作为pbr配体的吲哚衍生物制作方法

A·尤恩, B·善, D·奥希亚, H·J·沃兹沃思, J·M·帕斯摩尔, W·J·特里格

2012年5月9日

2010年3月26日

2009年3月27日

通用电气健康护理有限公司

A61K51/04GK102448933SQ201080023868

pbr 配体 吲哚 衍生物 制作 作为

1.一种式I的体内成像剂2.权利要求1限定的体内成像剂，其中所述适用于体内成像的放射性同位素选自"C、 18F和⑵I3.权利要求1或2限定的体内成像剂，其中R1为甲基或C2_3氟烷基4.权利要求1至3限定的体内成像剂，其中R2为氢、卤素或CV3烷氧基或CV3氟烷氧基5.权利要求1至4中任一项限定的体内成像剂，其中R3和R4独立为甲基、乙基或苄基6.权利要求1至4中任一项限定的体内成像剂，其中R3和R4与它们连接的氮一起形成含氮C5_6脂族环7.权利要求1至6中任一项限定的体内成像剂，其中Y1为CH28.权利要求1至6中任一项限定的体内成像剂，其中Y2为CH2_CH29.权利要求1限定的体内成像剂，所述体内成像剂为式Ia的体内成像剂10.权利要求9限定的体内成像剂，其中R3a和R4a两者均为乙基，或者R3a为甲基且R4a为苄基，或者与它们连接的氮一起形成氮杂环庚烷基环；铲为氢、甲氧基或氟；Y2a 为 CH2-CH2 或 CH(CH3)-CH2 ；并且，η为211.权利要求10限定的体内成像剂，所述体内成像剂为以下化学结构的体内成像剂12. 一种用于制备权利要求1至11中任一项限定的体内成像剂的前体化合物，其中所述前体化合物为式II的化合物13.权利要求12限定的前体化合物，其中R11为CV3亚烷基-LG，其中LG为选自甲磺酸基、甲苯磺酸基和三氟甲磺酸基的离去基团14.权利要求13限定的前体化合物，所述前体化合物为式IIa的化合物15.权利要求12限定的前体化合物，其中R12为三甲基锡16.权利要求12限定的前体化合物，所述前体化合物为式IIb的化合物17.一种用于制备权利要求16限定的式IIb的前体化合物的方法，其中所述方法包括18.一种用于制备权利要求1至11中任一项限定的体内成像剂的方法，所述方法包括(i)提供权利要求12至16中任一项的前体化合物； ( )提供权利要求1或2限定的适合的所述放射性同位素源； (iii)使步骤⑴的前体化合物与步骤(ii)的放射性同位素反应，以得到所述体内成像剂19.权利要求18限定的方法，所述方法是自动的20.一种用于进行权利要求18限定的方法的试剂盒，所述试剂盒包含权利要求12至 16中任一项限定的前体21.一种用于进行权利要求19限定的方法的盒子，所述盒子包括 (i)含有权利要求12至16中任一项限定的前体化合物的容器；和，( )用权利要求1或2限定的适用于体内成像的适合的放射性同位素源洗脱步骤⑴ 的容器的装置22.权利要求21限定的盒子，所述盒子另外包含(iii)用于去除过量放射性同位素的离子交换柱体；和任选的(iv)在前体化合物包含一个或多个保护基时，用于使所得放射性标记产物去保护以生成本文限定的体内成像剂的柱体23.一种放射性药物组合物，所述放射性药物组合物包含权利要求1至11中任一项限定的体内成像剂与适用于哺乳动物给药形式的生物相容性载体24.一种用于测定受试者PBR表达的分布和/或程度的体内成像方法，所述方法包括 (i)给予所述受试者权利要求1至11中任一项限定的体内成像剂；( )使所述体内成像剂结合到所述受试者中的PBR ；(iii)通过体内成像程序检测所述体内成像剂的放射性同位素发射的信号；(iv)产生表示所述信号的位置和/或量的图像；并且，(ν)测定所述受试者中PBR表达的分布和程度，其中所述表达直接与所述体内成像剂发射的所述信号相关25.权利要求对限定的体内成像方法，所述体内成像方法在所述受试者的治疗方案过程期间重复进行，所述方案包括给予药物以抗击PBR疾病26.—种诊断其中PBR上调的疾病的方法，所述方法包括权利要求M限定的体内成像方法以及将PBR表达的分布和程度归于具体临床图像的另外的步骤(vi)27.权利要求1至11中任一项限定的体内成像剂，所述体内成像剂用于权利要求沈限定的诊断方法28.权利要求1至11中任一项限定的体内成像剂，所述体内成像剂用于制造权利要求 21限定的放射性药物组合物，所述放射性药物组合物用于权利要求沈限定的诊断方法

