专利名称:全氢硫杂吖庚因及全氢吖庚因衍生物，它们的制备及其治疗上的用途的制作方法本发明涉及一系列全氢硫杂吖庚因和全氢吖庚因衍生物。它们具有重要的降血压能力，因而在治疗患高血压病的人和动物上有潜在的价值。有重要迹象说明降低高血压减少了发病和死亡的危险。高血压(血压过高)由多种因素引起，同时大量的药物可以用于治疗高血压，选择什么药物主要通过高血压的起因及高血压程度和病人接受的疗法来决定。一个公知的高血压的起因是在血浆中有称为血管紧张肽Ⅱ(血管紧张素)的多肽。在血浆中减少血管紧张肽Ⅱ表明降低了高血压。哺乳动物体内生成血管紧张肽Ⅱ的第一步是血蛋白质由血管紧张肽原酶(高血压蛋白原酶)转化成称为血管紧张肽Ⅰ的多肽。然后，这种血管紧张肽Ⅰ由血管紧张肽转化酶(在下文中按习惯称为“ACE”)转化成血管紧张肽Ⅱ。酶ACE具有另外一种代谢功能，也就是它参与血管舒缓激肽(一种天然血管扩张剂)的代谢，转变成不活泼的代谢产物。因此，酶ACE能够通过两条途径使血压升高一条途径是生成血管紧张肽Ⅱ，它自己本身直接升高血压;第二条途径是血管舒缓激肽失活(通过血管舒缓激肽的血管舒张活动，有助于降低血压)。因此，近年来对有能力抑制ACE活性的化合物的开发有着相当大的兴趣。例如，在美国专利(申请号721303，申请日1985年4月9日)中公开了一些全氢-1，4-硫杂吖庚因-5-酮衍生物。这些硫杂吖庚因衍生物与本发明衍生物之不同主要在于6位取代基的种类不同。还有在美国专利(申请号917041，申请日1986年10月9日)中公开了一些全氢吖庚因-2-酮衍生物。这些吖庚因衍生物也不同于本发明的衍生物。其不同之点主要在于3位取代基的种类不同。与本发明吖庚因衍生物有关的其它接近的现有技术是欧洲专利公开46291号，它公开了一系列在1位和3位有取代基并且任意地在7位也可有取代基的全氢吖庚因-2-酮(或己内酰胺)衍生物。然而，欧洲专利公开46291号的化合物不同于本发明的化合物，它们在6位未被取代。吃惊的是，我们发现，本发明的化合物比起欧洲专利公开46291号的现有技术化合物有几个优点，包括较高的ACE抑制活性和在体内这种活性有较长的持续时间。在欧洲专利公开156455号中也提及某些类似本发明衍生物的1，4-硫杂吖庚因衍生物，但是在此公开的1，4-硫杂吖庚因衍生物与本发明衍生物之不同在于它们有一个苯环稠合到硫杂吖庚因环的2和3位上。本发明的化合物比起现有技术的化合物的优点总的来说是较高的活性和较长的活性时间，甚至在某些情况下比美国专利申请721303号的还要大。而且相信这些化合物潜在地更具有口服用药用途。如同熟知的，对这种类型药物口服用药通常是最好的途径。因此，本发明的一个目的是提供一系列具有特殊ACE抑制活性的全氢硫杂吖庚因和全氢吖庚因衍生物。本发明的另一个目的是提供含有这样的全氢硫杂吖庚因或全氢吖庚因衍生物作为ACE抑制剂的药物组合物。本发明的再一个目的是提供通过服用这样的全氢硫杂吖庚因或全氢吖庚因衍生物治疗和予防动物体内(包括人)由于血管紧张肽引起的高血压的方法。
本发明的化合物是式(Ⅰ)的那些化合物及其药学上可接受的盐和酯，
其中A代表式(ⅰ)基团
或式(ⅱ)基团
其中R4和R5分别选自氢原子、C1-C6烷基和氨基保护基组成的组;
Z代表C1-C8亚烷基;
W代表C1-C6亚烷基或式-(CH2)K-X-(CH2)l-基，其中的X代表氧原子或硫原子、K代表0或从1到5的整数，l代表从1到5的整数;并且m和n是相同的或不同的，且各自代表从1到6的整数;
R2代表C1～C6的烷基、C3～C8环烷基、C6～C10芳基或有5个环原子的杂环基，杂环基中1到3个是杂原子，选自氮、氧和硫原子组成的组，所说的芳基和杂环基是未被取代的或至少有一个取代基选自取代基(a)组成的组，其定义如下;
B代表C1～C2亚烷基;
Y代表硫原子或亚甲基(CH2);
取代基(a)C1～C6的烷基、芳烷基(其中烷基部分是C1～C6的烷基，芳基部分是有0至3个取代基的C6～C10碳环芳基，取代基选自取代基(a)组成的组)、羟基、C1～C6烷氧基、有0至3个取代基的C6～C10碳环芳基，取代基选自取代基(a)组成的组、芳烷氧基(其中烷基部分是C1～C6烷基，芳基部分是有0到3个取代基的C6～C10碳环芳基，取代基选自取代基(a)组成的组)、C6～C10芳氧基、卤原子、硝基、氰基、羧基、总数有2至7个碳原子的烷氧羰基、氨基、C1～C6的烷基氨基、二烷基氨基(其中每一个烷基部分是C1～C6烷基)、脂族的或碳环的芳香羧基酰氨基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基(其中烷基部分是C1～C6烷基)、二烷基氨基甲酰基(其中每个烷基部分是C1～C6烷基)、巯基、C1～C6烷硫基、C6～C10碳环芳硫基、C1～C6烷基磺酰基和C6～C10碳环芳磺酰基(其中芳基部分有0至3个C1～C6烷基取代基)。
本发明也提供了治疗血管紧张肽引起的高血压的药物组合物。该组合物含有与药学上可接受的载体或稀释剂相混合的降血压剂，其中所说的降压剂选自式(Ⅰ)的化合物及其药学上可接受的盐和酯组成的组。
本发明还进一步提供了通过给哺乳动物施用有效量的降血压剂治疗哺乳动物体内血管紧张肽引起的高血压的方法，哺乳动物可以是人或不是人。其中所说的降血压剂选自式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐和酯组成的组。
本发明也提供了制备本发明化合物的方法，下面将更详细地描述。
式(Ⅰ)化合物有两个自由羧基，因此能与适当的酯生成基形成单酯或双酯。除实际考虑如果生成的化合物本身用于治疗人类或者其它动物，生成的酯必须是“药学上可接受的”之外，对本发明中使用的酯生成基种类没有实际限制。如同熟练技术人员所知，药学上可接受的意味着酯生成基必须不(或必须在可接受的程度上)减少化合物在体内的活性或增加化合物毒性。在生成的化合物本身不是用作医药而是用作制备其它化合物的中间体的地方，甚至这个实际的约束也不必，可以生成适于予定制备路线的任何酯。
本发明生成的化合物可以用式(Ⅰa)表示
(其中R2、A、B和Y定义如上，并且R1和R3可以相同或不同，各自代表氢原子或羧基保护基，最好是酯生成基)。
由R1和R3表示的羧基保护基可以是在有机合成中已知的任何的这样的基团，尽管最好是酯基，尤其是在体内(通常在哺乳动物体内，如血流或肠系统)能够容易水解成游离酸的酯基，特别就R1而论。
最好，R1和R3是相同的或不同的，并且各自代表C1～C10烷基、芳烷基(其中芳基部分是C6～C10碳环芳基并且烷基部分是C1～C6烷基)、C6～C14碳环芳基、2-苯并〔C〕呋喃酮基或取代甲硅烷基(如三烷基甲硅烷基，其中每一个烷基部分是C1～C6烷基)，上述的由R1和R3表示的基团是未被取代的或至少有一个选自上述定义的取代基(a)组成的组的取代基。
如果需要，芳烷基的烷基部分可以通过它的两个碳原子连到芳基的两个碳原子上，生成一个部分不饱和的非芳香环(不饱和由芳基的碳原子造成)，通过它此芳烷基连到式(Ⅰ)化合物分子的剩余部分。另一方面，芳基和烷基可以通过每个基团的一个碳原子彼此相互连接。
可以由R1和R3代表的这样的基团的例子包括
C1～C6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基;
芳烷基和二芳基烷基，例如苄基、二苯甲基、2，3-二氢化茚-1-基、2，3-二氢化茚-2-基、1、2、3、4-四氢化萘-1-基和1、2、3、4-四氢化萘-2-基;
2-苯并〔C〕呋喃酮基;
C6～C10碳环芳基，特别是苯基;
三烷基甲硅烷基，特别是三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基;
