专利名称：游离甲酰低的稳定的醛供体和脱氢乙酸的增效抗菌组合物的制作方法对有效和经济的防腐组合物的需要是为人熟知的。许多产品要求加入防腐剂来进行保护，使之免于被微生物污染以及防止微生物生长。这种产品的例子包括个人护理产品，如香波、面霜、洗剂、化妆品和肥皂；家用产品，如洗衣用洗涤剂、硬表面清洁剂、织物软化剂；以及各种工业产品，如油漆、木材、纺织品、粘合剂、密封剂、皮革制品、绳索、纸浆、塑料、燃料、油和橡胶和金属工作流体。控制纸浆厂和纸厂以及冷却塔中产生粘液的细菌和真菌也是重要的工业应用。具体地是，个人护理产品组合物提供一种富含营养的介质，它受益于加入防腐剂来控制微生物的生长，并防止损坏。通常，这些产品的保存期限取决于其中所含组分对微生物损坏的耐受性。因此，要求配入防腐剂，由此控制个人护理产品、家用产品和工业产品中的微生物污染。甲醛衍生物是已知的防腐剂。例如，美国专利No.3987184公开了1，3-二羟甲基-5，5-二甲基乙内酰脲(DMDMH)，作为甲醛供体化合物对个人护理产品、家用产品和工业产品进行防腐处理。美国专利No.5405862讲述了一种包含二羟甲基二甲基乙内酰脲、单羟甲基二甲基乙内酰脲和二甲基乙内酰脲的甲醛供体组合物，以100％所述组合物总量计，其中游离甲醛含量小于0.1重量％，它以杀生物有效量用于工业或个人护理产品。美国专利No.6143204公开了一种广谱防腐剂组合物，它含有二烷醇取代的二甲基乙内酰脲、碘代丙炔基化合物、乙内酰脲的稳定剂和羟基溶剂。美国专利No.6121302讲述了一种广谱防腐剂，它包含二烷醇取代的二甲基乙内酰脲、一种或多种异噻唑酮(isothazolone)、乙内酰脲稳定剂和羟基溶剂。脱氢乙酸或其盐也是一种已知的防腐剂，具有杀真菌和杀菌活性。虽然用于控制个人护理和家用产品中的细菌、真菌和其它污染，但是这些物质存在各种使用限制包括太过昂贵，抗菌或抗真菌活性有限或者在水中的溶解度有限，过分的pH依赖性，不利的毒性和皮肤致敏性或可能的致癌性，或者它们可以被常用的材料灭活。而且，为了达到全微生物控制，必须往所述产品中加入大量的防腐剂，使得它更难配制。而且，当使用大量添加剂时，对所述产品产生负面影响(如产品的不稳定性、臭味和分解)的可能性变大。综上所述，较好配制一种广谱抗菌组合物，它可以完全控制个人护理产品、家用产品和工业产品中的微生物和真菌污染。所述抗菌组合物的游离甲醛和碘的含量应低，它经济有效、稳定，且适用于个人护理和家用产品。所述抗菌组合物也应容易配制，并且在足够低的浓度下是有效的，不会对其所加入的产品产生不利影响。发明概述根据本发明，现已经发现一种游离甲醛含量低的稳定的增效抗菌混合物提供了用于个人护理产品、家用产品和各种工业产品和系统的广谱抗细菌和抗真菌的活性，上述混合物的第一组分包括一种或多种醛供体，第二组分包括稳定剂，第三组分包括脱氢乙酸或其盐。较好的是，所述第一组分包括一种或多种烷醇取代的二甲基乙内酰脲，第二组分包括二甲基乙内酰脲的稳定剂。本发明抗细菌组合物的具体优势是其游离甲醛的量低，即小于0.2％。通过混合要求保护免于微生物侵袭的产品中的这些组分，制得可以完全控制微生物污染的抗菌组合物。而且，由于所述组分的增效效果，和单独使用各组分相反，需要的各组分活性材料少得多。相比任意单独组分，所述增效抗菌组合物的另一好处就是能全面地控制更广谱的细菌和真菌。