本发明涉及体内(in vivo)成像，特别是涉及外周苯并二氮杂草受体(PBR)的体内成像本发明提供基于吲哚的体内成像剂，所述成像剂以高亲合性结合到PBR，在给药后具有良好的脑摄入，并且良好地选择性结合到PBR本发明还提供可用于合成本发明的体内成像剂的前体化合物及合成所述前体化合物的方法本发明的其它方面包括用本发明的前体化合物合成本发明的体内成像剂的方法、进行所述方法的试剂盒(kit)和用于进行所述方法的自动化方案的盒子(cassette)另外，本发明提供包含本发明的体内成像剂的放射性药物组合物和使用所述体内成像剂的方法相关技术描述已知外周苯并二氮杂罩受体(PBR)主要位于外周组织和神经胶质细胞，但其生理功能还有待清楚地阐明在亚细胞上，已知PBR位于外线粒体膜上，这表明在调节线粒体功能和免疫系统中的潜在作用此外已假设PBR涉及细胞增殖、类固醇生成、钙流动和细胞呼吸异常PBR表达已与中枢神经系统(CNS)的炎性疾病状况相关，包括多发性硬化 (Banati 等 2001 Neuroreport ；12(16) 3439-42 ；Debruyne 等 2002 Acta Neurol Belg ； 102(3) 127-35)、拉斯姆森脑炎(Banati 等 1999 Neurology ；53 (9) 2199-203)、脑血管炎 (Goerres 等 2001 Am J Roentgenol ； 176 (4) 1016-8)、疱疹脑炎(Cagnin 等 2001 Brain ； 124(Pt 10) 2014-27)和艾滋病相关的痴呆(Hammoud 等 2005 J Neurovirol ； 11 (4) 346-55)另外，在CNS中，与PBR的关联已在变性疾病中证明，如帕金森病(Gerhard等2006 Neurobiol Dis ；21 (2) 404-12 ;0uchi 等 2005 Ann Neurol ；57 (2) 161-2)、皮质基底退化(Gerhard 等 2004 Mov Disord ；19 (10) 1221-6)、进行性核上性麻痹(Gerhard 等 2006 Neurobiol Dis ；21 (2) 404-12)、多系统萎缩(Gerhard等2003 Neurology ；61 (5) 686-9)、 亨廷顿病(Pavese 等 2006 Neurology ;66 (11) 1638-43 ;Tai 等 2007 Brain Res Bull ； 72(2-3) 148-51)、肌萎缩侧索硬化(Turner 等 2004 Neurobiol Dis ；15(3) 601-9)和阿尔茨海默病(Cagnin 等 2001 Lancet ；358 (9283) 766 ；Yasuno 等 2008 Biol Psychiatry ； 64(10) 835-41)已显示许多CNS缺血病与异常PBR表达相关，包括缺血性中风(Gerhard等 2005 Neuroimage ；24 (2) 591-5)、末梢神经损伤(Banati 等 2001 Neuroreport ； 12 (16) 3439-42)、癫痫病(&iuvageau 2002 Metab Brain Dis ；17(1) 3-11 ；Kumar 等 2008 Pediatr Neurol ；38 (6)) 0利用在创伤性脑损伤动物模型中报道的PBR表达增加(Vermeti 等2007 Exp Neurol ；207(1) 118-27)，已假设PBR作为生物标志确定创伤性脑损伤的损害程度(Toyama等2008 Ann Nucl Med ；22 (5) 417-24)令人感兴趣的是，急性应激与脑中 PBR表达增加相关，而慢性应激与PBR的下调相关(Lehmann等1999 Brain Res ；851(1-2) 141-7)已报道可用[11C] PKl 1195使PBR成像来描绘神经胶质瘤边界(Junck等1989 Ann Neurol ；26(6) 752-8)PBR也可与神经性疼痛相关，Tsuda等已观察有神经性疼痛的受试7者的活化小胶质细胞(2005 TINS 28(2)ppl01-7)在外周中，PBR表达已与肺部炎症关联(Branley等2008 Nucl. Med. Biol ；35 (8) 901-9)、慢性阻塞性肺病和哮喘(Jones等2003 Eur Respir