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安息香酸衍生物及其制造方法

  • 专利名称
    安息香酸衍生物及其制造方法
  • 发明者
    吉国义明, 畳?庄一, 尾崎孝幸, 吉田博次, 田中治男, 濑川纯
  • 公开日
    1987年12月23日
  • 申请日期
  • 优先权日
  • 申请人
    日本新药株式会社导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan
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    1.一种由以下通式[Ⅰ]所表示的安息香酸衍生物及其药理学上所允许的盐式中X表示卤素,R表示氢或烷基2.一种由通式[Ⅰ]即(X、R与前述相同)所表示的安息香酸衍生物及其药理学上所允许的盐的制造方法,其特征是使通式[Ⅲ]即(式中R表示氢或烷基)所表示的化合物与通式[Ⅱ]即(式中X表示卤素)所表示的碳酸或其反应生成的衍生物进行反应3.一种由通式[Ⅰ](X、R与前述相同)所表示的安息香酸衍生物及其药理学上所允许的盐的制造方法,其特征是使通式[Ⅴ](式中X表示卤素)所表示的化合物与由通式[Ⅵ](式中R表示氢或烷基)所表示的化合物进行反应
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专利名称:安息香酸衍生物及其制造方法本发明涉及能降低血中脂质、对治疗高脂血症及动脉硬化症有用的、且由以下通式[Ⅰ]所表示的新型安息香酸衍生物及其生理学上所允许的盐类。 式中X表示卤素、R表示氢或烷基。作为高脂血症、动脉硬化症的治疗剂,过去一直是采用着各种各样的医药品,但是至今尚无出现在有效性和安全性方面使人满意的药品。另一方面,作为与本发明化合物类似的化合物已有HB-699[A-cta Endocrinol.100,Suppl.247,26(1982)]。该物质是作为抗糖尿病剂而使用的,而能显示本发明所涉及的药理作用的物质尚未被人们所知。本发明者是以得到具有新型结构、具有比过去已知的血中脂质降低剂更优异作用的化合物为目的而进行反复研究的。为了开发具有降低血中脂质作用的化合物,本发明者就具有新型结构的种种化合物进行了反复深入的研究,结果发现由通式[Ⅰ]所表示的化合物能适合于该目的,从而完成了本发明。本发明所涉及的化合物乃属文献所未记载的新型化合物,其化学结构上的特征在于安息香酸氨基乙基是通过氧原子与安息香酸相结合。在通式[Ⅰ]中,由R所表示的烷基较好的是碳数目为1~7的直链或支链状的物质,例如可举出甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔-丁基、正-戊基、异戊基、正-己基、异己基、正庚基、异庚基等。尤其是,碳数目为1~4的物质为更好。由X所表示的卤素可以采用氟、氯、溴、碘。当R为氢时,也可以以游离的方式直接使用,但也可采用本身已公开的方法以药理上所允许的盐的形式加以使用。作为这种盐,可例举出钠盐和钙盐等。
作为本发明所涉及的化合物,除了后面将说到的制法所涉及的实施例中已记载的化合物以外,还可例举出以下的化合物,但这些是为例示本发明化合物的一部分而揭示的,而本发明的化合物并不受这些限制。
