取代嘌呤-9-乙酰氨基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及制备方法和应用制作方法

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专利名称

取代嘌呤-9-乙酰氨基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及制备方法和应用制作方法
发明者

方浩, 王军华, 杨新颖, 徐文方, 易凡
公开日

2014年6月18日
申请日期

2014年3月12日
优先权日

2014年3月12日
申请人

山东大学
文档编号

A61K31/52GK103864793SQ201410091062
关键字

酸类乙酰嘌呤氨基取代
权利要求

1.一种取代嘌呤-9-乙酰氨基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，是具有通式I结构的化合物，以及其立体异构体、药学上可接受的盐， 2.如权利要求1所述的取代嘌呤-9-乙酰氨基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于，通式I中，R1是氧或一 A — R3 ；其中，A是NH ；R3是氢或任选取代的C5-C15芳基，以及含有5或6个环原子的单杂环芳基，或具有8至15个环原子的双杂环芳基，杂环芳基含有1-4个杂原子，所述杂原子独立地选自O、S、N或氧化的S或N ;碳原子或氮原子是杂芳环结构的连接点，保持稳定的芳环；基团或者取代基选自羟基，卤素，硝基，氰基，胍基，羧基，卤C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C6-C10芳基，含有1-2个杂原子的环原子数为5-10的杂芳基，1-3个上述基团或取代基在任何可及的位置连接以产生稳定的化合物；通式I中，R2是—B — R4或 3.如权利要求1或2所述的取代嘌呤-9-乙酰氨基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于，通式I中， R1是一 H或一NH一 R3 ；R3是氢和含有1个取代基或没有取代的苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、中氮茚基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、苯并噻唑基、噻吩基、苯并[b]噻吩基、异恶唑基、恶噻二唑基、异噻唑基、四氮唑基、咪唑基、三嗪基、呋喃基、苯并呋喃基和吲哚基；取代基是羟基、卤素、硝基、氰基、胍基、羧基，卤C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C3-C8环烷基C5-Cl0芳基，含有1-2个杂原子的环原子数为5-10的杂芳基； R2是被1-2个羟基、卤素、硝基、氰基取代基取代或没有取代的吗啉基团、哌嗪基团连接的芳香基团Ar，-NH- R4 ；Ar是含有1个取代基或没有取代基的苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、中氮茚基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、苯并噻唑基、噻吩基、苯并[b]噻吩基、异恶唑基、恶噻二唑基、异噻唑基、四氮唑基、咪唑基、三嗪基、呋喃基、苯并呋喃基和吲哚基；R4是1-2个羟基、卤素、硝基、氰基取代基取代或没有取代的C1-C6烷基，以及C1-C3亚烷基连接的上述芳香基团Ar ;取代基是羟基、卤素、硝基、氰基、胍基、羧基，卤C1-C6烷基、C1-C6烷氧基X1-C6烷基、C3-C8环烷基X5-Cltl芳基，含有1-2个杂原子的环原子数为5-10的杂芳基； X是一( 4.如权利要求1-3任一所述的取代嘌呤-9-乙酰氨基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于，是下述化合物之一 2-[2-(6-苄胺-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基乙酰胺(5A1)， 3-[2-(6-苄胺-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基丙酰胺(5A2)， 4-[2-(6-苄胺-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基丁酰胺(5A3)， 6-[2-(6-苄胺-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基己酰胺(5A4)， 3-[2-(6-吗啉-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基丙酰胺(5B1)， 4-[2-(6-吗啉-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基丁酰胺(5B2)， 6-[2-(6-吗啉-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基己酰胺(5B3)， 4-[2-(6-吗啉-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基苯乙酰胺(5B4)， 3-[2-(2-氨基-6-吗啉-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基丙酰胺(5C1)， 4-[2-(2-氨基-6-吗啉-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基丁酰胺(5C2)， 6-[2-(2-氨基-6-吗啉-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基己酰胺(5C3)，4-[2-(2-氨基-6-吗啉-9H-嘌呤-9基)乙酰氨基]-N-羟基苯乙酰胺(5C4)， 2-[2-(6-氨甲基-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基乙酰胺(5D1)， 3-[2-(6-氨甲基-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基丙酰胺(5D2)， 4-[2-(6-氨甲基-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基丁酰胺(5D3)， 3-[2-(2-苯胺-6-吗啉-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基丙酰胺(5E1)， 4-[2-(2-苯胺-6-吗啉-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基丁酰胺(5E2)， 6-[2-(2-苯胺-6-吗啉-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基己酰胺(5E3)， 5-[2- (6-苯胺-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基戊酰胺(5F1 )， 6-[2-(6-苯胺-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基己酰胺(5F2)， 7-[2-(6-苯胺-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基庚酰胺(5F3)， 5-[2-(2，6-二苯胺基-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基戊酰胺(5G1)， 6-[2-(2，6-二苯胺基-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基己酰胺(5G2)， 7-[2-(2，6-二苯胺基-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羟基庚酰胺(5G3)5.如权利要求1-3任一所述的取代嘌呤-9-乙酰氨基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制备方法，其特征在于，步骤如下 6-取代嘌呤或2，6- 二取代嘌呤在室温碱性条件下与氯乙酸乙酯发生亲核取代反应得到中间体9-嘌呤乙酸乙酯，该中间体经水解得到关键中间体9-嘌呤乙酸；然后，羧基与各种氨基酸甲酯盐酸盐耦合得到化合物4A-4G，4A-4G在羟胺钾的甲醇中反应得到目标化合物；合成路线如下 6.权利要求1-4任一所述的化合物在制备预防或治疗因组蛋白去乙酰化酶表达异常导致的相关哺乳动物疾病药物中的应用；所述的与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达相关的哺乳动物疾病包括癌症、神经变性疾病、病毒感染、炎症、白血病、疟疾和糖尿病7.—种适于口服给予哺乳动物的药物组合物，包含权利要求1-4任一所述的化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂8.—种适于胃肠外给予哺乳动物的药物组合物，包含权利要求1-4任一所述的化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂
技术领域

