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作为crth2受体拮抗剂的吲哚衍生物制作方法

  • 专利名称
    作为crth2受体拮抗剂的吲哚衍生物制作方法
  • 发明者
    C.伯泰勒特, J.梅瑟, J.科卢奇, K.维尔纳夫, M.博伊
  • 公开日
    2012年1月25日
  • 申请日期
    2010年2月19日
  • 优先权日
    2009年2月24日
  • 申请人
    默克加拿大有限公司, 默沙东公司
  • 文档编号
    A61K31/4192GK102333771SQ201080010563
  • 关键字
  • 权利要求
    1.式I的化合物2.根据权利要求1所述的化合物,其中I lb、Y2和Z各自是H3.具有式Ia的权利要求1的化合物及其药用盐4.具有式Λ的权利要求1的化合物及其药用盐5.根据权利要求3所述的化合物,其中Y1是-C(R3) (R4)-任选取代的苯基或-CH2O-任选取代的苯基,且(i) R3和R4的一个是H或0H,且另一个是H、-CV3烷基或任选被取代的苯基;或(ii) R3> R4和它们所连接的碳原子一起形成_C3_6环烷基;或(iii) R3和R4 —起形成-C^3烷叉基6.根据权利要求5所述的化合物,其中Y1是任选被1或2个卤素原子取代的-C(R3) (R4)-苯基7.根据权利要求6所述的化合物,其中R3和R4的一个是H或0H,且另一个是H、-C1^3 烷基或任选被1或2个卤素原子取代的苯基8.根据权利要求6所述的化合物,其中R3、R4和它们所连接的碳原子一起形成_C3_6环焼基9.根据权利要求6所述的化合物,其中民和R4—起表示-CV3烷叉基10.选自下列的化合物[7-(4-苄基-[1,2,3]三唑-1-基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-α]吲哚-10-基]-乙酸;{7-[4-(4-甲氧基-苯基)_[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-α]吲哚-10-基}-乙酸;[7-(5-苄基-[1,2,3]三唑-1-基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-α]吲哚-10-基]-乙酸;(7-{5-[(2,6- 二氯苯氧基)甲基]-1Η-1,2,3_三唑-1-基}_6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-α] O引哚-10-基)乙酸;(7- {5- [1- (4-氟-苯基)-1-羟基-乙基]-[1,2,3]三唑-1-基} -6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-α] 口引哚-10-基)-乙酸;{7-[5-(1_苯基-环戊基)-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-α]吲哚-10-基}-乙酸;[7-(5-苄基-[1,2,3]三唑-1-基)-4-氟-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-α]吲哚-10-基]-乙酸;{4-氟-7-[5- (4-氟苄基)-IH-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2- α ] 吲哚-10-基}-乙酸;{(7R) -4-氟-7- [5- (4-氟苄基)-IH- [1,2,3]三唑-I-基]-6,7,8,9-四氢吡啶并 [1,2-α]-吲哚-10-基}_乙酸;[3-(5-苄基-[1,2,3]三唑-1-基)-1,2,3,4-四氢-咔唑_9_基]-乙酸; {744-(4-氟-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-α]吲哚-10-基}-乙酸;{7-[4-(4-甲烷磺酰基氨基-丁基)_[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氢吡啶并 [1,2-α]吲哚-10-基}-乙酸;{744-(1-羟基-2-甲基-丙基)_[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氢吡啶并 [1,2-α]吲哚-10-基}-乙酸;{744-(1-羟基-2-苯基-乙基)_[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氢吡啶并 [1,2-α]吲哚-10-基}-乙酸;[7-(4-苯氧基甲基-[1,2,3]三唑-1-基)-6,7,8,9_四氢吡啶并[1,2-α]吲哚-10-基]-乙酸;{7-[4-(4-甲磺酰基-苯基)_[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-α] 吲哚-10-基}-乙酸;(7- {4-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-[1,2,3]三唑-1-基} -6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-α] 口引哚-10-基)-乙酸;{744-(4-三氟甲基-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-α] 吲哚-10-基}-乙酸;[744-萘-1-基-[1,2,3]三唑-1-基)-6,7,8,9-四氢卩比啶并[1, 2-a]吲哚-10-基]-乙酸;{744-(4-二甲基氨基-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-α ] 吲哚-10-基}-乙酸;{7-[5-(4_ 氟-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-α]吲哚-10-基}-乙酸;[7-(5-苯氧基甲基-[1,2,3]三唑-1-基)-6,7,8,9_四氢吡啶并[1,2-α]吲哚-10-基]-乙酸;(7-{5-[(4_溴苯基)-羟基-甲基]_[1,2,3]三唑-1-基}-6,7,8,9_四氢吡啶并 [1,2-α]吲哚-10-基)-乙酸;4-[3-(10-羧甲基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2_α]吲哚-7-基)_3Η_[1,2,3]三4唑-4-基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯;[7-(5-环己基_[1,2,3]三唑-1-基)-6,7,8,9_四氢卩比啶并[1,2-α]吲哚-10-基]-乙酸;{7-[5-(9_羟基-9Η-芴-9-基)-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-α ] 吲哚-10-基}-乙酸;(7-{5-[1-(4-氟苯基)_乙烯基]_[1,2,3]三唑-1-基}-6,7,8,9-四氢吡啶并 [1,2-α]吲哚-10-基)-乙酸;(7- {(R) -5-[双-(4-氟苯基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基} -6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-α] 口引哚-10-基)-乙酸;{(R)-7-[5-(4-氟苄基)-[1,2,3]三唑-1-基]_6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-α]吲哚-10-基}-乙酸;{(R)-7-[5-(l-苯基乙基)-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-α]吲哚-10-基}-乙酸;((R)-7-{5-[双-(4-氟苯基)-甲基]_[1,2,3]三唑-1-基}-6,7,8,9-四氢吡啶并 [1,2-α]吲哚-10-基)-乙酸;((R) -7- {5- [1- (4-氟苯基)-1-羟乙基]-[1,2,3]三唑-I-基} -6,7,8,9-四氢吡啶并 [1,2-α]吲哚-10-基)-乙酸;{4-氟-7-[5-(1-苯基-乙基)-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-α ] 吲哚-10-基}-乙酸;{7-[5-(3,4- 二氟苄基)-1Η-1,2,3-三唑-I-基]_4_ 氟-6,7,8,9-四氢吡啶并 [1,2-α] O引哚-10-基}乙酸;{7-[5-(4-氯苄基)-1Η-1,2,3-三唑-1-基]_4_ 氟-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2_ α ] 吲哚-ιο-基}乙酸;和{7-[5- (2,2,2-三氟-1-羟基-1-苯基乙基)-1Η-1, 2,3-三唑-1-基]-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-α] 口引哚-10-基}乙酸; 及其药用盐11.选自下列的化合物[7-(5-苄基-[1,2,3]三唑-1-基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-α]吲哚-10-基]-乙酸;(7- {5-[1- (4-氟苯基)-1-羟基-乙基]-[1,2,3]三唑-1-基} -6,7,8,9-四氢吡啶并 [1,2-α]吲哚-10-基)-乙酸;{7-[5-(1_苯基-环戊基)-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-α]吲哚-10-基}-乙酸;[7-(5-苄基-[1,2,3]三唑-1-基)-4-氟-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-α]吲哚-10-基]-乙酸;{4-氟-7-[5- (4-氟苄基)-IH-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2- α ] 吲哚-10-基}-乙酸;{(7R) -4-氟-7- [5- 氟苄基)-IH- [1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氢吡啶并 [1,2-吲哚-10-基}_乙酸;5(7-{5-[1-(4-氟苯基)_乙烯基]_[1,2,3]三唑-1-基}-6,7,8,9-四氢吡啶并 [1,2-α]吲哚-10-基)-乙酸;(7- {(R) -5-[双-(4-氟苯基)-羟基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基} -6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-α] 口引哚-10-基)-乙酸;{(R)-7-[5-(4-氟苄基)-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-α]吲哚-10-基}-乙酸;{(R)-7-[5-(l-苯基乙基)-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-α]吲哚-10-基}-乙酸;((R)-7-{5-[双-(4-氟苯基)-甲基]_[1,2,3]三唑-1-基}-6,7,8,9-四氢吡啶并 [1,2-α]吲哚-10-基)-乙酸;((R) -7- {5- [1- (4-氟苯基)-1-羟乙基]-[1,2,3]三唑-I-基} -6,7,8,9-四氢吡啶并 [1,2-α]吲哚-10-基)-乙酸;和{4-氟-7-[5-(1-苯基乙基)-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-α] 吲哚-10-基}-乙酸;及其药用盐12.—种药物组合物,其包括治疗有效量的权利要求1所述的化合物和药用载体13.根据权利要求12所述的药物组合物,其进一步包括第二活性成分14.根据权利要求13所述的药物组合物,其中所述第二成分是白三烯调节剂15.根据权利要求13所述的药物组合物,其中所述第二成分是选自孟鲁司特、普仑司特和扎鲁司特及各自的药用盐中的白三烯受体拮抗剂16.权利要求1的化合物在制备用于治疗或预防CRTH2介导的疾病的药物中的用途
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专利名称:作为crth2受体拮抗剂的吲哚衍生物的制作方法前列腺素D2 (PGD2)是花生四烯酸的环加氧酶代谢物。其响应于免疫学攻击而从肥大细胞和TH2细胞中释放,并且在不同生理事件例如睡眠和变态反应中起着作用。POT2的受体包括“DP”受体、在TH2细胞(“CRTH2” )上表达的趋化物受体同源分子和“FP”受体。这些受体是被POT2活化的G-蛋白偶联受体。CRTH2受体及其在包括T 辅助细胞、嗜碱性细胞和嗜酸性细胞的不同细胞上的表达在下列文献中有描述:Abe等人, Gene 227:71-77,1999,Nagata等人,FEBS Letters 459 195-199,1999 以及Nagata等人,The Journal of Immunology 162:1278-1286,1999 (描述了 CRTH2 受体)。Hirai 等人,J. Exp, Med. 193:255-261,2001 指出 CRTH2 是 PGD2 的受体。W02007019675 公开了下式的 CRTH2 拮抗剂式(I)的化合物是PGD2受体CRTH2的拮抗剂,因此可用于治疗和/或预防CRTH2介导的疾病如哮喘。
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