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2-氮杂-二环[2.2.1]庚烷化合物及其用途制作方法

  • 专利名称
    2-氮杂-二环[2.2.1]庚烷化合物及其用途制作方法
  • 发明者
    C.阿尔哈姆布拉, D·安迪希克, G.E.厄恩斯特, J.G.瓦尼斯, J.S.阿尔伯特, L.欣克利, T.A.布鲁格尔, W.弗雷特兹, 熊辉, 王霞
  • 公开日
    2012年4月4日
  • 申请日期
    2010年1月27日
  • 优先权日
    2009年1月28日
  • 申请人
    阿斯利康(瑞典)有限公司
  • 文档编号
    A61P25/18GK102405222SQ201080015467
  • 关键字
  • 权利要求
    1.化合物或其可药用盐,其中 所述化合物对应于式I 2.根据权利要求1的化合物或其盐,其中R1选自H、C1-C6-烧基、C1-C4-烧氧基"C1-C4-焼基、M基"C1-C6-焼基、氛基-C1-C6-焼基、M基幾基-C1-C6-焼基、轻基-C1-C6-焼基、卤代-C3-C6-烷基、氨基羰基氧基-C1-C4-烷基、氨基-C1-C6-烷基羰基、C1-C4-烷基羰基氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷基、C3-C6环烷基、3-6元杂环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烧基、芳基-C1-C4-烧基、杂环烧基-C1-C4-烧基、杂芳基-C1-C4-烧基禾口 C3-C8-烯基,其中所述C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、芳基-C1-C4-烷基、杂环烷基-C1-C4-烷基和杂芳基-C1-C4-烷基任选取代有一个或多个独立选自卤素和C1-C4-烷基的取代基;所述杂环烷基-C1-C4-烷基任选取代有氧代;以及所述氨基-C1-C6-烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、氨基羰基氧基-C1-C4-烷基和氨基-C1-C6-烷基羰基的氨基任选取代有一个或两个独立选择的C1-C4-烷基3.根据权利要求1的化合物或其盐,其中R1选自H、C1-C6-烷基、C3-C6环烷基、3-6元杂环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、芳基-C1-C4-烷基、杂环烷基-C1-C4-烷基、杂芳基-C1-C4-烷基和C3-C8-烯基,其中所述C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、芳基-C1-C4-烷基、杂环烷基-C1-C4-烷基、杂芳基-C1-C4-烷基任选取代有一个或多个独立选择的卤素;以及每个R5独立选自C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-烷氧基、-CF3> -OCF3> -CN、卤素、-S02R、-S0R, -SR和杂环基,其中所述C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基和C1-C6-烷氧基任选取代有一个或多个卤素;以及所述杂环基任选被C1-C4-烷基或商素取代4.根据权利要求1至3中的任一项的化合物或其盐,其中R1为任选取代有一个或多个独立选择的卤素的C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基5.根据权利要求1至3中的任一项的化合物或其盐,其中R1选自芳基-C1-C4-烷基和杂环基-C1-C4-烷基,其中所述芳基-C1-C4-烷基和杂环基-C1-C4-烷基任选取代有一个或多个独立选择的卤素6.根据权利要求1至3中的任一项的化合物或其盐,其中R1选自HX1-C6-烷基、C3-C6 环烷基、3-6元杂环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、芳基-C1-C4-烷基、杂环烷基-C1-C4-烷基、杂芳基-C1-C4-烧基禾口 C3-C8-烯基7.根据权利要求6的化合物或其盐,其中R1为氢8.根据权利要求6的化合物或其盐,其中R1为C1-C6-烷基9.根据权利要求8的化合物或其盐,其中R1为甲基10.根据权利要求6的化合物或其盐,其中R1为C3-C8-烯基11.根据权利要求6的化合物或其盐,其中R1为C3-C6环烷基12.根据权利要求1至11中的任一项的化合物或其盐,其中A1为任选取代有1个、2个或3个R5基团的苯基13.根据权利要求12的化合物或其盐,其中A1为苯基14.根据权利要求1至13中的任一项的化合物或其盐,其中A2为取代有1个、2个或3个R2基团的苯基15.根据权利要求14的化合物或其盐,其中至少一个R2基团为C1-C6-烷基16.根据权利要求15的化合物或其盐,其中至少一个R2基团为甲基17.根据权利要求1至15中的任一项的化合物或其盐,其中至少两个R2基团为独立选择的C1-C6-烷基18.根据权利要求17的化合物或其盐,其中至少两个R2基团为甲基19.根据权利要求18的化合物或其可药用盐,其中所述化合物包括对应于以下结构的单一光学异构体、外消旋混合物或光学异构体的其它混合物20.根据权利要求14至16中的任一项的化合物或其盐,其中至少一个R2基团为卤素21.根据权利要求20的化合物或其盐,其中至少一个R2基团为氟22.