4-[2-(3-氯苯甲酰胺)乙氧基]安息香酸甲酯4-[2-(2-氯苯甲酰胺)乙氧基]安息香酸甲酯4-[2-(3-氯苯甲酰胺)乙氧基]安息香酸4-[2-(2-氯苯甲酰胺)乙氧基]安息香酸钠盐4-[2-(3-氟苯甲酰胺)乙氧基]安息香酸甲酯4-[2-(3-氟苯甲酰胺)乙氧基]安息香酸4-[2-(3-溴苯甲酰胺)乙氧基]安息香酸4-[2-(3-溴苯甲酰胺)乙氧基]安息香酸甲酯4-[2-(2-溴苯甲酰胺)乙氧基]安息香酸3-[2-(2-氯苯甲酰胺)乙氧基]安息香酸甲酯3-[2-(3-氟苯甲酰胺)乙氧基]安息香酸3-[2-(2-溴苯甲酰胺)乙氧基]安息香酸乙酯2-[2-(3-氯苯甲酰胺)乙氧基]安息香酸2-[2-(2-氟苯甲酰胺)乙氧基]安息香酸乙酯2-[2-(3-溴苯甲酰胺)乙氧基]安息香酸本发明化合物[Ⅰ]均属文献未记载的新型化合物,例如可通过以下所示方法进行制造。
即,使化合物[Ⅲ]与碳酸[Ⅱ]或它的反应性衍生物进行反应从而制造出[Ⅰ]。该戊基化反应可采用本身已公知的方法进行。例如,可采用用缩合剂使[Ⅱ]与[Ⅲ]直接结合的方法、或者可采用使[Ⅱ]的反应性衍生物例如卤酸、咪唑烷或混合酸无水物等进行适当反应的方法。
在采用卤酸(例如氯酸、溴酸等)时,反应通常是在适当的溶剂(例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等醚系列的溶剂、氯代甲烷、氯仿等卤碳氢系列的溶剂、苯、甲苯、二甲苯等碳氢系列的溶剂、水或它们的混合物等)中且在碱(例如碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱、吡啶、三乙基胺等第三级有机碱等)的存在下于-20~30℃的温度下进行的。卤酸的使用量通常是相对1摩尔化合物[Ⅲ]时为1~1.2摩尔。
在使用混合酸无水物时,首先使化合物[Ⅱ]与例如氯碳酸酯(如氯碳酸甲醇、氯碳酸乙醇、氯炭酸异丁醇)在碱(如吡啶、三乙基胺等有机碱)的存在下且在适当的溶剂、最好是在氯代甲烷、氯仿等卤碳氢系列的溶液中于-20°~20℃的温度下进行反应,调制成混合酸无水物溶液,然后在这里使化合物(Ⅲ)以-10~30℃的温度进行反应。混合酸无水物的用量以1摩尔化合物(Ⅲ)时1~1.2摩尔为宜。
在使用缩合剂直接进行缩合的情况下,反应通常在适当的溶剂(例如氯代甲烷、氯仿等卤碳氢系列的溶剂、四氢呋喃、二噁烷等醚系列的溶剂、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺等的非质子性溶剂)中采用缩合剂(例如N,N′-二环己基碳二亚胺、二苯基磷酸胺等)于-10℃~室温下进行。化合物(Ⅱ)的用量以1摩尔化合物(Ⅵ)时1~1.2摩尔为宜。
在本发明化合物[Ⅰ]中,R为氢的化合物可通过对上述方法制造的酯(R=低级烷基)施行加水分解来进行制造。这种加水分解反应是在盐酸、硫酸等无机酸的存在下在含水醇(如甲醇、乙醇等)中于室温至80℃的温度下进行的。酸的使用量通常量相对1摩尔酯(R=低级烷基)而为0.1~10摩尔,最好为0.2~3摩尔。
该加水分解反应也可在碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等的存在下在甲醇、乙醇或其混合溶液中通常于0~150℃、最好是20~100℃的温度下进行。碱的使用量以1摩尔酯(R=低级烷基)时为1~5摩尔为宜,最好为2~3摩尔。
在本发明的化合物中,R为烷基的化合物也可通过采用本身已公开的方法对用上述方法制造的碳酸(R=氢)施行酯化来制造。这种酯化反应可利用其本身已公知的酯化方法、例如重氮甲烷、醇与酸(例如盐酸、硫酸、对甲苯磺酸等),或者氯化亚硫酰与醇等进行。
在用上述方法得到的化合物(Ⅰ)为游离的碳酸(R=H)之情况下,可采用通常的方法来生成药理学上所允许的碱的盐。