另一优势是所述抗菌组合物不需要碘，当碘含量高时认为是有毒的。因此，这种抗菌组合物是经济的，所需昂贵组分的量较少，容易使用，且对接触所述产品的个人的毒性或皮肤致敏性较少。本发明尤其有利的方面是少量脱水乙酸(DHA)和一种或多种醛供体以及稳定剂如二甲基乙内酰脲形成稳定的组合物。这种活性决不是根据脱氢乙酸钠和醛供体释放的甲醛在水溶液中的已知反应来预测的。在Journal of Society of CosmeticChemists，名为“Dehydroacetic acid sodium salt stability in cosmeticpreservative mixtures”(C.A.Bennassi等著，第10卷，第29-37页(1988)中，通过NMR分析显示了所述脱氢乙酸钠的相互作用和含量降低。所述反应形成了不稳定的组合物，DHA含量降低，由此消除了DHA的杀真菌和细菌的作用。加入稳定剂如二甲基乙内酰脲起到使游离甲醛的量最小的作用，由此消除游离甲醛和DHA的反应。
另一优点是本发明抗菌组合物保持稳定，不会在低至-15℃的温度下冻结。混合物中固体越多，混合物的冻结点越可能升高。一般的乙内酰脲以及和脱氢乙酸或盐混合的一般乙内酰脲在-15℃时冻结。因此，很可能所述包含比一般乙内酰脲或和DHA混合的一般乙内酰脲更多固体的抗菌组合物会在-15℃下冻结。但是，所述抗菌组合物不会冻结，或者不会在-15℃下形成结晶，因此，由于一般的乙内酰脲以及和脱氢乙酸或盐混合的一般乙内酰脲在-15℃下形成结晶，决不可能预测这种活性。
所述抗菌组合物可以用在个人护理产品，如香波、护发素、染发剂、面霜、洗剂，牙齿护理产品如漱口液、牙膏、喷雾剂以及假牙清洁剂或浸泡液，婴儿拭物和其它织造和非织造拭物；家用产品，如洗衣用洗涤剂、硬表面清洁剂、织物软化剂等；以及各种工业产品，如油漆、木材、木材处理剂、纸板、片状石材、纸浆、吊顶板、纺织品、粘合剂、密封剂、皮革制品、绳索、塑料、石油、燃料、油和橡胶以及金属工作流体；或者工业系统，如纸浆和造纸工艺、水处理系统、冷却水、游泳池和温泉、装饰用喷泉、膜、酿酒厂(pasture)、盥洗室和便池应用、食品和饮料卫生设施，杀芽孢制剂、临床产品和外科器械的灭菌以及包括粘土泥浆和淀粉的防腐处理。所述抗菌组合物可以加入上述已经配制的产品或系统中，或者所述三种组分可以单独加入到产品或系统中。
所述增效抗菌组合物的组分容易配制，并且可以单独实体或混合物形式加到要处理的制品或系统中。所述组分在物理和化学方面相容，并且可以和载体或赋形剂混合。
本发明也提供了抑制微生物在个人护理、家用或工业产品或系统中生长或降低其中微生物的方法。
本发明还提供了包含抗菌组合物的个人护理产品、家用产品和工业产品。
发明详述在本文中，短语“抗菌”、“杀细菌”和“抑制细菌生长”是指杀死、抑制或控制细菌、酵母、真菌和藻类的生长。
在本文中，短语“微生物污染”是指包括细菌、酵母、真菌和藻类的微生物污染。
“抗菌有效量”是能有效抑制微生物生长和/或杀死微生物的量。
所述抗菌组合物的第一组分包含一种或多种醛供体。
醛和醛供体术语“醛”是指任何具有醛基的化合物，尤其是那些具有抗菌活性的醛，如甲醛、邻苯二醛、肉桂醛以及它们的混合物。
