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专利名称
3-芳基-4-(2-糖苷基/氨基乙氧基)-2(5h)-呋喃酮型化合物及其制法和用途制作方法
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发明者
何兴兵, 傅伟昌, 张芳, 李功兴, 王旭东, 肖竹平, 马陶武
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公开日
2011年6月15日
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申请日期
2010年11月22日
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优先权日
2010年11月22日
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申请人
吉首大学
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文档编号
A61K31/496GK102093319SQ20101055258
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关键字
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权利要求
1. 一类3-芳基-4- (2-糖苷基/氨基乙氧基)-2 (5//)-呋喃酮型化合物，其特征是 它们具有如下结构通式2. 一种制备权利要求1所述的3-芳基-4- (2-氨基乙氧基)_2呋喃酮型化合物的方法，其特征是它包括下列步骤步骤1.将取代苯乙酸和乙醇钠溶于无水乙醇中，在室温下加入 溴乙酸乙酯，升温至40-50°C之间反应5-10h，其物质的量之比为2-1^-3-1^-4-1^-5-1 4取 代苯乙酸乙醇钠溴乙酸乙酯=132，反应完毕，抽滤，浓缩，乙醚稀释，水洗，有机层 饱和食盐水洗至中性，干燥，浓缩，用硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOEt洗脱剂为石油 醚-AcOEt,石油醚与AcOEt的体积比为201-51，得到2- (2-^-3-^-4-^-5-^苯乙酰氧基)乙酸乙酯(II)，其中R1=R2=R4=H,则 R3=N02、F、Cl、Br、NH2, OCH3 或 OH ； R1=R2=R3=H,则 R4=F、Cl、Br、OCH3 或 OH ； R1=R2=H,则 R3=R4=OCH3 或 OH ；步骤2.在室温下将NaH加入到无水四氢呋喃(THF)中，然后滴入 2-苯乙酰氧基)乙酸乙酯(II)的无水四氢呋喃溶液，滴加完毕于室温下反应2-7h，物质的量之比为II NaH=l 1，反应完毕，倒入冰水中，用乙醚萃取，水层酸 化，析出沉淀，抽滤，得白色到淡黄色固体4-羟基-3(2-1^-3-1 2-4-1 3-5-1 4苯基)-2(5//)-呋 喃酮(III)；步骤 3.将 4-羟基-3 U-R1-S-R2H3-S-R4 苯基)-2呋喃酮(III)，1，2-二溴乙烷和三乙胺(物质量之比为1 3 2)溶于于无水丙酮中，回流4-10h，反应完毕后，加水，乙 酸乙酯萃取，有机层分别用饱和NaHCO3溶液与饱和食盐水洗涤；无水MgSO4干燥，浓缩得产 物 4-溴乙氧基-3 (2-^-3-^-4-^-5-^ 苯基)-2 (5^)-呋喃酮(IV)，将IV，|^ H和三乙胺溶于DMF中，物质的量之比为IV RS-H 三乙胺=1 (1-4) (2-10)，50°C条件下反应8-lOh ；加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗至中性； 用无水MgSO4干燥，浓缩；经柱层析纯化，得3-芳基-4- (2-氨基乙氧基)-2 (5//)-呋喃 酮型化合物(I)，洗脱剂为氯仿-甲醇，其体积比为(1001)- (201)，并加入2-5%的三乙 胺，其中3. 一种制备权利要求1所述的3-芳基-4- (2-糖苷基乙氧基)-2 (5//)-呋喃酮型化 合物的方法，其特征是它是将权利要求2所述制备方法中的步骤3用如下步骤3’替代 步骤3，.