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去乙酰真菌环氧乙酯作为Hsp90抑制剂的应用制作方法

  • 专利名称
    去乙酰真菌环氧乙酯作为Hsp90抑制剂的应用制作方法
  • 发明者
    孙艺飞, 宋思扬, 张连茹, 耿晶, 肖淑燕, 郑忠辉, 郭秋菊, 黄耀坚
  • 公开日
    2012年1月18日
  • 申请日期
    2011年7月19日
  • 优先权日
    2011年7月19日
  • 申请人
    厦门大学
  • 文档编号
    A61P19/02GK102319240SQ201110201969
  • 关键字
  • 权利要求
    1.去乙酰真菌环氧乙酯在制备Hsp90抑制剂的应用,所述去乙酰真菌环氧乙酯的化学式为C14H16O4,分子量为M6,其化学名为2-(8-甲基-9-氧杂-双环[4. 2. 1]九-2,4- 二烯-7-基)-6-氧-3,6- 二氢-2H-吡喃酮,为一白色羽状或棒状透明结晶,化学结构式为2.去乙酰真菌环氧乙酯在制备Hsp90炎症抑制剂的应用,所述去乙酰真菌环氧乙酯的化学式为C14H16O4,分子量为246,其化学名为2- (8-甲基-9-氧杂-双环[4. 2. 1]九-2,4- 二烯-7-基)-6-氧-3,6- 二氢-2H-吡喃酮,为一白色羽状或棒状透明结晶,化学结构式为3.去乙酰真菌环氧乙酯在制备治疗由炎症因子TNF-α介导的炎症性疾病药物中的应用,所述去乙酰真菌环氧乙酯的化学式为C14H16O4,分子量为M6,其化学名为2-(8-甲基-9-氧杂-双环[4. 2. 1]九-2,4- 二烯-7-基)-6-氧-3,6- 二氢-2H-吡喃酮,为一白色羽状或棒状透明结晶,化学结构式为4.如权利要求3所述应用,其特征在于所述炎症性疾病包括风湿性关节炎、炎症性肠病或神经退化性疾病
  • 技术领域
    本发明涉及一种化合物去乙酰真菌环氧乙酯(Deacetylmyco印oxydiene,缩写为 DAM),尤其是涉及一种去乙酰真菌环氧乙酯作为Hsp90抑制剂在制备炎症抑制剂和医药各领域的应用去乙酰真菌环氧乙酯又名南强菌素(Nanqiangmycin)
  • 背景技术
  • 专利详情
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  • 权力要求
  • 说明书
  • 法律状态
专利名称:去乙酰真菌环氧乙酯作为Hsp90抑制剂的应用的制作方法热休克蛋白(Heat shock proteins,Hsps)是真核细胞中的一类分子伴侣,其主要功能是参与新生蛋白的合成、变性蛋白的复性及细胞内部蛋白的迁移等生命活动。Hsp90作为Hsps家族中重要的一员,在细胞的生命活动中扮演重要的角色,其在细胞中的含量约占细胞蛋白总量的 2%。Hsp90参与细胞代谢、生长、发育、分化、死亡和免疫等几乎所有的生理过程的调节,因此其活性异常与人体的许多疾病(如神经退行性疾病、心血管类疾病、病毒感染和癌症等)密切相关。炎症反应是机体免疫系统的重要组成部分之一,机体通过多种途径对其进行精密的调控。但当炎症反应不可控时,会导致机体多种疾病,如类风湿性关节炎 (rtheumatoid arthriti)、炎症性肠病(Inflammatory bowel disease, IBD)、神经退化性疾病(neurodegenerative disorder))等等,长期的炎症反应刺激还会诱发机体癌变,这些都严重威胁着人们的身心健康(l、Monaco,et al.,Curr Drug Targets Inflamm Allergy, 2004,3,35-42 ;2、Schwartsburd et al. , Cancer Metastasis Rev, 2003,22,95—102),因此对机体过激的炎症反应进行有效控制是目前开发治疗这些疾病药物的主要方向。