例如在碱金属盐的场合下,把用上述方法制造的酸(R=低级烷基)放在醇中或含水醇中采用氢氧化钠或氢氧化钾等通过与上述同样的方法进行加水分解而得到。或者在碳酸(R=H)中,最好是在醇系列的溶剂中,通过加入当量的氢氧化钠或氢氧化钾来获得相对应的钾金属盐。
如此获得的目的化合物[Ⅰ]或它的盐再通过采用通常的分离精制手段,例如萃取、浓缩、中和、过滤、再结晶、柱中色谱法、薄层色谱法等手段从反应混合物中分离精制出来。
本发明所用的原料化合物为公知的化合物,它可通过公知方法(特开昭50-123671号公报)进行制造,但也可通过以下所示方法制造。
(式中R与上述相同)即,将化合物[Ⅳ]放在由ROH所表示的醇中,使用1~5倍摩尔的胺进行回流。化合物[Ⅳ]虽是新化合物,但可通过以下任一方法制造。
A法的反应通常是在适当的溶剂(例如乙腈、N,N-二甲基甲酰胺)中,采用当量摩尔的肽酰亚胺钾于50~100℃进行。
B法的反应通常是在适当的脱酸剂(例如无水碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠等)的存在下、并在适当的溶剂(例如,无水碳酸钾的场合时是N,N-二甲基甲酰胺、乙腈等,甲醇钠的场合时是甲醇等,乙醇钠的场合是乙醇等)中采用当量摩尔的羟基安息香酸(或酯)于40~100℃下进行的。
构成另一原料的化合物(Ⅱ)是已知的化合物,或者可通过公知方法进行制造。
本发明的化合物及其药理学上所允许的盐类具有强烈的降脂质作用,而且毒性极低,因此可广泛应用于高脂血症及动脉硬化症的治疗。
以下将显示药理试验的结果,这些试验表明了本发明化合物中有代表性的化合物之有用性。
(1)对有胆固醇负荷的大白鼠之效果对出生后三周的雄性维斯特(宀亻スタ一)系大白鼠用正常合成食物进行了7天预备饲养后进行了群分。然后使之自由摄取含有0.1%被试药物的高胆固醇食物达3天,使之绝食一天之后再采血,从而测定了所得血清的总胆固醇值(TC)。又使吃了未添加药剂的高胆固醇食物的一群作为对照群,而使吃了正常合成食物的一群作为正常群。按照以下公式算出了被试药物的血清TC的上升抑制率TC上升抑制率= ((对照群)-(实验群))/((对照群)-(正常群)) ×100
其结果由表1所示表1
**意指有1%的危险率的明显误差。
本发明化合物的血清TC降低作用已很清楚了。
(2)对正常红毛猴的降血清TC作用试验法把年龄为2~6岁的雄性红毛猴(体重为3.0~8.0公斤)供实验用。在实验期间以1天1次150克的量喂入固型饲料(东方酵母公司制)。实验群以2~6头为一群。被试验药物为0.5%的CMC悬浊液(实验编号1和2)或者是0.5%的MC悬浊液(实验编号3),以30、100或300毫克/公斤的投药量在10天(实验编号3)或14天(实验编号1和2)内通过橡胶探针从口中投入。采血是在投药的一周前、投药前即刻以及投药开始的4、7、10、14、21、28天后经下肢大隐静脉进行,并测定了血清TC。通过下式算出了血清TC的变化率。
血清TC的变化率= ((被试药投入后的TC)-(被试药投入前的TC))/((被试药投入前的TC))(所谓被试药物投入前的TC是指投入前的一周与投入前即刻的平均值)其结果如表2所示。
表2
本发明化合物的降血清TC作用已很清楚(3)急性毒性(a)在小鼠上的试验法使出生后6周的ddy系雄性小鼠作24小时的绝食后用药。从口中投入含有被试药物的0.5%纤维素甲醚的生理水悬浊液,然后进行通常的饲料喂养,并对是否出现一般症状以及死亡例进行了2周的观察。
其结果是,所有的实施例化合物均属低毒性,以2克/公斤的投入量没有发现死亡例。
