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脱氢枞酸吲哚衍生物、制备方法及其用途

  • 专利名称
    脱氢枞酸吲哚衍生物、制备方法及其用途
  • 发明者
    谷文, 张广, 王石发
  • 公开日
    2014年7月2日
  • 申请日期
    2014年4月8日
  • 优先权日
    2014年4月8日
  • 申请人
    南京林业大学
  • 文档编号
    A61K31/403GK103896824SQ201410139482
  • 关键字
  • 权利要求
    1.一种具有式I所示结构的脱氢松香酸吲哚衍生物1-n、1-O和1-P及其药学上可接受的盐 2.权利要求1所述的脱氢松香酸吲哚衍生物1-n和1-ο,其制备方法由如下 3.如权利要求2所述的脱氢松香酸吲哚衍生物1-n和1-ο的制备方法,其特征为 (O脱氢揪酸(II)先后与氯化亚砜和甲醇反应制得脱氢揪酸甲酯(III)的条件为在加装冷凝管和温度计的三口圆底烧瓶中将脱氢揪酸溶于苯,缓慢加入氯化亚砜,脱氢揪酸和氯化亚砜的摩尔比为1 1.5,加热回流3h ;反应结束后蒸去苯和多余的氯化亚砜,得到脱氢揪酰氯;向瓶中加入过量甲醇,脱氢揪酸和甲醇摩尔比为115,加热回流211 ;反应结束后蒸去溶剂,产物用乙醇重结晶,得到产物脱氢揪酸甲酯; (2)脱氢揪酸甲酯(III)与三氧化铬反应得到7-羰基脱氢揪酸甲酯(IV)的条件为a)在圆底烧瓶中将脱氢揪酸甲酯溶于冰醋酸,将三氧化铬溶于乙酸/乙酸酐混合溶液,乙酸和乙酸酐体积比为12,脱氢揪酸甲酯和三氧化铬摩尔比为11 ;b)在在0°C、搅拌的条件下下将三氧化铬溶液缓慢滴加到脱氢揪酸甲酯溶液中,反应液在室温下搅拌过夜;c)反应结束后将反应液倒入冰水中,用二氯甲烷萃取三次,合并有机相,依次用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩去除溶剂;d)产物用硅胶柱层析纯化,石油醚与丙酮的体积比为1001,得到黄色油状的7-羰基脱氢揪酸甲酯; (3)7-羰基脱氢揪酸甲酯(IV)与苯肼通过Fischer吲哚合成反应生成脱氢揪酸吲哚衍生物(V)的条件为a)在配备冷凝管的圆底烧瓶中,将化合物IV溶于无水乙醇中,加入苯肼盐酸盐和少量浓盐酸,所述化合物IV与苯肼盐酸盐摩尔比为12,反应混合物加热回流3h ;b)反应结束后,将混合物倒入冰水中,用二氯甲烷萃取三次,合并有机相,依次用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩去除溶剂;c)产物用硅胶柱层析纯化,石油醚与丙酮的体积比为501,得到化合物V的白色固体; (4)脱氢揪酸吲哚衍生物(V)与1,2-二溴乙烷反应得到N-溴乙基衍生物(VI)的条件为a)在圆底烧瓶中,将化合物V溶于适量苯,向溶液中加入1,2-二溴乙烷、四丁基溴化铵和50%氢氧化钠溶液;其中化合物V与1,2- 二溴乙烷和四丁基溴化铵的摩尔比为112 (0.03~0.05),苯和氢氧化钠溶液的体积比为1 (0.6~I),混何物在室温下搅拌12h ;b)反应结束后将反应液倒入冰水中,用二氯甲烷萃取三次,合并有机相,依次用水和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩去除溶剂;c)产物用硅胶柱层析纯化,石油醚与丙酮的体积比为1001,得到化合物VI的黄色固体; (5)N-溴乙基衍生物(VI)与二羟乙胺发生取代反应制得化合物(1-m)的条件为a)在配有冷凝管的圆底烧瓶中,将化合物VI溶于适量乙腈,加入无水碳酸钾、碘化钾和二乙醇胺,化合物V1、无水碳酸钾、碘化钾和二乙醇胺的摩尔比为1512,混合物加热回流8h ;b)反应结束后将反应液倒入冷水中,用二氯甲烷萃取三次,合并有机相,依次用水和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩去除溶剂;c)产物用硅胶柱层析纯化,石油醚与丙酮的体积比为1001,得到黄色胶状的化合物1-m ; (6)化合物(1-m)与氯化亚砜反应得到化合物(1-n)的条件为a)在配有冷凝管的圆底烧瓶中,将化合物1-m溶于适量氯仿,逐滴加入氯化亚砜,化合物1-m与氯化亚砜的摩尔比为1 4,反应物加热回流3h ;b)将反应物冷却至室温,滴加甲醇分解过量的氯化亚砜,减压浓缩除去溶剂;c)产物经硅胶柱层析纯化,石油醚与丙酮的体积比为1001,得到黄色胶状的化合物1-n ; (7)化合物(1-n)与甲硫醇钠反应得到化合物(1-ο)的条件为a)在配有冷凝管的圆底烧瓶中,将化合物1-n溶于适 量乙醇,室温下加入甲硫醇钠,化合物1-n和甲硫醇钠摩尔比为16,反应物加热回流2h ;b)减压浓缩除去溶剂,所得产物用硅胶柱层析进行纯化,石油醚与丙酮的体积比为1001,得到黄色胶状的化合物1-ο4.权利要求1所述的脱氢松香酸吲哚衍生物1-p,其制备方法由如下化合物1-m与三溴化磷反应得到化合物1-P 5.