有一个或多个取代基的上面例举的这样的基团，取代基选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、烷氧烷氧基、酰氧基(酸基)、氧代、羧基、烷氧羰基、烷氧羰基氧基、酰氨基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、烷硫基、芳硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基和2-氧代-1，3-二氧戊烯-4-基(它本身可以是被取代的)取代基组成的组。
在有取代基之处，它们的数目仅通过位阻条件限定，这种限定取决于取代基和被取代基的大小，然而，一般有1至3个取代基。
这种能由R1或R3代表的被取代的基的例子包括被卤素取代了的基，例如2，2，2-三氯乙基和2-碘代乙基;被羟基取代了的基，例如2-羟基乙基和2，3-二羟基丙基;被烷氧基取代了的基例如甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基和对-甲氧基苄基;被酰氧基(酸基)取代了的基，例如乙酸基甲基、1-乙酸基乙基和新戊酸基甲基;被氧取代了的基，例如苯甲酰甲基;被烷氧羰基取代了的基，例如甲氧羰基甲基和乙氧羰基甲基;被烷氧羰基氧基取代了的基，例如乙氧羰基氧甲基和1-(乙氧羰基氧)乙基;被硝基取代了的基，例如对-硝基苄基;被氰基取代了的基，例如1-氰基乙基和2-氰基乙基;被烷硫基取代了的基，例如甲硫基甲基和乙硫基甲基;被芳硫基取代了的基，例如苯硫基甲基;被烷基磺酰基取代了的基，例如2-甲基磺酰基乙基和1-甲基磺酰基乙基;被芳基磺酰基取代了的基，例如2-苯磺酰乙基;被2-氧代-1，3-二氧戊烯-4-基取代了的基，例如(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊烯-4-基)甲基和(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧戊烯-4-基)甲基。
在本发明的化合物打算供治疗使用时，我们特别建议R1和R3应都代表氢原子。
然而，打算用本发明的化合物作为制备其它化合物的中间体时，我们尤其建议R1和R3应代表通常在有机合成中使用的羧基保护基类型。例如甲基、乙基、丙基、叔丁基、甲氧基甲基、2，2，2-三氯乙基、苄基、对-甲氧苄基或二苯甲基。
在本发明的化合物中，R2、R4或R5或各种取代基定义如上是C1～C6烷基时，这些基可以是直链或支链基，其例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、叔戊基、己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基和异己基。就R2来说我们选优C3～C6烷基特别是异丙基、异丁基、叔丁基、新戊基和己基。然而，就R4和R5来说我们优选C1～C4烷基，特别是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和仲丁基，更优选甲基和乙基。
在A代表所说的式(ⅰ)基团和R4和/或R5代表氨基保护基时，可以是任何在有机合成中已知的这样的基团。具体的例子包括烷氧羰基(其中烷氧基可以任意地被一个或多个如上定义为取代基(a)的取代基取代)，例如2，2，2-三氯乙氧羰基、2-碘代乙氧羰基、三甲基甲硅烷基乙氧羰基、2-(对-甲苯磺酰基)乙氧羰基、叔丁氧羰基烯丙氧羰基、苄氧羰基、对-甲氧苄氧羰基和对-硝基苄氧羰基;酰基，例如甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、氯乙酰基和三氟乙酰基;被取代了的甲基，例如甲氧甲基、苄氧甲基、苄基、3，4-二甲氧苄基和三苯甲基;甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基。然而氨基保护基的种类对于本发明不是关键，只要它起保护基的作用。
A代表所说的式(ⅰ)基团时，Z可以代表C1～C8的亚烷基。亚烷基的两个“自由”价可以连到同一碳原子上(在上述情况下该基有时称为“alkylidene”)或者它们可以连到不同的碳原子上。这样的可以由Z代表的亚烷基的例子是亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基、1，7-亚庚基和1，8-亚辛基或者有C1～C4烷基取代基的基团，较好是1，4-亚丁基，1，5-亚戊基、1，6-亚己基、1，7-亚庚基和1，8-亚辛基并且最佳是1，7-亚庚基和1，8-亚辛基。
当A代表所说的式(ⅱ)基时，R4可以定义如上对应于A代表所说的式(ⅰ)基团的情况。当W代表C1～C6亚烷基时，可以是直链或支链的，如同对于A解释的那样，例子包括亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、1，5-亚戊基和1，6-亚己基，在这些例子中1，2-亚乙基和1，4-亚丁基较好。
另一方面，W可以代表式-(CH2)k-X-(CH2)l-基，其中的X代表氧原子或硫原子，K代表0或1到5的整数，l代表1到5的整数。这样的基的优选的例子包括下式基团-S-(CH2)3-;-S-(CH2)2-;-O-(CH2)3-;-CH2S(CH2)2-;-CH2SCH2-;-CH2O(CH2)2-和-(CH2)2SCH2-。
当A代表所说的式(ⅱ)基时，m和n是相同的或不同的，并且各自是从1到6的整数，m+n的和在3到6的范围内较好，这个和是3到5更好，3或4最好，以使式(ⅱ)基中包括的含氮杂环是吡咯烷基或哌啶基，最好是3-吡咯烷基或4-哌啶基。
当R2代表芳基时，是一个有6至10个环碳原子的碳环芳基，它可以是未被取代的，或者如果是被取代的，则至少有一个取代基选自上面定义的取代基(a)组成的组。较好是苯基或萘基(1-或2-萘基)，它们是未被取代的或至少有一个C1～C4烷基取代基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)。苯基较佳。
当R2代表环烷基时，含有3到8个碳原子，较好是4到6个碳原子，例子包括环丁基、环戊基和环己基。
当R2代表杂环基时，有5个环原子，它们之中有1到3个杂原子选自氮、氧和硫原子组成的组。这样的杂环基的例子包括呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、1，3，4-噁二唑基和1，3，4-噻二唑基，它们可以是未被取代的，或者如果是被取代的，至少有一个取代基选自上面定义的取代基(a)组成的组。较好是未被取代的或至少有一个C1～C4烷基取代基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)和/或芳基〔如苯基或萘基(1-或2-萘基)，它们是未取代的或至少有一个C1～C4烷基取代基〕取代基。更好是未取代的，或至少有一个甲基或苯基取代基。最好的杂环基是2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、4-噻唑基、2-甲基-5-噻吩基、3-甲基-2-噻吩基、2-甲基-5-噻唑基、2-苯基-5-噻唑基和5-异噁唑基。
B代表C1～C2亚烷基，即亚甲基或1，2-亚乙基，亚甲基较好。
本发明化合物较佳的种类是(A)那些式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐、(Ⅰ)中A代表式(ⅰ)基
或代表式(ⅱ)基