在本文中，术语“醛供体”定义为任何不是醛但是在用水稀释时会释放能和醛鉴别试剂(即能鉴别醛基的化合物)进行正反应的化合物的材料。通常，所释放的化合物具有通式 或 式中，R是任何官能团。换句话说，术语“醛供体”包括任何不是醛但是当水解时会形成醛的化合物或者能和醛鉴别试剂进行正反应的化合物。醛鉴别试剂的例子包括但不限于Benedict溶液、Tollen试剂和乙酰基丙酮。
合适的醛供体包括但不限于咪唑烷基脲、季铵盐(Quaternium)-15、二唑烷基(diazolindinyl)脲、溴代硝基丙烷二醇、六亚甲基四胺、5-溴-5-硝基-1，3-二噁烷、羟基甲基氨基乙酸钠、福尔马林、戊二醛、聚甲氧基二环噁唑烷、3，5-二甲基-1，3，5，2H-四氢噻二嗪-2-硫酮、六氢-1，3，5-三(2-羟基乙基)三嗪、六氢-1，3，5-三乙基-s-三嗪、羟甲基乙内酰脲、硫酸四(羟甲基)鏻以及上述的任意组合。
优选的醛供体包括但不限于烷醇取代的二甲基乙内酰脲，其通式如下 式中，R1和R2各自为氢或(CH2)OH，其前提是R1和R2不能都是氢，R3和R4各自为氢、甲基和乙基、丙基或芳基。
烷醇取代的二甲基乙内酰脲化合物包括美国专利No.3987184和4172140中所述的那些。这些是5，5-二甲基乙内酰脲(DMH)和1摩尔或几摩尔甲醛的缩合产物(例如，1，3-二羟甲基-5，5-二甲基乙内酰脲(DMDMH)、1-羟甲基-5，5-二甲基乙内酰脲(MMDMH)或3-羟甲基-5，5-二甲基乙内酰脲和1-羟甲基-3-羟甲基氧亚甲基-5，5-二甲基乙内酰脲和它们的混合物)。也可以使用烷醇取代的DMH化合物的混合物。优选的混合物包括但不限于Glydant 2000?，一种包含约36％二羟甲基二甲基乙内酰脲(DMDMH)、约29％单羟甲基二甲基乙内酰脲(MMDMH)和约5％二甲基乙内酰脲(DMH)和30％水的70％乙内酰脲类溶液，从Lonza Inc.of Fair Lawn，NewJersey购得。Glydant 2000?的甲醛总含量为17％。Dantogard ?2000是量平衡的二羟甲基二甲基乙内酰脲(DMDMH)、单羟甲基二甲基乙内酰脲(MMDMH)和二甲基乙内酰脲(DMH)的70％溶液(甲醛总含量为17％)，从Lonza Inc.of Fair Lawn，NewJersey购得。
所述第二组分包括包含乙内酰脲及其衍生物的稳定剂。所述乙内酰脲由如下通式所示 式中，R1-R4各自选自H、C1-C6烷基。较好的是，所述稳定剂是5，5-二甲基乙内酰脲。
本发明所用的稳定剂也包括脲及其衍生物。
所述第三组分包括脱氢乙酸或其盐，例如，脱氢乙酸钠。
水是本发明所用优选的溶剂。任选地，可以使用羟基溶剂，包括单羟基醇、二羟基醇和多羟基醇。例如，可以使用具有约1-5个碳原子的单羟基醇，最好是乙醇和丙醇。较好是二羟基醇(例如，二醇类)如C2-C8二醇(例如，丙二醇和丁二醇)。可以使用的其它化合物包括二丙二醇、丙三醇、双甘油(diglycerin)、PPG-9、PPG02-buteth-2、丁氧基丙醇、丁氧基二甘醇、PPG-2丁醚、甘油聚氧乙烯(7)醚(glycereth-7)、山梨醇、异戊二醇、豆蔻酸肉豆蔻基酯和苯氧基乙醇。
这种制剂的游离甲醛浓度小于1重量％，较好小于0.5、0.2或0.1重量％。甲醛总浓度为5-25重量％，较好是12-18重量％。较好的是，所述掺合物包含很少或不含游离甲醛。游离甲醛含量低的组合物降低了工作场所暴露在甲醛中的风险，使得更加安全，并降低了规章的问题。
表1提供了本发明广谱增效抗菌组合物浓缩物的范围
