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5-碘代杀菌核素在制备抗肿瘤药物中的应用制作方法

  • 专利名称
    5-碘代杀菌核素在制备抗肿瘤药物中的应用制作方法
  • 发明者
    刘慧娟, 张辛, 李保界, 贺林, 贾德永
  • 公开日
    2012年1月18日
  • 申请日期
    2011年7月20日
  • 优先权日
    2011年7月20日
  • 申请人
    上海交通大学
  • 文档编号
    A61P35/00GK102319254SQ201110203608
  • 关键字
  • 权利要求
    1.5-碘代杀菌核素在制备抗肿瘤药物中的应用2.如权利要求1所述的应用,其特征在于,所述的药物是肿瘤细胞生长的抑制剂3.如权利要求1所述的应用,其特征在于,所述的药物是肿瘤细胞凋亡的诱导剂
  • 技术领域
    本发明涉及医药领域,特别涉及5-碘代杀菌核素(5-Iodotubercidin)在制备抗肿瘤药物中的应用
  • 背景技术
  • 专利详情
  • 全文pdf
  • 权力要求
  • 说明书
  • 法律状态
专利名称:5-碘代杀菌核素在制备抗肿瘤药物中的应用的制作方法肿瘤是一类多基因改变、多阶段发生、多因素参与的复杂性疾病。全世界每年有 1000万人患癌症,并有600万人死于癌症。在中国每年约有190万人患癌症,并有150万人死于癌症。癌症死亡率居城镇居民死因的首位(顾东风等《新英格兰医学杂志》2005)。目前已知的104种肿瘤中有56种恶性肿瘤都是因为抑癌基因p53发生突变引起的。抑癌基因P53在正常情况下表达水平低且不稳定,当DNA损伤时(由核辐射等引起),细胞核内的抑癌基因P53水平会急速升高并激活,抑癌基因p53作为转录调节因子,激活p21WAFl/cipl (⑶K激酶的抑制因子)的表达,p21能够同时与CyclinD-⑶K4/6和 CyclinE-⑶K2复合物结合,抑制它们的激酶活性,诱发G1/S阻滞,同时过量表达的抑癌基因P53及其下游效应蛋白GADD45的转录活化能抑制Cdc2/CyclinB复合物发挥功能,使细胞阻滞在G2/M期,从而修复损伤DNA。否则受损伤的DNA继续随细胞分裂传代到下一代细胞中,可能导致肿瘤的形成。当DNA损伤无法修复时,抑癌基因p53能够诱导下游许多促细胞凋亡蛋白的表达,如ΒΑΧ、PUMA、Apaf-I等,诱导细胞发生凋亡。根据对激活抑癌基因P53以及对细胞损伤作用的原理,许多抗肿瘤药物相继研发出来,其中“今又生”(由腺病毒载体DNA和人抑癌基因p53基因重组,形成有活性的腺病毒颗粒)于1998年国家药监局(SFDA)批准进入临床试验,到2004年1月20日正式获批上市。目前,作为肿瘤三大治疗手段之一的化疗具有不可替代的功效。临床上普遍使用的化疗药物大多能引起DNA的损伤,激活抑癌基因p53进而抑制细胞分裂或导致细胞死亡。 化疗药物包括一些核苷酸类似物的化合物,可抑制DNA合成与修复,激活抑癌基因p53,进而对癌细胞表现出强大的杀伤力,它们同时也是DNA合成反应中某些酶的抑制剂。核苷酸结构类似物(他滨类药物)已成熟应用于临床治疗中,2005年我国重点城市样本医院用药以最小统计单位计算,抗代谢类已占全部抗肿瘤用药的30%,用药金额为2. 66亿元,吉西他滨、卡培他滨、替加氟、阿糖胞苷、氟达拉滨是居于前5位的药物,占据了这类药物的87. 40%,而“他滨类”药物占据了 66.40%。推算国内总体市场上,他滨类药物已达到14. 8亿元的规模,进一步显示出该类药物在临床中的重要作用。如氟达拉滨 (Fluorodarabine),其代谢产物可以通过抑制核糖核酸还原酶、DNA聚合酶、DNA引物酶和 DNA连接酶的活性进而抑制DNA的合成,也可部分抑制RNA聚合酶II的活性从而减少蛋白的合成。还有著名的细胞周期特异性抗肿瘤药一吉西他滨(Gemcitabine):主要杀伤处于 S期(DNA合成)的细胞,同时也阻断细胞增殖由Gl向S期过渡的进程。在细胞内由核苷激酶代谢成有活性的二磷酸核苷(dFdCDP)和三磷酸核苷(dFdCTP)。吉西他滨除了抑制核糖核苷酸还原酶外,三磷酸吉西他滨可与dCTP竞争性结合到DNA上,使得一个核苷酸掺入到合成过程的DNA链上,从而阻止DNA的进一步合成。蛋白激酶与恶性肿瘤关系密切,蛋白激酶过度活跃是导致某些肿瘤的病因,所以蛋白激酶抑制剂的开发是抗肿瘤药物的研究热点之一。例如受体酪氨酸激酶的ErbB家族,在很多肿瘤中都有表达。喹唑啉类是一类EGFR酪氨酸激酶抑制物,通过可逆性竞争受体上ATP结合位点抑制EGFR激酶活性。近年来,2种喹唑啉类衍生物ZD1839 (吉非替尼 Gefitinib)和0SI774 (埃罗替尼Erlotinib)已被FDA批准上市。类似的激酶抑制剂还有很多,如凡德他尼(Vandetanib)是一种合成的苯胺喹唑啉化合物,可同时作用于肿瘤细胞的EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶,还可选择性的抑制其他的酪氨酸激酶,以及丝氨酸/ 苏氨酸激酶。基于上述原理,发明人对80种激酶抑制剂和33种蛋白磷酸酶抑制剂进行研究,研究发现,其中的5-Iodotubercidin具有显著抑制肿瘤细胞繁殖的作用, 5-Iodotubercidin的化学结构式如I所示,为他滨类药物的结构类似物(如II所示的氟达拉滨的化学结构式),其作用机制可能与以下因素有关^-Iodotubercidin具有激活抑癌基因p53的作用。并且研究已证实5-Iodotubercidin是MAPK ERK2 (Ki=530nM)的竞争性抑制剂,同时也是腺苷激酶(Ki=30nM),酪蛋白激酶I,PKA以及胰岛素受体激酶 (IC50=0. 448mM)的抑制剂。目前为止,关于5-Iodotubercidin可抑制肿瘤生长的研究,国内外尚未见报道。本发明公开一种化合物5-碘代杀菌核素在制备抗肿瘤药物中的应用。5-碘代杀菌核素通过激活抑癌基因p53进而抑制肿瘤细胞生长、诱导肿瘤细胞凋亡,来达到抗肿瘤的目的。作为化疗的药物经实验室研究和动物实验表现出显著的抗肿瘤效果。
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