其中R4和R5都代表氢原子;
Z代表C4～C8亚烷基;
W代表C2～C4亚烷基或式-(CH2)k-S-(CH2)l-基，其中K代表0或整数1或2，l代表从1到3的整数;
m和n是相同的或不同的并且各自代表整数1或2;
R2代表苯基，萘基或有5个环原子的杂环基，其中1到3个环原子是选自氮、氧和硫原子组成的组的杂原子，所说的芳基和杂环基是未被取代的或至少有一个选自上述定义取代基(a)组成的组的取代基;
B代表亚甲基;
Y代表硫原子或亚甲基;
(B)那些式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐，(Ⅰ)中A代表式(ⅰ)基
或式(ⅱ)基
其中R4和R5都代表氢原子;
Z代表C7或C8亚烷基;
W代表C3或C4亚烷基或式-(CH2)k-S-(CH2)l-基，其中k代表0或整数1，l代表从1到3的整数;
m代表整数1或2;
n代表整数2;
R2代表苯基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基或1，3，4-噻二唑基;
B代表亚甲基;
Y代表硫原子或亚甲基。
(C)那些式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐，(Ⅰ)中A代表式H2N-Z-基，其中Z代表C7或C8亚烷基;
R2代表苯基、2-噻吩基、3-噻吩基或2-呋喃基;
B代表亚甲基;
Y代表硫原子或亚甲基。
(D)那些式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐，(Ⅰ)中A代表式H2N-Z-基，其中Z代表C7或C8亚烷基;
R2代表2-噻吩基、3-噻吩基或2-呋喃基;
B代表亚甲基;
Y代表硫原子;
(E)那些式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐，(Ⅰ)中A代表式(ⅱa)基
其中W代表1，4-亚丁基或式-(CH2)k-S-(CH2)l-基，其中k代表0或整数1，l代表从1到3的整数;
m代表整数2;
n代表整数2;
R2代表苯基、2-噻吩基、3-噻吩基或2-呋喃基;
B代表亚甲基;
Y代表硫原子或亚甲基。
(F)那些式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐，(Ⅰ)中A代表式(ⅱa)基
其中W代表1，4-亚丁基或式-(CH2)k-S-(CH2)l-基，其中K代表0或整数1，l代表从1到3的整数;
m代表整数2;
n代表整数2;
R2代表2-噻吩基、3-噻吩基或2-呋喃基;
B代表亚甲基;
Y代表硫原子。
式(Ⅰ)化合物至少在以下位置含有不对称碳原子式-COOR1基所连结的碳原子;R2所连结的碳原子;式A-CH(COOH)-NH-基所连结的全氢硫杂吖庚因或全氢吖庚因环的碳原子。根据取代基的种类，在某些情况下，其它的位置也可能有不对称碳原子。因此，它们可能以光学纯的非对映体形式存在或以非对映体混合物(如外消旋混合物)的形式存在。尽管各种光学异构体在此处由一个单一化学式全部表示，但是本发明包括各自分离的异构体及混合物二者。
本发明的化合物含碱性氮原子并且因此能形成酸加成盐。除了盐用作治疗目的时它们必须是药学上可接受的之外，对于本发明，这样的盐的种类不是关键。如同本：
熟练人员熟知的，药学上可接受的意指当与游离碱比较时，这种盐必须未增加毒性(或不可接受地增加毒性)或减少活性(或不可接受地减少活性)。为生成这样的盐可以使用各种各样的酸，这种酸的代表性的例子包括无机酸，例如氢卤酸(如氢氯酸、氢溴酸和氢碘酸)、磷酸、偏磷酸、硝酸或硫酸;有机羧酸，例如乙酸、草酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、乙醇酸、葡糖酸、葡糖醛酸、琥珀酸、马来酸或富马酸;有机磺酸，例如甲基磺酸，苯磺酸或对一甲苯磺酸。这样的酸加成盐能通过常规的方法制备。
本发明的化合物也可以含有2个自由的羧基，这些羧基可以与碱形成盐，与碱成盐的例子包括金属(尤其是碱金属和碱土金属)盐，例如锂、钠、钾、钙和镁盐;铵盐;有机胺(例如环己胺、二环己胺、二异丙胺、三乙胺、辛可宁、胍或鸟嘌呤)盐;碱性氨基酸(例如赖氨酸或精氨酸)盐。
在下面的式(Ⅰ-1)至(Ⅰ-5)中给出了本发明的具体的化合物的例子，其中对应表1至5之一定义取代基〔即表1涉及式(Ⅰ-1)、表2涉及式(Ⅰ-2)等等〕。
本发明的化合物如下，于适当的地方在这些表中用附在它们上面的数字作标志。在这些表中使用以下缩写Ac 乙酰基BOC 叔丁氧羰基Bu 丁基tBU 叔丁基Bz 苄基BzO 苯甲酰基Cbz 苄氧羰基BOX (5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基Et 乙基Etc 乙氧羰基Fur 呋喃基CHX 环己基ISOX 异噁唑基Me 甲基NP 萘基Ph 苯基Phtm 苯二酰亚氨基
PiV 新戊酰cPn 环戊基iPr 异丙基Thi 噻吩基Thiz 噻唑基
表1化合物No. -NR4R5r R1R2s R31-1 NH23 H 2-Thi 1 H1-2 NH23 Et 2-Thi 1 H1-3 NH24 H 2-Thi 1 H1-4 NH24 Et 2-Thi 1 H1-5 NH25 H 2-Thi 1 H1-6 NH25 Et 2-Thi 1 H1-7 NH26 H 2-Thi 1 H1-8 NH26 Et 2-Thi 1 H1-9 NH26 Bu 2-Thi 1 H1-10 NH26 Bz 2-Thi 1 H1-11 NH27 H 2-Thi 1 H1-12 NH27 Et 2-Thi 1 H1-13 NH28 H 2-Thi 1 H1-14 NH25 H 3-Thi 1 H1-15 NH25 Et 3-Thi 1 H1-16 NH26 H 3-Thi 1 H1-17 NH26 Et 3-Thi 1 H1-18 NH27 H 3-Thi 1 H1-19 NH27 Et 3-Thi 1 H
表1(续)化合物No. -NR4R5r R1R2s R31-20 NH25 H 2-Fur 1 H1-21 NH25 Et 2-Fur 1 H1-22 NH26 H 2-Fur 1 H1-23 NH26 Et 2-Fur 1 H1-24 NH27 H 2-Fur 1 H1-25 NH27 Et 2-Fur 1 H1-26 NH25 H 4-Thiz 1 H1-27 NH25 Et 4-Thiz 1 H1-28 NH26 H 4-Thiz 1 H1-29 NH26 Et 4-Thiz 1 H1-30 NH27 H 4-Thiz 1 H1-31 NH27 Et 4-Thiz 1 H1-32 NH26 H 5-Me-2-Thi 1 H1-33 NH26 Et 5-Me-2-Thi 1 H1-34 NH26 H 3-Me-2-Thi 1 H1-35 NH27 H 3-Me-2-Thi 1 H1-36 NH26 Et 3-Me-2-Thi 1 H1-37 NH26 H 2-Me-5-Thiz 1 H1-38 NH26 Et 2-Me-5-Thiz 1 H1-39 NH26 H 2-Ph-5-Thiz 1 H1-40 NH26 Et 2-Ph-5-Thiz 1 H