J ；21 (4) 567-73)、炎性肠病 (Ostuni 等 hf Iamm Bowel Dis ;2010 在线公开)、类风湿性关节炎(van der Laken 等 2008 Arthritis Rheum ；58 (11) 3350-5)、原发性纤维肌痛(Faggioli 等 2004 Rheumatology ； 43(10) 1224-1225)、神经损伤(Durrenberger 等 2004 J Peripher Nerv Syst ；9(1) 15-25)、动脉粥样硬化(Fujimura 等 2008 Atherosclerosis ；201(1) 108-111)、结肠癌、前列腺癌和乳腺癌(Deane 等 2007 Mol Cancer Res ；5 (4) 341-9 ;Miettinen 等 1995 Cancer Res ；55(12) 2691-5 ;Han等2003 J Recept Signal Transduct Res ；23 (2-3) 225_38)、肾炎(Tam 等 1999 Nephrol Dial Transplant ； 14 (7) 1658-66 ;Cook 等 1999 Kidney Int ； 55(4) =1319-26)和局部缺血-再灌注损伤(Zhang 等 2006 J Am Coll Surg ；203 (3) 353-64)用PBR选择性配体(R)-[11C]HQ1195发射正电子的断层摄影(PET)成像提供中枢神经系统(CNS)炎症的一般指标然而，已知(R)-[11C]PKl 1195具有高蛋白结合和低特异-非特异结合另外，其放射性标记代谢物的作用未知，并且结合的定量需要复杂的模型化三环吲哚化合物在本领域已知Davies等(J. Med. Chem. 1998 ；41 (4) 451-67)教导一类三环吲哚化合物，并且将它们表征为褪黑激素激动剂和拮抗剂Napper等(J.Med. Chem. 2005 ；48 =8045-54)教导并讨论一类三环吲哚化合物在酶SIRTl (从组蛋白和其它蛋白中的赖氨酸残基去除乙酰基的酶族成员)的选择性抑制环境中的结构-活性关系另一类三环吲哚化合物公开于US 6451795，并讨论可用于治疗PBR-相关的疾病状况US 6451795公开最具活性化合物的IC5tl值在0. 2nM和5. OnM之间，并说明所述化合物可用于预防或治疗外周神经病和用于治疗中枢神经变性疾病Okubu 等(Bioorganic&Medicinal Chemistry 2004 12 3569-80)描述一组四环吲哚化合物的设计、合成和结构及它们对PBR的亲合性(IC5tl值低至约0.4nM)转让给本申请人的WO 2007/057705公开用一系列体内成像部分标记的四环吲哚衍生物WO 2007/057705公开的优选的体内成像部分是适用于发射正电子的断层摄影(PET)或单光子发射断层摄影(SPECT)成像(最优选PET)的那些另外，同时待审(co-pending)的专利申请PCT/EP2009/062827描述和WO 2007/057705的那些类似的四环吲哚衍生的体内成像剂在WO 2007/057705和同时待审的专利申请PCT/EP2009/062827中描述的四环吲哚衍生物具有对PBR受体良好的亲合性，在注射后60分钟在脑中的高比例放射性代表母体体内成像剂虽然这些四环吲哚衍生物也在生物分布研究中在大鼠脑中实现合理的初始浓度，但摄入仍相对低，有待改进本发明发明人也发现，这些现有技术四环吲哚衍生物在嗅球(具有最高浓度PBR受体的脑区)中的相对保留达不到体内成像需要的那样高因此， 对于保持上述现有技术四环吲哚体内成像剂的有利性质，但具有改善的脑摄入和改善的对 PBR受体的特异结合的PBR体内成像剂存在空间发明概述本发明提供适合用作体内成像剂的新的三环吲哚化合物本发明还提供可用于合成本发明的体内成像剂的前体化合物及合成所述前体化合物的方法本发明还提供制备体内成像剂的方法，所述方法包括使用本发明的前体化合物本发明另外提供包含本发明的体内成像剂的药物组合物和适用于容易制备该药物组合物的试剂盒另一方面，本发明提供体内成像剂用于与异常PBR表达相关的疾病的体内成像的用途本发明的体内成像剂保持已知四环体内成像剂的有利性质，并改善脑摄入和对外周苯并二氮杂草受体的特异性发明详述成像剂一方面，本发明提供式I的体内成像剂