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吲哚满二酮衍生物及其在制备抗超级耐药菌药物中的用途制作方法

  • 专利名称
    吲哚满二酮衍生物及其在制备抗超级耐药菌药物中的用途制作方法
  • 发明者
    代焕琴, 宋福行, 张立新, 李正名, 王伟民, 王建国, 谭海忠, 郭徽
  • 公开日
    2012年5月23日
  • 申请日期
    2010年11月8日
  • 优先权日
    2010年11月8日
  • 申请人
    中国科学院微生物研究所, 南开大学
  • 文档编号
    A61P31/04GK102464603SQ201010534629
  • 关键字
  • 权利要求
    1.一种吲哚满二酮衍生物,它是如式(I)所示的化合物2.权利要求1所述吲哚满二酮类衍生物及其制备方法3.权利要求1所述吲哚满二酮类衍生物作为制备抗菌药物中的用途4.按照权利要求3所述的用途,其特征在于所述的抗菌药物是抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)等耐药菌的药物5.一种抗菌药物,其特征在于它含有权利要求1所述的吲哚满二酮衍生物以及一种或多种药学上可接受的载体所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、 湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等6.根据权利要求5所述的抗菌药物,其特征在于它是含有该药物的注射剂、片剂、丸齐U、胶囊、悬浮剂或乳剂
  • 技术领域
    本发明涉及吲哚满二酮类(isatin)衍生物及其在制备抗耐药菌药物中的用途, 特另1J是对而押氧西林金黄色葡萄球菌(methici 11 in-resistant Staphylococcus aureus, MRSA)等超级细菌有很强的抑制效果
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  • 专利详情
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  • 说明书
  • 法律状态
专利名称:吲哚满二酮衍生物及其在制备抗超级耐药菌药物中的用途的制作方法自1961年英科学家Jevons首次发现耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicill in-resistantStaphylococcus aureus, MRSA)以来,MRSA 感染以惊人的速度在世界范围内蔓延,其致病性强,呈多重耐药,死亡率较高,成为临床治疗的一大难题,医院和社区感染以致院内感染流行的频率越来越高,成为名副其实的“超级细菌”。Rice曾报道 (J. Infect. Dis.,2008,197,1079-1081) “ESKAPE”是目前非常重要的致命耐药菌,金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)名列其中,造成了美国医院大部分的感染疾病,数据显示,MRSA在美国引起的死亡率大于HIV和结核病感染的总和。我国也是耐药菌最为严重的国家之一,目前我国MRSA临床分离率也呈显著增高趋势,据2007年中国细菌耐药监测网(Ministry of Health NationalAntimicrobial Resistance Investigation Net, Mohnarin)细菌耐药监测项目统计,我国的500万感染病患者中,超过一半是由于感染MRSA 所致。令人担忧的是,MRSA对多种抗生素的抗药性在不断增强。10年前只有10%的MRSA 对医院使用的抗生素有抗药性,然而现在此比例已经上升到50 %。目前对MRSA真正起效的抗生素已为数不多,临床常用的仅万古霉素(vancomysin)、达托霉素(daptomycin)、利奈唑胺(Iinezolid)、替加环素(tigecycline)和头孢吡普(ceftobiprole)等药物。这些抗生素本身也存在某些问题,如有的存在毒性,有的价格较贵,有的结构复杂,现在甚至部分病例报道有对这几种抗菌药也产生抗性的MRSA菌株。2010年9月,Walsh TR等人(Lancet Infect Dis. 2010,10 (9),597-602)报道了一种含有NDM-I酶的新型超级细菌,对几乎所有的抗生素都不敏感,引起了世界范围的广泛不安和高度关注。近四十年来,全球药物公司在新型抗生素的研发方面投入大量研究成本,但是仅仅推出以达托霉素和利奈唑胺为代表两类新结构的抗生素。随着耐药菌的抗药能力越来越强,研究开发化学结构新颖,毒性较低,特别是能够成为我国自主知识产权的新型抗耐药菌药物成为刻不容缓的历史使命。近年来,我国在此方面的研究虽取得了一定的进展,但是总体来说数量较少。 发明人通过专利检索找到以下几项有原创性的专利CN101195627A,CN100586433C, CN100441580C, CN1308047A, CN101428026A, CN101074235A, CN100519533C, CN101584694A, CN101786979A。这其中,目前只有CN101441580C报道的活性化合物在工业上进一步开发方面有较好的前景。吲哚满二酮类是一类具有广泛生物活性的有机化合物,表现在抗衰老、抗老年性震颤麻痹、降血脂、抗氧化、维持脑血管正常功能、抗癌活性、杀菌抗炎等方面(Pandeva,S. N.,et al. Acta Pharm.,2005,55,27—46 ;Varma, R. S.,et al. Def. Sci. J.,1978,28 (4), 191-201 Joaquim F. M. S. , et al. J. Braz. Chem. Soc.,2001,12 (3),273-324)。我们在前期的研究中曾经发现吲哚满二酮类化合物还可以抑制拟南芥乙酰乳酸合成酶AHAS(CN 101243793B)。有研究发现该类化合物还可作为甲壳动物胚胎免于遭受病原真菌侵犯的MAO 抑制剂(汪开冶,生物技术通报,2006 (3),104-106)。有关吲哚满二酮类化合物对MRSA的抑制活性报道很少,目前通过查询仅发现以下两篇文献DRodriguez-ArguelIes MC 等人(J. Inorg. Biochem. 2007,101 (1),138-147) 曾报道某些含有金属的复杂结构吲哚满二酮衍生物(A)有抗MRSA生物活性,其最小抑制浓度MIC为6yg/mL。2)专利W02009139870公布了结构式(B)的吲哚满二酮衍生物,其抑制 MRSA的MIC约为30 μ Μ。这两个吲哚满二酮衍生物抑制MRSA的活性总体来说不是太高。本发明涉及吲哚满二酮类衍生物及其在制备抗耐药菌药物中的用途。本发明的吲哚满二酮衍生物对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)具有很强的抑制作用,可用于制备新型的有效抗菌药物。该药物可以制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂的形式使用。其给药途径可为口服、经皮,静脉或肌肉注射。所述的吲哚满二酮衍生物的化学结构式如式(I)所示,式中其中R1为H、phenyl(苯基)或p-fluorophenyl(对氟苯基);R2为F、Cl、Br、I或H;R3为F、Cl、Br、I或H;R4为H、CH3、o-fluorobenzyl(邻氟苄基)、m-fluorobenzyl(间氟苄基)和p-fluorobenzyl(对氟苄基)。
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