表1(续)化合物No. -NR4R5r R1R2s R31-41 BocNH- 6 H 2-Thi 1 H1-42 BocNH- 6 Et 2-Thi 1 H1-43 BocNH- 6 Et 2-Thi 1 tBu1-44 BocNH- 7 Et 2-Thi 1 tBu1-45 CbzNH- 6 H 2-Thi 1 H1-46 CbzNH- 6 Et 2-Thi 1 H1-47 AcNH- 6 H 2-Thi 1 H1-48 AcNH- 6 Et 2-Thi 1 H1-49 BzoNH- 6 H 2-Thi 1 H1-50 BzoNH- 6 Et 2-Thi 1 H1-51 Phtm 6 H 2-Thi 1 H1-52 Phtm 6 Et 2-Thi 1 H1-53 NH26 Et 2-Thi 1 PivMe1-54 NH26 Et 2-Thi 1 1-EtcOEt1-55 NH26 Et 2-Thi 1 Dox1-56 Phtm 4 tBu 2-Thi 1 tBu1-57 NH26 Et 2-Thi 2 H1-58 NH26 H 2-Thi 2 H1-59 NH26 H Me 1 H1-60 NH26 Et Me 1 H1-61 NH26 H iPr 1 H
表1(续)化合物No. -NR4R5r R1R2s R31-62 NH26 Et iPr 1 H1-63 NH26 H Ph 1 H1-64 NH26 Et Ph 1 H1-65 BocNH- 6 Et Ph 1 tBu1-66 NH26 tBu 2-Thi 1 tBu1-67 Phtm 6 Et Ph 1 tBu1-68 Phtm 1 Et Ph 1 H1-69 NH25 H Ph 1 H1-70 NH25 Et Ph 1 H1-71 NH27 H Ph 1 H1-72 NH27 Et Ph 1 H1-73 NH26 H 2-Np 1 H1-74 NH26 Et 2-Np 1 H1-75 NH26 H 1-Np 1 H1-76 NH26 Et 1-Np 1 H1-77 MeNH- 6 H 2-Thi 1 H1-78 MeNH- 6 Et 2-Thi 1 H1-79 AcN(Me)- 6 H 2-Thi 1 H
表1(续)化合物No. -NR4R5r R1R2s R31-80 AcN(Me)- 6 Et 2-Thi 1 H1-81 EtNH- 6 H 2-Thi 1 H1-82 EtNH- 6 Et 2-Thi 1 H1-83 Me2N- 6 H 2-Thi 1 H1-84 Me2N- 6 Et 2-Thi 1 H1-85 Et2N- 6 H 2-Thi 1 H1-86 Et2N- 6 Et 2-Thi 1 H
表2化合物No. R4r R1R2R32-1 H 4 H 2-Thi H2-2 H 4 Et 2-Thi H2-3 H 5 H 2-Thi H2-4 H 5 Et 2-Thi H2-5 H 6 H 2-Thi H2-6 H 6 Et 2-Thi H2-7 H 7 H 2-Thi H2-8 H 7 Et 2-Thi H2-9 H 8 H 2-Thi H2-10 H 8 Et 2-Thi H2-11 Boc 6 H 2-Thi H2-12 Boc 6 Et 2-Thi H2-13 H 4 H Ph H2-14 H 4 Et Ph H2-15 H 5 H Ph H2-16 H 5 Et Ph H2-17 H 6 H Ph H2-18 H 6 Et Ph H2-19 H 7 H Ph H2-20 H 7 Et Ph H2-21 H 8 H Ph H
表2(续)化合物No. R4r R1R2R32-22 H 8 Et Ph H2-23 Boc 6 Et Ph H2-24 Boc 6 Et Ph tBu2-25 Boc 7 Et Ph tBu
表3化合物No. W R1R2X3-1 -(CH2)4- H 2-Thi S3-2 -(CH2)4- Et 2-Thi S3-3 -(CH2)4- Bu 2-Thi S3-4 -(CH2)4- Bz 2-Thi S3-5 -(CH2)4- H Ph S3-6 -(CH2)4- Et Ph S3-7 -(CH2)4- H 3-Thi S3-8 -(CH2)4- H 2-Fur S3-9 -(CH2)4- H 3-Fur S3-10 -(CH2)4- H 4-Thiz S3-11 -(CH2)4- H 5-Me-2-Thi S3-12 -(CH2)4- H 3-Me-2-Thi S3-13 -(CH2)4- H 2-Ph-5-Thiz S3-14 -(CH2)4- H 5-Isox S3-15 -(CH2)4- H 2-Np S3-16 -(CH2)4- H 1-Np S3-17 -(CH2)4- H 2-Thi CH23-18 -(CH2)4- Et 2-Thi CH23-19 -(CH2)4- H 3-Thi CH23-20 -(CH2)4- H Ph CH23-21 -(CH2)4- Et Ph CH2
表3(续)化合物No. W R1R2X3-22 -(CH2)4- H 2-Np CH23-23 -(CH2)4- H 1-Np CH23-24 -(CH2)3- H 2-Thi S3-25 -(CH2)3- H Ph S3-26 -(CH2)3- H Ph CH23-27 -(CH2)5- H 2-Thi S3-28 -(CH2)5- H Ph S3-29 -(CH2)5- H Ph CH23-30 -(CH2)2- H 2-Thi S3-31 -(CH2)2- H Ph S3-32 -(CH2)2- H Ph CH23-33 -S-(CH2)3- H 2-Thi S3-34 -S-(CH2)3- H Ph S3-35 -S-(CH2)3- H Ph CH23-36 -S-(CH2)2- H 2-Thi S3-37 -S-(CH2)2- H Ph S3-38 -S-(CH2)2- H Ph CH23-39 -O-(CH2)3- H 2-Thi S3-40 -O-(CH2)3- H Ph S3-41 -O-(CH2)3- H Ph CH23-42 -CH2S(CH2)2- H 2-Thi S
表3(续)化合物No. W R1R2X3-43 -CH2S(CH2)2- H Ph S3-44 -CH2S(CH2)2- H Ph CH23-45 -CH2SCH2- H 2-Thi S3-46 -CH2SCH2- H Ph S3-47 -CH2SCH2- H Ph CH23-48 -CH2O(CH2)2- H 2-Thi S3-49 -CH2O(CH2)2- H Ph S3-50 -CH2O(CH2)2- H Ph CH23-51 -(CH2)2SCH2- H 2-Thi S3-52 -(CH2)2SCH2- H Ph S3-53 -(CH2)2SCH2- H Ph CH23-54 -(CH2)4- H iPr S3-55 -(CH2)4- H iPr CH23-56 -(CH2)4- H Me S3-57 -(CH2)4- H Me CH23-58 -(CH2)4- Et cPn S3-59 -(CH2)4- H cPn S3-60 -(CH2)4- Et cHx CH23-61 -(CH2)4- H cHx CH2
表4化合物No. R2X4-1 2-Thi S4-2 2-Thi CH24-3 Ph S4-4 Ph CH2表5化合物No. R4R2X5-1 Boc 2-Thi S5-2 Boc Ph S5-3 Boc Ph CH25-4 CBz 2-Thi S5-5 CBz Ph S5-6 CBz Ph CH2