如权利要求4所述的脱氢松香酸吲哚衍生物1-p的制备方法,其特征为化合物1-m与三溴化磷反应得到化合物1-P的条件为a)将化合物1-m溶于适量氯仿,逐滴加入三溴化磷,化合物1-m和三溴化磷的摩尔比为1 4,混合物在室温下搅拌2h,然后加热到60°C,TLC检测反应;b)当反应结束后,将混合物倒入冰水中,用饱和碳酸钠溶液中和,然后用二氯甲烷萃取三次,合并有机相;有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压蒸馏去除溶剂;c)产物用硅胶柱层析纯化,石油醚与丙酮的体积比为1001,得到黄色胶状的化合物1-p6.权利要求1所述的脱氢松香酸吲哚衍生物1-n、1-ο和1-p及其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤药物中的应用7.如权利要求5所述的脱氢松香酸吲哚衍生物1-n、1-ο和1-p及其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤药物中的应用,其特征为所述肿瘤为肝癌、宫颈癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌及肺癌
  • 技术领域
    [0001]本发明涉及有机合成和药物化学领域,具体涉及一类脱氢揪酸吲哚杂环衍生物及其制备方法和在抗肿瘤方面的应用
  • 专利摘要
    本发明涉及有机合成和药物化学领域,具体涉及脱氢枞酸吲哚衍生物、制备方法及其在制备抗肿瘤药物上的用途。药理学实验表明,本发明的脱氢枞酸衍生物对7株肿瘤细胞,如人肝癌细胞(Hep-1、Huh7)、宫颈癌细胞(HeLa)、乳腺癌细胞(MCF7)、结肠癌细胞(Caco-2)、胃癌细胞(HGC-27)、肺癌细胞(HCC827)具有显著的抑制作用,具有开发抗肿瘤药物的价值。
  • 发明内容
    [0006]本发明公开了一类脱氢揪酸衍生物,其结构式为下列通式(I)
  • 专利说明
    脱氢枞酸吲哚衍生物、制备方法及其用途
  • 专利详情
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  • 权力要求
  • 说明书
  • 法律状态
脱氢枞酸吲哚衍生物、制备方法及其用途[0002]肿瘤是全世界死亡率最高的重大恶性疾病之一。据统计,我国每年死于癌症人数达150万,已居死因第一位。目前,化疗仍是治疗肿瘤的基本手段之一。然而现有的化疗药物仍存在较多的不足。这主要是因为绝大多数抗肿瘤药都属于抗细胞增殖剂,如烷化剂、DNA结合剂等,其治疗依据是肿瘤细胞具有更高的增殖率,因此并不是真正地选择性作用于癌细胞。这导致大多数药物存在选择性低,对正常细胞毒性过大的问题;肿瘤细胞在治疗过程中易产生多药耐药性,造成化疗失败。因此,寻找疗效强、选择性高、安全性好的新型抗肿瘤药物仍是现代癌症研究一个重要的研究方向。[0003]脱氢揪酸是松香中的一种天然二萜树脂酸,在松香中约含5%,而在松香的主要深加工产品歧化松香中含量可达50%以上,是一种资源丰富的天然萜类化合物。许多天然的或半合成的脱氢揪酸衍生物具有多种生物活性,如抗菌、抗肿瘤、抗溃疡、抗病毒、抗炎、抗氧化、免疫抑制等。特别是在抗肿瘤活性实验中,一些脱氢揪酸衍生物表现出了优良的活性。例如,Matsushita等以脱氢揪酸为原料合成了醌类化合物cryptoquinone,该化合物表现出很强的体外细胞毒活性(Tetrahedron Lett.,2005, 46,3629-3632);饶小平等将脱氢揪酸的羧基进行衍生化,合成一系列的N,N-二烷基取代脱氢揪酸脲衍生物,这些衍生物能有效抑制肝癌细胞CMMC7721,IC5tl值为8.8~14.2 μ g/mL (Chem.Pharm.Bull.,2008,56,1575-1578);王恒山等合成了系列脱氢揪酸硫脲氨基膦酸酯衍生物,部分化合物具有较强细胞毒活性,能够诱导肺癌细胞A549凋亡(Eur.J.Med.Chem.2013,69,508-520)。这些研究结果表明,脱氢揪酸作为一种前体化合物,在寻找新型抗肿瘤药物的研究中具有较大的开发潜力。[0004]许多杂环化合物具有特殊的生物活性,特别是含氮杂环化合物广泛应用于制药工业。其中,吲哚杂环作为一种重要的药效团,出现在许多天然或人工合成的药物分子中。许多具有11引哚基团的化合物,如椭圆玫瑰树碱(ellipticine)、蝴蝶霉素(rebeccamycin)等,表现出显著的抗肿瘤作用,包括DNA结合,拓扑异构酶、蛋白激酶、端粒酶抑制作用,诱导肿瘤细胞凋亡。某些化合物已经作为药物临床使用或已进入临床试验阶段。因此,将吲哚杂环结构接入脱氢揪酸分子母体上,可能达到增强生物活性的作用。[0005]为了更深入研究脱氢揪酸杂环衍生物的构效关系,本发明提供一种具有抗肿瘤活性的脱氢揪酸吲哚衍生物,该类衍生物是在脱氢揪酸分子B环引入吲哚基团,并在吲哚基N原子上通过一个乙基接入不同的含氮侧链。此类化合物的抗癌活性研究国内外均未见报道。
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