研究表明,上述疾病中的炎症反应虽然所表现的症状不同,但是介导这些炎症反应的因子或介质是相同的,如肿瘤坏死因子-a (Tumor necrosis factor alpha,TNF-α )、白细胞介素-1β anterleukin-lbeta,IL-li3)、白细胞介素-6(IL-6)等。一氧化氮(NO)等在炎症反应中可被诱导表达,从而加剧机体的炎症程度(3、Heller et al.,Proc Natl Acad Sci USA,1997,94,2150-2155 ;4、Feldmann et al.,Nat Med,2003,9,1245-1250),因此对这些炎症因子进行抑制将有助于改善机体的炎症反应。目前,吲哚美辛(indometacin)、阿司匹林(aspirin)等非类固醇类抗炎药物 (Non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)已经广泛地用于治疗类风湿性关节炎等炎症相关的疾病(5,Day et al. ,Med J Aust,1988,148,195-199),但是所用的NSAIDs 一般都具有副作用,长期服用后会导致胃肠损伤及肾功能不正常等症状(Lichtenberger et al. ,Nat Med, 1995,1,154-158 ;Fernandez et al. ,Nat Med,1995,1,602-603)。因此, 需要进一步寻找有效抑制炎症反应的化合物,为以后开发低副作用的抗炎药物提供新的思路。本申请人在中国专利200610036892. 6中公开了一种抗肿瘤化合物去乙酰真菌环氧乙酯及其制备方法,又在中国专利200810071738. 1中公开一种抗肿瘤化合物去乙酰真菌环氧乙酯的发酵基质,还在中国专利200910112353. X3中公开了一种去乙酰真菌环氧乙酯的制备方法,化合物Deacetylmyco印oxydiene是由一株拟茎点霉A-1-2-3发酵提取物中分离得到的。经前期研究发现,去乙酰真菌环氧乙酯具有较好的抗肿瘤活性。MTT法体外检测抗肿瘤活性得到其对于Raji细胞株的IC5tl为12. 1 μ Μ,但文献未报道其具有抗炎症等生理活性。去乙酰真菌环氧乙酯生产菌株Α-1-2-3是一株拟茎点霉(Phomopsis sp.),该菌株分离于福建省漳州市九龙江口浮宫镇草埔头村红树林生态区红树植物秋茄叶子(杨丽珊,红树植物内生菌株生物活性及菌株A-1-2-3次级代谢产物的初步研究[D],厦门厦门大学,2006)。菌株A-1-2-3在20%海水配方马铃薯琼脂培养基(PDA)上,生长良好,菌丝纯白,无明显色素产生,不产孢子,发酵时间为14天。所述去乙酰真菌环氧乙酯是菌株A-1-2-3代谢产生的化合物,所述菌株A-1-2-3 是一株拟蓬点霉(Phomopsis sp.)。
本发明的目的在于提供去乙酰真菌环氧乙酯在制备Hsp90抑制剂及其炎症抑制剂的应用,特别是去乙酰真菌环氧乙酯在制备治疗由炎症因子TNF-α等介导的炎症性疾病药物中的应用。所述去乙酰真菌环氧乙酯的化学式为C14H16O4,分子量为M6,其化学名为2-(8-甲基-9-氧杂-双环[4. 2. 1]九-2,4- 二烯-7-基)-6-氧-3,6- 二氢-2H-吡喃酮,为一白色羽状或棒状透明结晶,化学结构式为去乙酰真菌环氧乙酯作为Hsp90抑制剂的应用,涉及一种化合物去乙酰真菌环氧乙酯。提供去乙酰真菌环氧乙酯在制备Hsp90抑制剂及其炎症抑制剂的应用,特别是去乙酰真菌环氧乙酯在制备治疗由炎症因子TNF-α等介导的炎症性疾病药物中的应用。经实验证实,去乙酰真菌环氧乙酯能有效地抑制Hsp90以及炎症因子如肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)和一氧化氮的表达,并能抑制由TNF-α诱导的炎症因子产生的信号通路NF-kappaB的激活作用。可作为炎症抑制剂用于制备治疗风湿性关节炎、炎症性肠病、神经退化性疾病等由炎症因子介导的炎症性疾病的药物。



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