(b)在大白鼠上的试验法使SD系的出生后5周的雄性大白鼠以四只为一群,从口中投药,然后是否出现一般症状以及死亡例进行了2周的观察。
其结果,实施4的化合物均以5克/公斤投药量而没有发现任何异常。
在把本发明的化合物作为医药投与时,可把本发明化合物直接投与包括人体在内的动物体,或者以例如0.1%~99.5%最好以0.5~90%的量被包含在医药上所允许的无毒性且不活性的载体中作为医药组成物投给包括人体在内的动物体。
作为载体可使用固态、半固态或液态的稀释剂充填剂以及其他处方用的助剂一种以上。医药组成物的投药最好以单位投与形式进行。本发明的医药组成物可以从口中投入、组织内投入、局部投入(经皮下施入)或经直肠投入的方式进行。当然应该以适合这些投入方法的剂型来投药。例如从口中投入为最佳。
作为动脉硬化症治疗剂的用量最好要在考虑了年龄、体重等患者的状态、投药途径、病的性质及程度等因素后作调整,但作为成年人所用的本发明的有效成份量每天为100毫克~3克/天/人,最好一般为500毫克~1克/天/人之范围。根据情况有时少于此量也够了,也有时非高于该范围不可。另外,最好是每天三次分开投药。
以下记载了涉及本发明化合物制造的参考例以及实施例从而对本发明作更具体的说明。
参考例1(1)N-[2-(4-甲氧羰基苯氧基)乙基]邻苯二甲酰胺把126.52克4-(2-溴代乙氧基)安息香酸甲酯与99.5克邻苯二甲酰胺的钾盐溶解在660毫升的N,N-二甲基甲酰胺中,在78~80℃下搅拌2小时。然后把反应液注入冰水中用氯仿进行萃取。如对氯仿层作两次水洗后则再用无水硫酸镁干燥并作减压浓缩,则残渣开始进行结晶。接着在残渣中加入乙醚进而过滤,从而得到149.23克的结晶(收率为94%)熔点为129~130.5℃。
(2)4-(2-氨基乙氧基)安息香酸甲酯把158.86克的与(1)同样方法得到的N-[2-(4-甲氧基羰基苯氧基)乙基]邻苯二甲酰胺与73.33克的肼水合物溶解在1.5升的甲醇中并作1小时回流。经过滤除去沉淀物并对滤液作减压浓缩。然后用氯仿萃取残渣并用饱和食盐水洗净2次。接着用无水硫酸镁干燥有机层并作减压浓缩。在残渣中加入正-己烷进行结晶并作过滤,则得到了85.74克的结晶(收率为90%)。
熔点为53~55.5℃实施例14-[2-(4-氯苯甲酰胺)乙氧基]安息香酸甲酯把19.5克4-(2-氨基乙氧基)安息香酸甲酯与13.8克无水碳酸钾加入于200毫升氯仿中并作冷却搅拌。在10~20℃的内温下滴入17.5克对-氯苯甲酰氯。滴下后作3小时的搅拌。水洗反应液。然后用无水硫酸镁对氯仿层进行干燥并作减压浓缩。用正-己烷使残渣进行结晶。再用醋酸乙醋-正-己烷对结晶施行再结晶,从而得到融点为125~127℃的结晶(收率为76%)。
元素分析值(作为C17H16Cl NO4)计算值(%) C61.18 H4.83 N4.20实测值(%) C61.34 H4.8 N4.24实施例24-[2-(4-溴代苯甲酰胺)乙氧基]安息香酸甲酯把6克对-溴安息香酸与3.35克三乙胺溶解在80毫升氯仿中,在0~5℃下作冷却搅拌并滴入3.26克氯碳酸乙酯。滴入后在该温度下作30分钟的搅拌,然后加入5.86克4-(2-氨基乙氧基)安息香酸甲酯并再作7小时的搅拌。接着用10%的盐酸然后用饱和碳酸钾水溶液洗净该反应液。水洗后用无水硫酸镁干燥并作减压浓缩。用正-己烷对残渣进行结晶后就获得了8.5克的结晶。最后再用醋酸乙酯对这进行再结晶。所得量为6.4克。