对广谱浓缩物而言，醛供体和DHA或其盐的比率约为1∶100到100∶1，较好是约1∶60到60∶1，更好是0.05∶30到30∶0.05；稳定剂如二甲基乙内酰脲和醛供体的比率足以使游离甲醛的量最少，由此降低或防止游离甲醛和DHA的反应。
本发明所述防腐剂浓缩物容易按照本领域那些技术人员已知的步骤制得，仅通过混合上表1所列组分，并使用任何适用于用户目的的有机酸或无机酸(例如，盐酸和乙酸)调节所述pH。如上所述，在不背离本发明精神的条件下，所述组分的混合方式可以进行改变，以适应配方师的需要。
在所用稀释中活性化合物的浓度取决于所针对的微生物性质以及要保存的最终产物的组成。例如，用于保存水性组合物的抗菌组合物的最佳量可以通过本领域已知的筛选试验以及表1所述配制范围来确定。当保存水性组合物时，用量通常为所述最终组合物的0.00005重量％(0.5ppm)到5重量％(50000ppm)，较好是约0.01重量％(100ppm)到1重量％(10000ppm)。当在不稀释的条件下制得时，本发明防腐制剂也可以直接使用，或者以任意其它方式常规使用，如通过计量。
当在不稀释的条件下制得时，本发明抗菌组合物可以直接使用。它们可以在其制造过程中的任意时刻倒入小批量(1磅到几千磅)的产品中。而且，所述抗菌组合物可以泵入中等大小的批料(几千磅到几万磅)中。
本发明抗菌组合物也可以从储罐中连续计量加入到系统中的大型生产过程(几万磅到几百万磅)中，上述系统常常设计成以大致相同的速度将最终产物的所有组分连续混合，将其加入到最终的包装中。所述连续混合器的掺合部件大多为螺旋形或螺杆形的，在旋转时中起到混合和输送产物组合物的作用。
由于启动是很费劳力的，为了确保所有计量设备经过准确校准，这些系统通常仅用于大容量、长时间的连续生产过程。
在本发明的另一实施方式中，所述稳定剂可以和DHA混合。若需要的话可以加入羟基溶剂。通过将其和一种或多种醛供体如烷醇取代的二甲基乙内酰脲混合，所得组合物可以用于制备本发明的抗菌组合物。
在均包含活性成分的抗菌组合物中，所述稳定剂DMH也用于使组合物中的游离甲醛含量最少。在一些情况下，烷醇取代的二甲基乙内酰脲组合物中存在的DMH的量通常不足以稳定DHA(当使用两种活性成分时)。因此，当配制本发明稳定的抗菌组合物时，在确定应加入多少烷基乙内酰脲来稳定DHA时必须考虑烷基乙内酰脲的总浓度。所述烷基乙内酰脲的总浓度等于游离烷基乙内酰脲加上反应的烷基乙内酰脲(例如，在MMDMH和DMDMH缩合产物中的DMH)。
所述烷基乙内酰脲的“总”浓度不同于所“加入”的烷基乙内酰脲浓度。由于烷基乙内酰脲(游离和反应的)可以存在于某些烷醇取代的二甲基乙内酰脲组合物中，可以加入一定量的烷基乙内酰脲来获得DHA所需的稳定量。因此，在一个实施方式中，往所得包含游离的和反应的烷基乙内酰脲的烷醇取代的二甲基乙内酰脲组合物(例如，Glydant 2000?)中加入烷基乙内酰脲，使所加入的烷基乙内酰脲和烷醇取代的二甲基乙内酰脲组合物中的烷基乙内酰脲提供稳定DHA所需的烷基乙内酰脲总浓度。
Glydant 2000?是1，3-二羟甲基-5，5-二甲基乙内酰脲(DMDMH)的55％溶液，从Lonza Inc.of Fair Lawn，New Jersey购得。