上述所列的化合物中，下列这些鉴于其优异的ACE抑制活性是优选的化合物的号为1-3，1-5，1-7，1-11，1-13，1-16，1-18，1-22，1-24，1-30，1-63，1-71，2-1，2-3，2-5，2-7，2-9，2-19，2-21，3-1，3-5，3-7，3-8，3-17，3-19，3-20，3-33，3-35，3-36，3-42，3-43，4-1，4-2，4-3和4-4。下列这些化合物尽管是有效的ACE抑制剂，但是作为制备其它更有价值的ACE抑制剂的中间体，它们更为重要，并且鉴于其作为中间体的作用，它们是优选的化合物的号为1-8，1-12，1-43，1-44，1-56，1-64，1-65，1-66，2-8，2-10，2-20，2-25，3-2，5-1，5-2和5-3。
下列化合物鉴于其优越的ACE抑制活性是最优选的化合物1-11，α-〔6-(8-氨基-1-羧基辛基氨基)-5-氧代-2-(2-噻吩基)全氢化-1，4-硫杂吖庚因-4-基〕乙酸。
1-13，α-〔6-(9-氨基-1-羧基壬基氨基)-5-氧代-2-(2-噻吩基)全氢化-1，4-硫杂吖庚因-4-基〕乙酸。
1-18，α-〔6-(8-氨基-1-羧基辛基氨基)-5-氧代-2-(3-噻吩基)全氢化-1，4-硫杂吖庚因-4-基〕乙酸。
1-24，α-〔6-(8-氨基-1-羧基辛基氨基)-5-氧代-2-(2-呋喃基)全氢化-1，4-硫杂吖庚因-4-基〕乙酸。
1-71，α-〔6-(8-氨基-1-羧基辛基氨基)-5-氧代-2-苯基全氢化-1，4-硫杂吖庚因-4-基〕乙酸。
2-7，α-〔3-(8-氨基-1-羧基辛基氨基)-2-氧代-6-(2-噻吩基)全氢化吖庚因-1-基〕乙酸。
2-9，α-〔3-(9-氨基-1-羧基壬基氨基)-2-氧代-6-(2-噻吩基)全氢化吖庚因-1-基〕乙酸。
2-19，α-〔3-(8-氨基-1-羧基辛基氨基)-2-氧代-6-苯基全氢化吖庚因-1-基〕乙酸。
2-21，α-〔3-(9-氨基-1-羧基壬基氨基)-2-氧代-6-苯基全氢化吖庚因-1-基〕乙酸。
3-1，α-｛6-〔1-羧基-5-(4-哌啶基)戊基氨基〕-5-氧代-2-(2-噻吩基)全氢化-1，4-硫杂吖庚因-4-基｝乙酸。
3-5，α-｛6-〔1-羧基-5-(4-哌啶基)戊基氨基〕-5-氧代-2-苯基全氢化-1，4-硫杂吖庚因-4-基｝乙酸。
3-7，α-｛6-〔1-羧基-5-(4-哌啶基)戊基氨基〕-5-氧代-2-(3-噻吩基)全氢化-1，4-硫杂吖庚因-4-基｝乙酸。
3-8，α-｛6-〔1-羧基-5-(4-哌啶基)戊基氨基〕-5-氧代-2-(2-呋喃基)全氢化-1，4-硫杂吖庚因-4-基｝乙酸。
3-17，α-｛3-〔1-羧基-5-(4-哌啶基)戊基氨基〕-2-氧代-6-(2-噻吩基)全氢化吖庚因-1-基｝乙酸。
3-19，α-｛3-〔1-羧基-5-(4-哌啶基)戊基氨基〕-2-氧代-6-(3-噻吩基)全氢化吖庚因-1-基｝乙酸。
3-20，α-｛3-〔1-羧基-5-(4-哌啶基)戊基氨基〕-2-氧代-6-苯基全氢化吖庚因-1-基｝乙酸。
特别是下列的上面最优选化合物的一些异构体是优选的1-11，α-｛6(R)-〔8-氨基-1(S)-羧基辛基氨基〕-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氢化-1，4-硫杂吖庚因-4-基｝乙酸。
2-19，α-｛3(S)-〔8-氨基-1(S)-羧基辛基氨基〕-2-氧代-6(R)-苯基全氢化吖庚因-1-基｝乙酸。
3-1，α-｛6(R)-〔1(S)-羧基-5-(4-哌啶基)戊基氨基〕-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氢化-1，4-硫杂吖庚因-4-基｝乙酸。
3-20，α-｛3(S)-〔1(S)-羧基-5-(4-哌啶基)戊基氨基〕-2-氧代-6(R)-苯基全氢化吖庚因-1-基｝乙酸。
本发明的化合物可以通过(Ⅱ)式的化合物
(其中R2，R3，B和Y定义如上)与(Ⅲ)式的化合物
(其中R1和A定义如上，X1表示卤素原子或磺酰氧基)的缩合或者通过上述的(Ⅱ)式化合物与(Ⅳ)式化合物
(其中R1和A定义如上)的还原缩合来制备。
在(Ⅲ)式化合物中，X1表示卤素原子时，优选的为氯，溴或碘原子;X1表示磺酰氧基时，优选的为被取代的或未被取代的C1～C6的链烷基磺酰氧基，如甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基，或被取代的或未被取代的芳族磺酰氧基，如苯磺酰氧基、对-甲苯磺酰氧基、对-硝基苯磺酰氧基、邻-硝基苯磺酰氧基、间-硝基苯磺酰氧基、2，4-二硝基苯磺酰氧基、2-甲基-5-硝基苯磺酰氧基，4-氯代-3-硝基苯磺酰氧基、对-溴代苯磺酰氧基、对-氯苯磺酰氧基或2，5-二氯代苯磺酰氧基;对于被取代的基团，其取代基可以是选自上述定义的取代基(a)中的基团。
(Ⅱ)式化合物与(Ⅲ)式化合物的缩合，最好是在有溶剂和碱的存在下进行，溶剂的性质不是关键，只要它对仅应没有不利的影响。适当的溶剂包括脂肪和芳香烃，如己烷或苯;卤代的脂肪或芳香烃，优选的为卤代的脂肪烃，如二氯甲烷，氯仿或1，2-二氯乙烷;醚，如四氢呋喃或二噁烷;酯，如乙酸乙酯;酮，如丙酮;酰胺，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺;亚砜，如二甲基亚砜;和腈，如乙腈。同样地，所使用的碱的性质也不是关键，只要它对反应没有不利的影响。例如，适当的碱包括碱金属和碱土金属的碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾或碳酸钙;碱金属的碳酸氢盐，如碳酸氢钠或碳酸氢钾;碱金属氢化物，如氢化钠或氢化锂;金属特别是碱金属的氟化物，如氟化钾或氟化铯;以及有机碱，如三乙胺、吡啶、甲基吡啶或氢氧化四乙铵。如果需要，该反应也可在两相反应体系中进行，使用水作溶剂为一相，使用与水不互溶的溶剂(例如二氯甲烷或氯仿)作为另一相在这种情况下应使用相转移催化剂(如溴化四乙铵或碘化苄基三乙铵)，并且碱可以是一个较强的碱，如碱金属氢氧化物(如氢氧化钠或氢氧化钾)。
反应将在一宽的温度范围内进行，对本发明来说，精确温度的选择并不是关键。我们发现一般情况下该反应适合在0～120℃的温度范围内进行。反应所需的时间将根据许多因素而变化，但主要是根据溶剂、碱、反应物的性质，及反应温度等因素而变化，但是1小时～3天的反应时间通常将足以使反应完全。
反应完成后，所需的化合物可通过常规的方法从反应混合物中获得;例如，一个合适的回收技术包括将一个有机溶剂，如乙酸乙酯，加入到反应混合物中;分离出有机层，用水洗涤;干燥该有机层;然后蒸除溶剂获得所需的产物。如果需要，该产物还可利用各种常规的技术进一步提纯，例如重结晶和/或色谱分离技术，特别是柱色谱分离技术。
(Ⅱ)式化合物与(Ⅳ)式化合物的反应是在还原缩合条件下进行的。这种还原条件可通过各种方法来提供。例如，在氢气存在下，使用任意载于载体上的金属如铂、钯、阮内镍或铑进行催化还原;利用金属氢化物如氢化锂铝、硼氢化锂、氰基硼氢化锂、氰基硼氢化钠、硼氢化钠或硼氢化钾进行还原反应;用活泼金属，如钠或镁同醇如甲醇或乙醇一起进行还原反应;或者利用金属，如铁或锌与酸如盐酸或乙酸进行还原反应。上述反应最好是在有溶剂的存在下进行，该溶剂的性质不是关键，只要它对反应没有不利的影响(虽然它可以参与反应)。适当的溶剂包括水和各种有机溶剂，例如醇，如甲醇或乙醇;醚，如四氢呋喃、乙醚或二噁烷;卤代烃，特别是卤代的脂肪烃，如二氯甲烷或氯仿;酯，如乙酸乙酯;芳香烃，如苯或甲苯;酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺;以及有机羧酸，如乙酸。有一点需说明这里描述的某些作为潜在的溶剂的化合物也可成为上述还原体系的一部分。在这种情况下，如果需要，既可作为反应物又可作为溶剂。
