专利名称：4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸酯类衍生物的制备及植物激活抗病活性的制作方法噻二唑衍生物是重要的医药和农药中间体，特别是含1，2，3_噻二唑类杂环的化合物具有广泛的生物活性。全世界商品化的农药产品中有3个化合物属于此类结构，活化酯(BTH)即苯并[1，2，3]_噻二唑-7-羧酸硫代甲酯和噻酰菌胺(TDL)即3’-氯_4，4’_ 二甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰苯胺以及TDZ (N-苯基-N’-l，2，3-噻二唑_5_脲)，其中BTH和TDL均具有诱导植物产生对病原体抗性的特点，是典型的植物激活剂，植物激活剂可诱导植物的免疫系统而产生在物理、化学和生理生化防御机制上广谱、持久和滞后的系统获 得抗病性，是真正意义上的“绿色农药”，是今后植物保护和农药学研究的重要领域和方向。BTH是先正达公司的产品，是目前开发最成功、诱导活性最好的化合物，TDL是日本农药株式会开发的新型稻田防治稻瘟病的杀菌剂，并对此化合物诱导活性的研究证实该化合物能诱导烟草植株抗性基因的表达并产生对TMV的抗性。1995年瑞士汽巴一嘉基公司(现为诺华公司)发现BTH的同时，并对其构效关系进行了研究，发现BTH中噻二唑部分是发挥抗病活性所必需的，这一伟大发现为设计合成新的苯并噻二唑类植物激活剂做了准备，且该类药剂的成功开发突破了人们对新农药创制的传统认识。中国专利CN 101250166报道了 1，2，3_噻二唑衍生物具体是指4_甲基_1，2，3_噻二唑-5-甲酰胺衍生物中大部分均能诱导烟草产生对TMV的抗性，部分化合物的诱导活性与BTH和TDL相当；CN 101250168报道了 4-甲基_1，2，3-噻二唑亚胺的衍生物中部分化合物对测定的部分病原真菌具有不同程度的抑菌作用，部分化合物能诱导烟草产生抗TMV的抗性，有的诱导活性与TDL相当，但都低于BTH5CN 101544633报道了 N-(5-甲基_1，3_噻唑-2-基)-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺即甲噻酰胺同样具有诱导植物抗病和杀菌的活性；CN 101591308报道了含1，2，3_噻二唑活性基团的双酰肼类化合物中的部分化合物具有杀虫、抑菌及诱导烟草抗TMV的活性。通过以上报道我们得知4-甲基-1，2，3-噻二唑衍生物中活性基团是1，2，3_噻二唑环，这为我们设计合成新的具有更高杀菌、抑菌和诱导抗病活性的1，2，3_噻二唑类衍生物提供了先导。但是专利文献报道的这类化合物它们具有明显的缺点即它们的水溶性均不是很理想，使得它的作用速度较慢，需要做成各种制齐U，如噻酰菌胺(TDL)及苯并[1，2，3]噻二唑-7-羧酸等不溶于水，微溶于有机溶剂，需要把它做成乳剂，悬浮剂。传统农药剂型以乳油、可湿性粉剂、粉剂和颗粒剂为主，伴随着农药新剂型的研制与开发，未来会朝向水剂、水乳剂及微乳剂等方向发展，从这一发展趋势上来讲，这就对即将开发成功的新农药分子提出了更高的要求，不但要高效、低毒、安全及与环境友好，同时还希望药物分子具有一定的水溶性，如果药物分子具有良好的水溶性就可以配成水剂直接使用，这样既可以降低生产成本又可减少药物分子配成某种制剂时需要加入大量溶剂、表面活性剂、助剂及渗透剂等所带来的环境污染。从这方面来讲，药物分子良好的水溶性是有很重要的意义的。同时，具有一定水溶性和脂溶性的药物分子，也是药物有效穿过生物膜所必须的。药物无论是表皮吸收还是其他途径吸收，都需要以分子的形式穿过屏障膜。药物需首先溶解，且如果药物具有理想的生物药学特性，它从高浓度的区域扩散到低浓度的区域，跨过细胞膜进入到循环系统。所有的生物膜含有脂类作为主要成份。生物膜结构中起主导作用的分子都具有含有磷酸盐的高极性的链端结构，并且，在大多数情况下，两条高度疏水的碳氢链。生物膜具有双层结构，亲水链端结构面向两侧的水相区域。非常亲水的药物无法穿过生物膜的脂质层而非常疏水性的药物因为相似相溶的原因作为生物膜的一部分停留其中，从而不能有效进入内部的细胞质。 本发明的目的是通过提高苯丙噻二唑类衍生物的水溶性和脂溶性，使它们能达到一个很好的平衡，减少生物体外的损失，从而提高药物的利用率。这些苯丙噻二唑类衍生物的新型化合物有两个相同的结构特点它们有一个亲酯性的部分(油溶性部分)和一个在生理PH条件下质子化形式存在的一级，二级，或三级氨基团(水溶性部分)。这样的水溶-油溶的平衡是药物有效穿过生物膜所必须Susan Milosovich, et al. J. Pharm. Sci.,82，227 (1993)。带有正电荷的氨基大大增加了药物的溶解度。这点可以从实验操作中可以看到在产品后处理中，未成正离子的化合物溶于二氯甲烷而不溶于水，加氢离子成盐后，化合物溶于水层，也溶于二氯甲烷。在多数情况下，药物的溶解度是吸收过程中最慢和限制速度的步骤。当这些新型化合物做成药剂时，它分子中氨基会与细胞膜的磷酸盐端基键合。因此，药物在生物膜外侧的局部浓度很高从而有助于这些药物通过高浓度区域到低浓度的区域。当这些药物分子进入到生物膜以后，亲水性部分会推动药物进入到半液态的浓缩水溶液的细胞质。
本发明的目的是提供4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸酯类衍生物及其盐的合成方法，该类化合物具有优异的植物诱导抗病活性。4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸酯类衍生物及其盐的化学结构通式如下(I和II系列)所不，部分具体的化学结构式表不见表I和表2 一种具有植物激活抗病活性的水油兼溶的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸酯类衍生物及其盐，如通式(I，II)所示其中X代表氧原子、氮原子、硫原子；n＝0，1，2，3，4，5…或(CH2)n代表带有支链的烷基；Y代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，乙酰水杨酸根，柠檬酸根，水杨酸根，对甲苯磺酸根，硫酸氢根，或其他负离子。R1代表1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烯基、或者芳基；R2代表1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烯基、或者芳基；或R1、R2选自如下结构。