熔点为134~136℃元素分析值(作为C17H16Br NO4)计算值(%) C53.99 H4.26 N3.70实测值(%) C53.98 H4.04 N3.72实施例34-[2-(4-氟苯甲酰胺)乙氧基]安息香酸甲酯把19.5克4-(2-氨基乙氧基)安息香酸甲酯与14克对-氟安息香酸溶解在300毫升N,N-二甲基甲酰胺中,然后在室温下将20.6克N,N-二环己基碳化二亚胺边搅拌,边添加进去,但需少量少量地加。经过8小时搅拌后,将所产生的N,N-二环己基脲过滤除去,并把滤液注入冰水中,用醋酸乙酯进行萃取。接着先用10%的盐酸再用饱和碳酸钾水溶液对有机层进行洗净再水洗。用无水硫酸镁干燥并作减压浓缩。在残渣中加入正-己烷进行结晶从而得到25.4克的结晶。用醋酸乙酯-己烷对这作再结晶后就获得熔点为105~107℃的结晶21.3克(得率为67%)。
元素分析值(%)(作为C17H16FNO4)计算值(%) C64.35 H5.08 N4.41实测值(%) C64.41 H5.14 N4.47实施例44-[2-(4-氯苯甲酰胺)乙氧基]安息香酸把10.0克4-[2-(4-氯苯甲酰胺)乙氧基]安息香酸甲酯加热溶解在100毫升的乙醇中。把2.4克氢氧化钠溶解在20毫升水中,然后加入到上述乙醇溶液中作2小时的加热回流。对反应液作减压浓缩后再往残渣中加入100毫升的水并用10%的盐酸进行中和,滤取析出的结晶后进行水洗,然后干燥。最后从乙醇中再进行结晶,从而获得了熔点为219~220℃的结晶8.4克(收率为87%)。
元素分析值(作为C16H14Cl NO4)计算值(%) C60.11 H4.41 N4.38实测值(%) C60.23 H4.28 N4.32实施例54-[2-(4-氯苯甲酰胺)乙氧基]安息香酸钠盐把3.19克4-[2-(4-氯苯甲酰胺)乙氧基]安息香酸溶解在50毫升的甲醇中。接着再把0.40克氢氧化钠溶解于5毫升水中,然后把它加入上述甲醇溶液中进行减压浓缩,从而残渣进行结晶。然后用甲醇使其再结晶后就获得了2.30克的结晶。熔点为300℃以上。
IR
kBrmax(cm-1)1640,1605元素分析值(作为C16H13Cl NO4Na· 1/2 H2O)计算值(%) C54.79 H4.02 N3.99实测值(%) C54.83 H4.15 N4.01作了与实施例1~5同样的操作之后获得了以下化合物。
实施例64-[2-(4-溴苯甲酰胺)乙氧基]安息香酸熔点为233~235℃。
元素分析值(作为C16H14Br NO4)计算值(%) C52.77 H3.86 N3.85实测值(%) C52.82 H3.80 N3.84实施例7
4-[2-(4-氟苯甲酰胺)乙氧基]安息香酸熔点为196~198℃元素分析值(作为C16H14FNO3)计算值(%) C63.36 H4.65 N4.62实测值(%) C63.14 H4.84 N4.67实施例84-[2-(4-氯苯甲酰胺)乙氧基]安息香酸乙酯熔点为136~137℃元素分析值(作为C18H18Cl NO4)计算值(%) C62.16 H5.22 N4.03实测值(%) C62.15 H5.15 N4.04实施例94-[2-(4-氟苯甲酰胺)乙氧基]安息香酸乙酯熔点为111~112℃元素分析值(作为C18H18FNO4)计算值(%) C65.25 H5.48 N4.23实测值(%) C65.30 H5.68 N4.19从以上的结果可清楚地看到,本发明化合物[Ⅰ]为文献上所未记载的新化合物,在施用于人或动物时显示了很强的降脂质作用,并且只有显著低的毒性,所以作为血中TC、TG值高的高脂血症及动脉硬化症的治疗药是很有用的。


本发明涉及一种由通式[I]



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