该反应将在-宽的温度范围内进行，如-20℃至+100℃，虽然精确温度的选择取决于众多的因素，但其中最重要的还是取决于所用还原体系的性质。虽然反应可以在常压下进行，但在某些情况下，还需要在高压或减压下进行。
如果需要制备(Ⅰ)式中R4和/或R5表示氢原子的化合物，最好应将(Ⅱ)式化合物中相应的基团保护起来，虽然当A表示-NR4R5式的基团时，没必要在所有情况下将R4和R5都保护起来。在这种情况下，保护基团可以是上面所述的任意一个基团，并且它可以使用该领域中公知的常规方法除去，例如用酸或碱处理或通过还原反应，要根据保护基的性质而决定。
(Ⅰ)式化合物中R1和R3都表示氢原子的二羧酸以及这些酸的盐都是药学上最重要的化合物。
(Ⅰ)式中R1和R3都表示氢原子的二羧酸可以通过(Ⅰ)式的双酯或单酯(其中R1和R3都表示酯基或R1表示酯基，R3表示氢原子)与一个酸或碱进行水解来制备;也可以通过还原消除酯基或双酯或单酯的基团或者(当该化合物含有烯丙基酯基时)用合适的催化剂，如四重(三苯膦)钯(O)催化消除烯丙基来制备。该反应使用的条件与这类反应通常所用的条件相同，并且对本领域熟练的技术人员来说是熟知的。
在本发明的化合物中，可以带有几个不对称的碳原子，因此存在各种非对映异构体是可能的，如上所述。如果需要，可用色谱法或分级重结晶法来分离这些非对映异构体。另一方面，各个异构体可以从(Ⅱ)式原料的各个异构体起始来制备，该原料本身可通过适当的拆开或分离技术获得。如果原料中至少有一种是异构体混合物，则通常发明所得的化合物同样也是异构体混合物。如果需要，这个旋光异构体的混合物可以通过常规的拆开方法进行分离，例如可与旋光碱如辛可宁，辛可尼定、奎宁或奎尼定形成盐;或与旋光有机酸如l-樟脑磺酸或d-樟脑磺酸形成盐。旋光异构体也可以用其他已知的技术包括各种色谱法、分级重结晶法等进行解析。
用作原料的(Ⅱ)式化合物可以通过各种已知途径得到。例如按照申请号为721303和917041的美国专利中所描述的。
如上所述，本发明的化合物具有抑制ACE活性、抑制将血管紧张肽Ⅰ型转化成血管紧张肽Ⅱ型同时也使血管舒缓肽失活的酶的能力。本发明化合物的生理活性可通过试管内测定抑制ACE的活性达50%所需的试验化合物的浓度(IC50)来评价，例如采用D.W.Cushman等人的步骤〔《生化药理学》，20，1637(1971)〕。具体地说，该方法是将试验化合物以各种浓度加入到从兔子肺中取出的ACE和作为基质的马尿酰组氨酰亮氨酸形成的溶液中，然后将其加入到含有氯化钠的硼酸盐缓冲溶液中，并将PH值调至8.3，酶催化反应可以在37℃下进行30分钟。然后加入1N的盐酸水溶液终止该反应。该反应生成的马尿酸用乙酸乙酯萃取，然后蒸除萃取液中的溶剂，剩下的马尿酸溶解在水中。通过对228纳米处紫外光的吸收来测定所得水溶液中马尿酸的量。然后将得到的数值绘制成表示生成马尿酸的量与试验化合物的浓度之间关系的曲线。IC50值可通过读取该曲线上的试验化合物的浓度而获得，试验化合物把生成的马尿酸的量降低到了没有试验化合物存在时生成量的一半。由这种方法得到的本发明的各种化合物的IC50值都列于表6中。试验的化合物如下Aα-｛6(R)-〔5-氨基-1(S)-羧基戊基氨基〕-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氢化-1，4-硫杂吖庚因-4-基｝乙酸二盐酸盐(实施例3的产物);
Bα-｛6(R)-〔7-氨基-1(S)-羧基庚基氨基〕-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氢化-1，4-硫杂吖庚因-4-基〕乙酸(实施例6的产物);
Crel-α-｛6(R)-〔7-氨基-1(S)-羧基庚基氨基〕-5-氧代-2(R)-苯基全氢化-1，4-硫杂吖庚因-4-基〕乙酸(实施例9的产物);
Dα-｛6(R)-〔8-氨基-1(S)-羧基辛基氨基〕-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氢化-1，4-硫杂吖庚因-4-基｝乙酸(实施例14的产物);
Erel-α-｛3(S)-〔8-氨基-1(S)-羧基辛基氨基〕-2-氧代-6(R)-苯基全氢化吖庚因-1-基｝乙酸(实施例17的产物);
Fα-｛6(R)-〔1(S)-羧基-5-(4-哌啶基)戊基氨基〕-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氢化-1，4-硫杂吖庚因-4-基｝乙酸(实施例20的产物);
Grel-α-｛3(S)-〔1(S)-羧基-5-(4-哌啶基)戊基氨基〕-2-氧代-6(R)-苯基全氢化吖庚因-1-基｝乙酸(实施例23的产物)。
表6试验化合物 IC50(摩尔/升)A 3.3×10-9B 2.0×10-9C 3.1×10-9D 1.6×10-9E 4.1×10-9F 1.6×10-9G 3.7×10-9从上面表中的结果可以清楚地看到，本发明的化合物在非常低的浓度下就能抑制ACE活性，因而它们可用作为高血压患者诊断，预防和治疗的试剂;同样，这些化合物的盐也具有类似的活性。
对于实际治疗时的用法，本发明的化合物最好是以与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂相结合的形式来用药。这些化合物可以以口服或非口服(例如非肠道的通过静脉或肌肉注射的)形式、以及以组合物的形式用药，当然这要根据用药途径来确定。对于口服用药来说，本发明化合物可作成粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、浆剂或酏剂用药;对于非肠道用药来说，化合物将以适当的可注射的组合物形式来用药，其中本发明化合物被溶解或悬浮在无热源的可注射介质中。剂量可根据患者病情的性质和严重程度以及年龄、病人的身体状况和体重等因素而变化。例如，对于成人患者的治疗，每次口服用药的剂量从0.5至1000mg为较佳，从1至100mg为最佳，对于静脉注射每次用药的剂量从0.1至100mg为较佳，从0.1至10mg为最佳。每天可服用1剂或多剂药，最好是1至3剂药。
通过下列实施例，进一步说明本发明，实施例中描述了本发明各种化合物的制备方法，测定化合物旋光度数值所用的光源都是D线钠光，即所有的数值都为〔α〕D。
实施例1α-〔6(R)-(1-叔-丁氧基羰基)-5-苯二酰亚氨基戊基氨基)-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氢化-1，4-硫杂吖庚因-4-基〕乙酸叔丁酯将3g碳酸钠加入到溶有1.35g α-〔6(R)-氨基-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氢化-1，4-硫杂吖庚因-4-基〕乙酸叔丁酯和2.23g 2-溴代-6-苯二酰亚氨基己酸叔丁酯的20ml二甲基甲酰胺溶液中，并将得到的混合物在60℃下搅拌24小时。然后将反应混合物与乙酸乙酯和水的混合物相混合。分离出乙酸乙酯层，用氯化钠水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，减压下蒸发浓缩除去溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱分离，用体积比为5∶1的环己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱剂。