根据权利要求21的化合物或其可药用盐,其中所述化合物包括对应于以下结构的 -光学异构体、外消旋混合物或光学异构体的其它混合物23.根据权利要求14至21中的任一项的化合物或其盐,其中A2为取代有两个R2基团的苯基24.根据权利要求1的化合物或其可药用盐,其中所述化合物包括对应于选自以下的结构的单一光学异构体、外消旋混合物或光学异构体的其它混合物25.根据权利要求1的化合物或其可药用盐,其中所述化合物包括对应于选自以下的结构的单一光学异构体、外消旋混合物或光学异构体的其它混合物26.根据权利要求1的化合物或其可药用盐,其中所述化合物包括对应于选自以下的结构的单一光学异构体、外消旋混合物或光学异构体的其它混合物27.根据权利要求1至沈中的任一项的可药用盐,其中所述盐包括柠檬酸盐28.一种药物组合物,其中所述组合物包含 根据权利要求1至27中的任一项的化合物或其可药用盐,和可药用载体或稀释剂29.使用根据权利要求1至27中的任一项的化合物或其可药用盐用于治疗精神病的方30.使用根据权利要求1至27中的任一项的化合物或其可药用盐用于治疗认知障碍的方法31.治疗需要精神病治疗的患者中的精神病的方法,其中所述方法包括给予所述患者治疗有效量的根据权利要求1至27中的任一项的化合物或其盐32.治疗需要认知障碍治疗的患者中的认知障碍的方法,其中所述方法包括给予所述患者治疗有效量的根据权利要求1至27中的任一项的化合物或其盐33.根据权利要求1至27中的任一项的化合物或其盐在制备药物中的用途,所述药物用于治疗精神病34.根据权利要求1至27中的任一项的化合物或其盐在制备药物中的用途,所述药物用于治疗认知障碍35.权利要求30、32和34中的任一项的方法或用途,其中所述认知障碍包括精神分裂症36.权利要求30、32和34中的任一项的方法或用途,其中所述认知障碍包括选自双相型障碍的障碍37.权利要求30、32和34中的任一项的方法或用途,其中所述认知障碍包括选自躁狂和/或躁狂性抑郁障碍的障碍38.权利要求30、32和34中的任一项的方法或用途,其中所述认知障碍包括选自焦虑障碍的障碍39.权利要求30、32和34中的任一项的方法或用途,其中所述认知障碍包括创伤后应激障碍40.根据权利要求1至27中的任一项的化合物或其盐,用于治疗精神病41.根据权利要求1至27中的任一项的化合物或其盐,用于治疗认知障碍42.根据权利要求41的化合物或其盐,其中所述认知障碍包括精神分裂症、双相型障碍、躁狂和躁狂性抑郁障碍,以及焦虑障碍43.使用根据权利要求1至27中的任一项的化合物或其盐用于治疗疼痛的方法44.治疗需要疼痛治疗的患者中的疼痛的方法,其中所述方法包括给予所述患者治疗有效量的根据权利要求1至27中的任一项的化合物或其盐45.根据权利要求1至27中的任一项的化合物或其盐,用于治疗疼痛46.根据权利要求1至27中的任一项的化合物或其盐在制备药物中的用途,所述药物用于治疗疼痛
  • 技术领域
    本发明涉及2-氮杂-二环[2. 2. 1]庚烷化合物本发明还涉及包含该化合物的药物组合物、该化合物的用途(包括例如治疗方法和药物制备)和制备该化合物的方法
  • 背景技术
  • 专利详情
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  • 权力要求
  • 说明书
  • 法律状态
专利名称:2-氮杂-二环[2.2.1]庚烷化合物及其用途的制作方法由于PCP的独特行为影响的发现,已经进行了一些研究以评价在由NMDA拮抗剂诱导的症状和神经认知缺陷和在精神分裂症中内源性观察到的那些之间的类似度。研究首先使用PCP本身进行,直到所述药物在二十世纪六十年代末期从市场退出为止。在那些研究中发现,PCP不仅诱导症状,而且诱导非常类似于精神分裂症的神经心理缺陷的神经心理缺陷。用氯胺酮的更新的研究强烈支持和扩展了最初的观察。该研究导致以下的假设疾病患者和用NMDA拮抗剂治疗的人所经历的精神性和认知性影响由降低的NMDA受体介导的神经传递所导致。这被称为精神分裂症的NMDA机能减退假设。根据所述假设,精神分裂症和其它精神病的新的治疗可由在中枢神经系统中提高的NMDA活化所导致。原则上,这可通过用直接NMDA激动剂治疗来实现;然而,已知这种化合物导致神经毒性。甘氨酸是NMDA受体的必需共激动剂,它的浓度提高可导致提高的NMDA活化。甘氨酸浓度由甘氨酸转运蛋白的作用调节。用调节甘氨酸转运蛋白的化合物处理可提高突触甘氨酸水平,并因此导致NMDAr 增强和疾病症状消除的改善。尽管存在治疗,但是全世界的许多人继续患有各种精神病和其它认知障碍。因此, 需要新的化合物和/或组合物,例如调节甘氨酸转运蛋白的那些,和利用该化合物或组合物治疗该疾病、障碍或病症的方法。
本发明涉及2-氮杂-二环[2. 2. 1]庚烷化合物等;使用2-氮杂-二环[2. 2. 1]庚烷化合物的治疗方法(例如,用于治疗精神病和其它认知障碍和作为药理学工具的方法); 使用2-氮杂-二环[2. 2. 1]庚烷化合物制备药物;包含22-氮杂-二环[2. 2. 1]庚烷化合物的组合物(例如,药物组合物);制备2-氮杂-二环[2. 2. 1]庚烷化合物的方法;和在该制备方法中使用的中间体。简而言之,本发明部分地涉及式(I)化合物或其盐。式(I)对应于本发明涉及2-氮杂-二环[2.2.1]庚烷化合物(及其盐),制备该化合物的方法和含该化合物的药物组合物。本发明还涉及该化合物调节甘氨酸转运蛋白(GIyT1)以及治疗精神病、认知障碍、双相型精神障碍、抑郁障碍、焦虑障碍、创伤后应激障碍和疼痛的用途。

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