[0001]本发明涉及一种取代嘌呤-9-乙酰氨基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备、药物组合物与医药用途，属于医药
专利摘要

本发明公开了一种取代嘌呤-9-乙酰氨基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用，化合物具有如通式I的结构。本发明的化合物对于HDAC有较强的抑制活性，可预防或治疗因组蛋白去乙酰化酶表达异常导致的相关哺乳动物疾病，本发明还涉及具有通式I结构化合物的组合物的制药用途。
发明内容
专利说明

取代嘌呤-9-乙酰氨基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及制备方法和应用

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法律状态

取代嘌呤-9-乙酰氨基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及制备方法和应用的制作方法【技术领域】。[0002]组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases, HDACs)是维持染色体的基本组成单位核小体中组蛋白乙酰化平衡的关键酶类之一。其催化组蛋白的去乙酰化作用，与基因转录抑制密切相关，涉及到促基因沉默的诸多过程，是抗肿瘤药物设计中的热门靶标。[0003]组蛋白是真核生物染色体的重要构成成分。由组蛋白修饰所引起的染色体局部构象的改变，在真核生物基因表达调控中发挥着重要作用，其中，组蛋白的乙酰化修饰是目前研究最为深刻的。组蛋白的乙酰化状态由两种酶来决定，组蛋白乙酰化转移酶(HATs )和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)，这两种酶对组蛋白乙酰化作用的调控处于平衡状态。然而,如果HDAC的活性明显增加，使得原有的基因表达平衡状态被打破，导致一些影响细胞增殖和调控细胞周期的分子表达失衡，进而导致细胞恶变。[0004]实验证明，HDAC抑制剂会使肿瘤细胞染色质组蛋白乙酰化水平提高，逆转特定抑癌基因(例P21)沉默表达，相应地导致细胞的生长抑制、末端分化或癌细胞的凋亡。因此，HDAC抑制剂成为癌症治疗的一个新型有效方法。然而临床研究发现已上市的HDAC抑制剂仍有很多不足，特别是在正常剂量下对实体瘤无效且存在心脏毒性，从而导致该类药物的临床应用受到很大限制。因此，发展新型有效的HDAC抑制剂是抗肿瘤药物研究中具有挑战性和研究价值的课题。
[0005]针对现有技术的不足，本发明提供了一种取代嘌呤-9-乙酰氨基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，本发明还提供该化合物的制备方法。[0006]本发明进一步还提供该化合物的药物组合物及医药用途。
[0007]本发明的技术方案如下:
[0008]一、取代嘌呤-9-乙酰氨基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂
[0009]一种取代嘌呤-9-乙酰氨基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，是具有通式I结构的化合物，以及其立体异构体、药学上可接受的盐，
[0010]

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