从第一个洗脱馏分中得到700mg的α-〔6(R)-〔1(R)-叔-丁氧基羰基-5-苯二酰亚氨基戊基氨基〕-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氢化-1，4-硫杂吖庚因-4-基｝乙酸叔丁酯，是-泡沫状固体。
核磁共振谱(CDCl3)δ PPm1.48(18H，单峰);
1.0～2.0(6H，多重峰);
2.4-4.8(12H，多重峰);
6.85-7.3(3H，多重峰);
7.55-8.0(4H，多重峰)。
接着从下一个洗脱馏分中得到829mg的α-｛6(R)-〔1(S)-叔-丁氧基羰基-5-苯二酰亚氨基戊基氨基〕-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氢化-1，4-硫杂吖庚因-4-基｝乙酸叔丁酯，是一泡沫状固体。
〔α〕23+30.1(C＝1.0，二甲基甲酰氨)。
核磁共振谱(CDCl3)δ PPm1.48(18H，单峰);
1.2-1.9(6H，多重峰);
2.5-4.8(12H，多重峰);
6.9-7.3(3H，多重峰);
7.6-8.0(4H，多重峰)。
实施例2α-｛6(R)-〔5-氨基-1(S)-叔-丁氧基羰基戊基氨基〕-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氢化-1，4-硫杂吖庚因-4-基｝乙酸叔丁酯在冰冷却下，将0.06ml-水合肼加入到溶有815mgα-｛6(R)-〔1(S)-叔-丁氧基羰基-5-苯二酰亚氨基戊基氨基〕-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氢化-1，4-硫杂吖庚因-4-基｝乙酸叔丁酯(按照实施例1描述的方法制备)的3ml二氯甲烷和3ml乙醇混合物的溶液中，并在室温下将混合物搅拌4天。然后将反应混合物中出现的沉淀物过滤掉，滤液在减压下蒸发浓缩，剩余物与乙酸乙酯混合，滤去沉淀物。乙酸乙酯滤液在无水硫酸镁上干燥，并在减压下蒸发浓缩除去溶剂。剩余物进行硅胶柱色谱分离，用体积比为10∶1和4∶1的乙酸乙酯和甲醇混合物作为洗脱剂，得到302mg浆状的标题化合物。
核磁共振谱(CDCl3)δ PPm1.48(18H，单峰);
1.2-1.9(6H，多重峰);
2.5-4.8(14H，多重峰);
6.9-7.35(3H，多重峰)。
实施例3α-｛6(R)-〔5-氨基-1(S)-羧基戊基氨基〕-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氢化-1，4-硫杂吖庚因-4-基｝乙酸二盐酸盐将302mgα-｛6(R)-〔5-氨基-1(S)-叔-丁氧基羰基戊基氨基〕-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氢化-1，4-硫杂吖庚因-4-基〕乙酸叔丁酯(按照实施例2描述的方法制备)与3ml 4N的氯化氢二噁烷溶液相混合，在室温下将混合物搅拌16小时。然后，在减压下蒸除二噁烷，剩余物用乙醚研制，过滤后得到278mg粉沫状的标题化合物。
〔α〕23+73.3°(C＝1.0，1N的盐酸水溶液)。
核磁共振谱(CDCl3)δ PPm
1.3-2.2(6H，多重峰);
2.4-5.2(11H，多重峰);
6.95-7.6(3H，多重峰)。
实施例4α-〔6(R)-(7-叔-丁氧基羰基氨基-1-乙氧基羰基庚基氨基)-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氢化-1，4-硫杂吖庚因-4-基〕乙酸叔丁酯将1.5gα-〔6(R)-氨基-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氢化-1，4-硫杂吖庚因-4-基〕乙酸叔丁酯和4.0gα-溴代-8-叔-丁氧基羰基氨基辛酸乙酯溶解在20ml的二甲基甲酰胺中，并向混合物中加入2.79g的碳酸钠。然后在75℃下将混合物搅拌18小时后，向其中加入乙酸乙酯和水，分离出乙酸乙酯层，用氯化钠水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥。然后在减压下蒸发浓缩除去溶剂，剩余物进行硅胶柱色谱分离，用体积比为4∶1的环己烷和乙酸乙酯混合物作为洗脱剂。
从第一个洗脱分离馏分中得到442mg的α-｛6(R)-〔7-叔-丁氧基羰基氨基-1(R)-乙氧基羰基庚基氨基〕-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氢化-1，4-硫杂吖庚因-4-基｝乙酸叔丁酯，是-浆状物。
〔α〕23+46.3°(C＝1.0，二甲基甲酰胺)。
核磁共振谱(CDCl3)δPPm1.25(3H，三重峰);
1.45(9H，单峰);
1.48(9H，单峰);
1.1-1.8(10H，多重峰);
2.4-4.8(15H，多重峰);
6.9-7.35(3H，多重峰)。
接着洗脱分离出525mg的α-｛6(R)-〔7-叔-丁氧基羰基氨基-1(S)-乙氧基羰基庚基氨基〕-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氢化-1，4-硫杂吖庚因-4-基｝乙酸酯，是-浆状物。
〔α〕23+25.9°(C＝1.0，二甲基甲酰胺)。
核磁共振谱(CDCl3)δ PPm1.26(3H，三重峰，J＝7Hz);
1.43(9H，单峰);
1.46(9H，单峰);
1.1-1.8(10H，多重峰);
2.4-4.75(15H，多重峰);
6.9-7.35(3H，多重峰)。
实施例5α-｛6(R)-〔7-氨基-1(S)-乙氧基羰基庚基氨基〕-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氢化-1，4-硫杂吖庚因-4-基｝乙酸二盐酸盐将510mgα-｛6(R)-〔7-叔-丁氧基羰基氨基-1(S)-乙氧基羰基庚基氨基〕-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氢化-1，4-硫杂吖庚因-4-基｝乙酸叔丁酯(按照实施例4描述的方法制备)溶解在5ml 4N的氯化氢二噁烷溶液中，将混合物放置18小时。然后蒸除溶剂，剩余物用异丙醚研制，过滤后得到520mg的粉末。该粗粉末通过Diaion(商标名称)HP-20柱色谱分离提纯，用20%和40%V/V的丙酮水溶液(即20%或40%丙酮与对应的80%或60%水的混合物)作为洗脱剂，减压下蒸发浓缩洗脱馏分得到-泡沫状固体。将其溶解在1ml 4N的氯化氢二噁烷溶液中，减压下蒸除二噁烷，然后用乙醚研制并过滤，得到121mg的标题化合物。
〔α〕23+63.7°(C＝1.0，1N的盐酸水溶液)。
核磁共振谱(六氘代的二甲基亚砜)δPPm1.1-2.1(10H，多重峰);
1.26(3H，三重峰，J＝7Hz);
2.4-5.2(13H，多重峰);
6.95-7.6(3H，多重峰)。
实施例6α-｛6(R)-〔7-氨基-1(S)-羧基庚基氨基〕-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氢化-1，4-硫杂吖庚因-4-基｝乙酸将142mgα-｛6(R)-〔7-氨基-1(S)-乙氧基羰基庚基氨基〕-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氢化-1，4-硫杂吖庚因-4-基｝乙酸二盐酸盐(按顾实施例5描述的方法制备)溶解在1.2ml 1N的氢氧化钠水溶液中，并将混合物放置24小时，然后加入1N的盐酸水溶液将混合物的PH值调至4.8，过滤收集生成的沉淀物，得到112mg的标题化合物。
