专利名称：异吲哚酮化合物及其作为代谢性谷氨酸受体增效剂的用途的制作方法代谢性谷氨酸受体(mGluR)为GTP-结合蛋白(G-蛋白)结合受体家族的成员，经 由谷氨酸活化，并在中枢神经系统的突触活动，包括神经可塑性、神经发育与神经退化中扮 演起着重要作用。哺乳动物完整神经细胞中的mGluR活化会引发一或多种下列反应磷脂酶C的活 化；磷酸肌醇(PI)水解的增加；细胞内钙离子的释放；磷脂酶D的活化；腺苷酸环化酶的 活化或抑制；环腺苷单磷酸(cAMP)形成的增加或减少；鸟苷酸环化酶的活化；环状鸟苷单 磷酸(cGMP)形成的增加；磷脂酶A2的活化；花生四烯酸释放的增加；电压控制型与配体 门控型离子通道活性的增加或减少(Scho印ρ等，1993，Trends Pharmacol. Sci.，14 :13 ； Schoepp,1994, Neurochem. Int. ,24 :439 ；Pin 等，1995, Neuropharmacology 34 1 ；Bordi & Ugolini，1999，Prog. Neurobiol. 59 55)。目前已鉴定出八个mGluR亚型，由其原始序列相似度、信号传递关系以及医药特 性分为三组。第1组包括mGluRl与mGluR5，其可活化磷脂酶C并产生细胞内钙离子信 号。第 2 组(mGluR2 与 mGluR3)与第 3 组(mGluR4、mGluR6、mGluR7 与 mGluR8)mGluRs 会 产生腺苷酸环化酶抑制作用，并降低环状AMP的量。对于其综述，可参见Pin等，1999，Eur. J.Pharmacol. ，375:277_294。mGluRs受体家族的成员参与数种哺乳动物CNS的正常过程，为治疗各种神经性和 精神性疾病化合物的重要标靶。MGluRs的活化为诱发海马回的长期增强作用与大脑长期抑 制作用所必需(Bashir 等，1993，Nature, 363 :347 ；Bortolotto 等，1994，Nature, 368 :740 ； Aiba 等，1994，Cell，79 :365 ；Aiba 等，1994，Cell，79 :377)。mGluR 的活化在感受伤害与痛 觉过敏中的作用已被证实(Meller 等，1993，Neuroreport,4 :879 ；Bordi&Ugolini，1999， Brain Res.，871 :223)。此外，mGluR的活化也被认为在各种正常过程中起着调节作用，包 括突触传导、神经发育、神经细胞凋零死亡、突触可塑性、立体空间学习、嗅觉记忆、心脏活 动的中央控制、清醒、运动神经控制与前庭-动眼反射控制(Nakanishi，1994，Neuron, 13 1031 ；Pin等，1995，Neuropharmacology，supra ；Knopfel 等，1995，J. Med. Chem. ,38 :1417)。最近在神经病理学上对于mGluR的研究发现，这些受体是治疗急性与慢性神经性和精神性疾病，以及慢性与急性疼痛疾病的药物标靶。由于mGluRs在病理学与神经病理学 上的显著性，因此目前需要一种新的能够调节mGluRs功能的药物与化合物，。
本发明通过提供作为一个目标的式I的化合物满足此需要，本发明涉及异吲哚酮化合物及其作为代谢性谷氨酸受体增效剂的用途。具体地说，本发明涉及式(I)化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9与n如说明书中的式(I)所定义。本发明也涉及制备该化合物的方法，以及制备过程中所使用的新颖中间体、含有该化合物的药用组合物，以及该化合物于医疗上的用途。