将相当于糖质量4-7%的Amberlite IR-120加入到2-溴乙醇中，在90°C 条件下回流，一次性加入糖类，继续回流，其中物质的量之比为2-溴乙醇糖类=201 ； 然后过滤，滤渣用2-溴乙醇洗涤，减压蒸去过量的2-溴乙醇，得粘稠状粗产物溴乙基糖 苷(V)，不经纯化直接用于下一步反应；将溴乙基糖苷(V)溶于无水DMF，再加入三乙胺和 4-羟基-3 (2-炉-3-铲-4-铲-5-1 4苯基)-2 -呋喃酮(III)，物质的量之比为V三乙 胺111= (1-3) 1 (2-10)，升温至50°C，反应6-10 h ；反应完毕后，往烧瓶中加入水；用 乙酸乙酯萃取3次，食盐水洗至中性；无水MgSO4干燥，过滤，浓缩，经柱层析纯化，展开剂条 件CH3OHCHCl3=I (20-80)，得到3-芳基-4- (2-糖苷基乙氧基)-2 (5扔-呋喃酮型化 合物(I)，其中R1=R2=R4=H,则 R3=N02、F、Cl、Br、NH2, OCH3 或 OH ； R1=R2=R3=H,则 R4=F、Cl、Br、OCH3 或 OH ；R1=R2=H,则 R3=R4=OCH3 或 OH ；R5=阿洛糖苷基、阿卓糖苷基、葡萄糖苷基、甘露糖苷基、古罗糖苷基、艾杜糖苷基、半乳 糖苷基、塔罗糖苷基、核糖苷基、阿拉伯糖苷基、木糖苷基、来苏糖苷基、山梨糖苷基或鼠李 糖苷基4.权利要求1所述的3-芳基-4- (2-糖苷基/氨基乙氧基)_2 (5//)-呋喃酮型化合 物在制备抗感染药物中的应用
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技术领域
本发明涉及呋喃酮型抗生素一3-芳基-4- (2-糖苷基/氨基乙氧基)-2 (5//)-呋 喃酮型化合物(4-侧链含胺基或糖苷基)以及它们的制法
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背景技术
专利名称：3-芳基-4-(2-糖苷基/氨基乙氧基)-2(5h)-呋喃酮型化合物及其制法和用途的制作方法病原性细菌(真菌)严重的危害着人类的健康，世界上三分之一以上的人易受此类 病菌的感染，每年有两百多万人死于这类感染。抗生素(抗菌药)的出现和使用挽救了成千 上万人的生命，抗生素取得的巨大成功麻痹了人们，以至于二十世纪六十年代末，曾有人说 我们现有的抗生素足以对付感染性疾病，不需要再开发新的抗菌药物。然而即使到了今天， 我们仍没能彻底战胜感染性疾病，它已成为世界人口死亡的第二大原因。因为，细菌(真菌) 容易对现有的抗生素产生耐药性，哪怕是我们最信赖的抗生素。造成细菌(真菌)耐药性的 最主要的原因就是细菌(真菌)的生命周期短，能以非常快的速度适应他们生活的环境， 30年以前非常有效的抗生素，到现在有效性大大的降低了，将来还会更低。因此我们抵抗细 菌(真菌)最有力的武器就是不断开发新的抗生素，由于细菌(真菌)对他们还没有产生耐药 性，因而能够发挥强效的杀菌作用。我们的研究表明，丙烯酸酯型的烯胺对细菌生长有比较好的抑制作用。构效关系 的分析表明，在烯胺的两种异构体中，构型的异构体具有较高的活性，而构型的异构 体几乎不表现出活性。对这类化合物理化性质的研究表明，在近中性的条件下构型的异 构体不会转化为Z-构型的异构体，但在酸性条件下构型的异构体会很快向Z-构型转 化，直到平衡建立。这明显会影响烯胺类化合物抗菌作用的发挥，为此我们对烯胺类化合物 进行了进一步的改造在分子中引入呋喃酮结构单元，并将烯胺官能团用烯醇醚官能团取 代。这一改造能阻止构型向构型的互变。实验表明，这些化合物具有比较好的抗菌 活性。
本发明的目的在于以3-芳氨基-2-芳基丙烯酸乙酯为先导物，将丙烯酸酯部分用 2 (5//)-呋喃酮环代替，再利用电子等排的设计思想，用烯醇醚代替烯胺官能团，设计了一 系列的3-芳基-4- (2-糖苷基/氨基乙氧基)-2 (5//)-呋喃酮型化合物，在深入研究构效 关系的基础上，发现了活性更高、毒副作用更低的新型抗菌药物，并提供3-芳基-4- (2-糖 苷基/氨基乙氧基)-2 (5//)-呋喃酮型化合物的制法。本发明的技术方案如下一类3-芳基-4- (2-糖苷基/氨基乙氧基)-2 (5//)-呋喃酮型化合物，它们具有如下 结构通式一类3-芳基-4-(2-糖苷基/氨基乙氧基)-2(5H)-呋喃酮型化合物，它们具有如下结构通式它对表皮葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、新型隐球菌等有较好的抑制作用，可以用于制备治疗肺炎、伤口化脓等抗感染药物，本发明公开了其制法。
