacol. 1997，337，267]， 可能还伴随迷走神经的活性化[Mathis&Malbert, Am. J. Physiol. 1998，274，G80]。并且， 高浓度的胃动素直接诱发肌肉的较小收缩[Van Assche et al.，Eur. J. Pharmacol. 1997， 337,267]。表明了抗生素红霉素除了具有前述抗生素特性以外，还模仿胃动素的GI活性[参考Peeters, in Problems of the Gastrointestinal Tract in Anaesthesia Ed. ,Herbert MK et al. Springer-Verlag，Berlin，Heidelberg 1999，pp 39-51]。最近表明了红霉素对GPR38受体进行活性化，这个事实证实了其胃动素功能的模仿功能[Carreras et al., Analyt. Biochem. 2002，300，146]。并且，该非-多肽胃动素受体激动剂的可利用性开辟了为胃动素受体激动剂的临床潜在性调查而即将着手进行的至少一部分临床研究。这些研究一贯地证明了胃轻瘫、功能性消化不良及糖尿性胃轻瘫等胃轻瘫相关的各种疾病中的胃排空增加功能。并且，表明了红霉素在人中增加下食管括约肌压力，这不仅暗示胃排空的增加，还暗示着胃食管反流病(GERD)治疗中的预定作用。最后，红霉素一直用于促进肠推进活性，随此摸索假性梗阻的治疗和结肠运动性被损坏的病症中的临床实用性[Peeters， in Problems of the Gastrointestinal Tract in Anaesthesia Ed.，Herbert MK et al.Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg 1999，pp 39-51]。因此，可以预测GPR38受体中的激动剂会模仿胃动素的活性或如红霉素那样模仿作用于该受体的其他物质的活性，会在运动减弱相关的GI障碍，尤其在如GERD、功能性消化不良(FD)及肠易激综合症(IBS)这样的功能性肠病症的治疗中摸索临床实用性。上述化合物会对病因已被周知且GI运动性减少的其他GI病症的治疗有效。这种疾病包括由如神经障碍相关病症的各种疾病和/或其他药物的给药而引起的便秘、肠假性梗阻、手术后或部分其他操作后伴随的麻痹性肠梗阻、由糖尿病之类的各种疾病和/或其他药物的给药而引起的或者经长期接受营养疗法(enterally fed)的患者中的胃停滞或运动不足。有趣的是，胃动素或红霉素的迷走神经活性化功能、该神经与饲养行为变动的相关关系[例如，Furness et al.，Auton. Neurosci. 2001，92，28]以及与肥胖相关的左位的标记(D13S257_13ql4. 11 to D13S258 atl3q21. 33)内 GPR38 的染色体上的位置[based on Ensembl :13q21. 1 (58. 46—59. 46Mb) ] [Feitosa et al, Am. J. Hum. Genet. 2002，70，72]也暗示着对GPR38受体具有效能的激动剂不仅会促进GI运动性，而且会促进某种程度的食欲抑制或存在恶液质的至少在那些患者中的摄食行为。这些活性暗示着该受体中的激动剂例如与癌治疗有关，或者会在由癌本身的存在而引起的症状的治疗中摸索临床实用性。胃动素受体激动剂的GI运动性促进功能以外，胃动素遗传多态性与克罗恩病的相关关系[Annese et al. ,Dig. Dis. ScL 1998，43，715-710]及得大肠炎期间胃动素受体密度的变化 D^poortere et al.，Neurogastroenterol. Motil. 2001，13，55]也通常暗示着对用于治疗炎症性肠疾病的、在胃动素受体中的激动剂的实用性。最后，也可以在胃肠道外部区域发现GPR38。这种区域包括脑垂体、脂肪组织、膀胱及脑的特定区域。前者暗示如生长激素分泌促进剂的释放那样在促进脑垂体功能的临床实用性，并且脂肪组织内的存在暗示着调节体重的预定作用，膀胱内的存在暗示着在治疗失禁时在该受体中对激动剂的预定作用。脑内GPR38的存在虽然支持在前面提及的GI及饲养实用性，但也暗示着受体参与迷走-下丘脑功能的更宽的光谱。W09410185、EP838469、W09823629、DE19805822 及 US6165985 要求对用于在运动性相关病症中使用的GPR38进行靶向化的红霉素衍生物。W09921846、WOO185694、 W00168620.W00168621 及 W00168622 公开了 GPR38 受体的小分子拮抗剂系列。JP0713^84 及 EP807639 公开了多肽激动剂。JP09249620、W002092592、W005027637、US2005065156 及 Li 等(2004, Journal of Medicinal Chemistry, 47 (7) pl704-1708)公开了小分子激动剂系列。W005012331及W005012332公开了哺乳类胃动素或饥饿激素受体的激动剂或拮抗剂， 即大环状化合物。W006127252公开了红霉素衍生物。
技术问题需提供一种可成为良好药物的新的胃动素激动剂。它们必须从胃肠道被良好地吸收，代谢稳定且具有适当的药物动力学特性。它们必须为无毒性。并且，理想的备选药物会以稳定、非吸收性、容易剂型化的物理形态存在。尤其要求化合物强力结合至胃动素受体并显示出作为激动剂的功能活性。本发明提供具有优异的胃动素激动剂活性的新型化合物。技术方案W008/000729、W007/007018 及 W007/012479 公开了小分子激动剂系列。本发明的化合物因羟基吲哚的存在而结构上不同于引用技术中的公知化合物。接着，W096/13265明确公开了羟基吲哚化合物。但是，化合物是不同于胃动素激动剂的生长激素分泌促进剂。并且，本发明所有的公开化合物被认为是在分子中导入了 D-氨基酸，与此相反，本发明的化合物被表征为在分子中导入L-(a_、β-或γ-)氨基酸。W096/13265公开了既没有L-氨基酸部分，也没有胃动素激动活性的化合物。到本发明才发现了提供胃动素受体(GPR38)的激动剂的、在分子中具有L-型氨基酸部分的结构上新种化合物。因此，本发明提供化学式(I)的化合物及其盐本发明涉及化学式(I)的新型羟基吲哚衍生物或其药学上可接受的盐、它们的制备方法、含有它们的医药组合物及它们在治疗由胃动素受体(GPR38)介导的各种病症中的用途。
具有胃动素受体激动活性的羟基吲哚衍生物制作方法
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