增效作用是混合两种或多种组分的响应，使产生的作用大于各单独作用的总和。确定组合物是否显示增效作用的一种方法是C.E.Kull等人的“Mixtures ofQuaternary Ammonium Compounds and Long-chain Fatty Acids as AntifungalAgents”，Applied Microbiology，9538-541(1961)中所述的方法。所述增效值通过以下公式来确定QA/Qa+QB/Qb式中，QA是产生终点的混合物中化合物A的量；Qa是单独起作用产生终点的化合物a的量；QB是产生终点的混合物中化合物B的量；Qb是单独起作用的产生终点的化合物b的量。
当(QA/Qa+QB/Qb)值小于1时，混合物是增效的。(QA/Qa+QB/Qb)值为1和大于1则分别表示相加效应和拮抗效应。按照测定增效作用的这种方法，将各种混合物中各组分的量和要求达到相同终点或产生和混合物相同抗菌作用所需纯组分的量进行比较。
本发明所述增效抗菌组合物用作个人护理产品、牙齿护理产品、家用产品和工业产品和系统中的抗菌剂。
以下实施例是抗菌组合物的说明性例子，但是应理解本发明决不限于所述实施例中的具体细节。
表2NaDHA.H2O在Glydant 2000?和Glydant?的冷冻稳定性
对阴离子蛋白质香波中混合细菌的防腐挑战试验的结果通过加入约1-5×106微生物/g制剂来进行混合细菌挑战试验，所述微生物包括金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(ATCC No.6538)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)(ATCC No.9027)和大肠杆菌(Escherichia coli)(ATCCNo.8739)的等分混合物，它们在试验前在～36℃下在营养琼脂斜面上培养24小时。所述试验样品在～23℃(室温)下培养许多天，之后取出一部分样品，分步稀释，使浓度降低为1/106。所述稀释的样品在胰蛋白酶大豆琼脂上平铺，并在～36℃下培养48小时。培养之后，作出所述样品每克的菌落形成单元的总数(cfu/g)的读数。表3说明了各组分Glydant 2000?和DHA对细菌有效和无效的含量。
表3对阴离子蛋白质香波中混合细菌1的防腐挑战试验的结果
Cfg/g＝1g中菌落形成单元1金黄色葡萄球菌(ATCC No.6538)、绿脓杆菌(ATCC No.9027)和大肠杆菌(ATCC No.8739)的等量混合物。
表4第14天的增效作用
因此，本文所述抗菌组合物提供了一种抑制各种组合物即个人护理产品、家用产品和工业产品和系统中微生物如细菌和真菌的生长或减少其中微生物的方法。所述抗菌组合物无需使用碘，同时利用了游离甲醛含量超低的组合物，其中混合了杀真菌和杀菌的DHA或DHA.Na。
上述所有专利、申请、文献、出版物和试验方法均参考引用于此。
就以上详述，本发明许多变化对本领域那些技术人员来说显而易见的。这种明显的改变在附带权利要求书所述所有范围内。


本发明提供一种游离甲醛含量低的稳定的增效抗菌组合物，以及通过施用所述组合物来抑制微生物生长或减少微生物的方法。较好的是，所述组分是二羟甲基二甲基乙内酰脲、单羟甲基二甲基乙内酰脲、二甲基乙内酰脲和脱氢乙酸或其盐。所述组合物的游离甲醛含量小于0.2％，在个人护理产品、家用产品和工业产品及系统中，它有利于控制微生物和真菌污染。