〔α〕23+93.9°(C＝1，1N的盐酸水溶液)。
核磁共振谱(CF3CO2D)δ PPm
1.3-2.4(10H，多重峰);
3.0-5.2(11H，多重峰);
7.0-7.15(3H，多重峰)。
实施例7rel-α-〔6(R)-(7-叔-丁氧基羰基氨基-1-乙氧基羰基庚基氨基)-5-氧代-2(R)-苯基全氢化-1，4-硫杂吖庚因-4-基〕乙酸叔丁酯按照实施例4中描述的方法，使400mg rel-α-〔6(R)-氨基-5-氧代-2(R)-苯基全氢化-1，4-硫杂吖庚因-4-基〕乙酸叔丁酯与1.08g 2-溴代-8-叔-丁氧基羰基氨基辛酸乙酯在有0.76g碳酸钠的存在下进行缩合反应，得到两种非对映异构体。这些异构体通过硅胶柱色谱而被分离，用体积比为10∶1的二氯甲烷和乙酸乙酯混合物作为洗脱剂。
从第一个洗脱馏分中得到142mg的1(R)-乙氧基羰基异构体，是一浆状物。
核磁共振谱(CDCl3)δ PPm1.25(3H，三重峰，J＝7Hz);
1.42(9H，单峰);
1.45(9H，单峰);
1.1-1.8(10H，多重峰);
2.35-4.7(15H，多重峰);
7.26(5H，单峰)。
从下一个洗脱馏分中得到144mg1(S)-乙氧基羰基异构体，是一浆状物。
核磁共振谱(CDCl3)δ PPm1.28(3H，三重峰，J＝7Hz);
1.42(9H，单峰);
1.45(9H，单峰);
1.1-1.8(10H，多重峰);
2.4-4.7(15H，多重峰);
7.28(5H，单峰)。
实施例8rel-α-｛6(R)-〔7-氨基-1(S)-乙氧基羰基庚基氨基〕-5-氧代-2(R)-苯基全氢化-1，4-硫杂吖庚因-4-基〕乙酸将实施例7中，从色谱分离的第二个洗脱馏分中得到的全部144mg的rel-α-〔6(R)-(7-叔-丁氧基羰基庚基氨基)-1(S)-乙氧基羰基庚基氨基-5-氧代-2(R)-苯基全氢化-1，4-硫杂吖庚因-4-基〕乙酸叔丁酯异构体溶解在1.5ml苯甲醚和2ml三氟乙酸的混合物中，然后将其在室温下搅拌4小时，在减压下蒸发浓缩该混合物，得到一油状剩余物，该制余物用异丙醚研制，过滤后得到143mg标题化合物的粗产物。将该化合物全部溶解在含有81mg碳酸氢钠的水中，加入0.1N的盐酸水溶液将其PH值调至5.5，然后通过Diaion HP-20柱色谱分离提纯，相继用20%和50%V/V的甲醇水溶液洗脱，得到含有标题产物的馏分。在减压下将其蒸发浓缩，得到69mg粉末状的标题化合物。
核磁共振谱(六氘代的二甲基亚砜)δ PPm1.20(3H，三重峰，J＝7Hz);
1.1-1.7(10H，多重峰);
2.4-4.5(13H，多重峰);
7.36(5H，单峰)。
实施例9rel-α-｛6(R)-〔7-氨基-1(S)-羧基庚基氨基〕-5-氧代-2(R)-苯基全氢化-1，4-硫杂吖庚因-4-基｝乙酸将590mg的rel-α-｛6(R)-〔7-氨基-1(S)-乙氧基羰基庚基氨基〕-5-氧代-3(R)-苯基全氢化-1，4-硫杂吖庚因-4-基〕乙酸(按照实施例8描述的方法制备)溶解在1.0ml0.5N的氢氧化钠水溶液中，所得的混合物在室温下搅拌3小时。然后加入1N的盐酸水溶液，将反应混合物的PH值调至4.5，然后在减压下蒸发浓缩，沉淀出45mg的标题化合物，核磁共振谱(D2O-DCl)δppm1.7-2.7(10H，多重峰);
3.3-5.7(11H，多重峰);
7.93(5H，单峰)。
实施例10rel-α-〔6(R)-(1-乙氧基羰基-5-苯二酰亚氨基戊基氨基)-5-氧代-2(R)-苯基全氢化-1，4-硫杂吖庚因-4-基〕乙酸叔丁酯按照实施例4中描述的方法，使336mg的rel-α-〔6(R)-氨基-5-氧代-2(R)-苯基全氢化-1，4-硫杂吖庚因-4-基〕乙酸叔丁酯与552mg的2-溴代-6-苯二酰亚氨基己酸乙酯在有318mg碳酸钠的存在下进行缩合反应，得到两种非对映异构体，这些异构体通过硅胶柱色谱而被分离，用体积比为5∶1的环己烷和乙酸乙酯混合物作为洗脱剂。
从第一个洗脱馏分中得到206mg的1(R)-乙氧基羰基异构体，是一浆状物。
核磁共振谱(CDCl3)δ PPm1.25(3H，三重峰，J＝7Hz);
1.47(9H，单峰);
1.1-1.9(6H，多重峰);
2.35-4.55(14H，多重峰);
7.28(5H，单峰);
7.5-8.0(4H，多重峰)。
从下一个洗脱馏分中得到230mg的1(S)-乙氧基羰基异构体，是一浆状物。
核磁共振谱(CDCl3)δ PPm1.26(3H，三重峰，J＝7Hz);
1.47(9H，单峰);
2.4-4.5(14H，多重峰);
7.28(5H，单峰);
7.5-8.0(4H，多重峰)。
实施例11rel-α-｛6(R)-〔1(S)-乙氧基羰基-5-苯二酰亚氨基戊基氨基〕-5-氧代-2(R)-苯基全氢化-1，4-硫杂吖庚因-4-基｝乙酸将206mg rel-α-｛6(R)-〔1(S)-乙氧基羰基-5-苯二酰亚氨基戊基氨基〕-5-氧代-2(R)-苯基全氢化-1，4-硫杂吖庚因-4-基｝乙酸叔丁酯(按照实施例10描述的方法制备)溶解在2ml苯甲醚和2ml三氟乙酸混合物中，在室温下将混合物搅拌4小时，然后在减压下将其蒸发浓缩，由此得到的胶状剩余物用异丙醚研制，过滤后得到标题化合物的三氟乙酸盐。将该盐悬浮在4ml含有0.6g碳酸氢钠的水和4ml异丙醚的混合物中，在搅拌的同时加入1N的盐酸水溶液，将其PH值调至3，沉淀出105mg的标题化合物。
核磁共振谱(CDCl3)δ PPm1.26(3H，三重峰，J＝7Hz);
1.0-2.2(6H，多重峰);
2.6-4.7(13H，多重峰);
7.21(5H，单峰);
7.5-7.9(4H，多重峰)。
实施例12α-〔6(R)-(8-叔-丁氧基羧基氨基-1-乙氧基羰基辛基氨基)-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氢化-1，4-硫杂吖庚因-4-基〕乙酸叔丁酯用相似于实施例4中所描述的方法，用1.73g的2-溴代-9-叔-丁氧基羰基氨基壬酸乙酯(按照制备例4中描述的方法制备)处理1.3g的α-〔6(R)-氨基-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氢化-1，4-硫杂吖庚因-4-基〕乙酸叔丁酯，所得产物进行硅胶柱色谱分离，用体积比为5∶1的苯和乙酸乙酯混合物作为洗脱剂。
从第一个洗脱馏分中得到237mg的α-｛6(R)-〔8-叔-丁氧基羰基氨基-1(R)乙氧基羰基辛基氨基〕-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氢化-1，4-硫杂吖庚因-4-基｝乙酸叔丁酯，是一浆状物。
〔α〕25+43.3°(C＝1，二甲基甲酰胺)。
红外吸收光谱(液膜)νmaxCm-13360，1730，1710，1660。
核磁共振谱(CDCl3)δ PPm1.26(3H，三重峰，J＝7Hz);
1.45(9H，单峰);
1.48(9H，单峰);
1.1-1.8(12H，多重峰);
2.4-4.8(11H，多重峰);
4.08(2H，AB-四重峰，△δ＝0.58PPm，J＝17Hz);
4.16(2H，四重峰，J＝7Hz);
6.9-7.35(3H，多重峰)。
接着从下一个洗脱馏分中得到283mg的α-｛6(R)-〔8-叔-丁氧基羰基氨基-1(S)-乙氧基羰基辛基氨基〕-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氢化-1，4-硫杂吖庚因-4-基｝乙酸叔丁酯，是-浆状物。
〔α〕25+28.6°(C＝1.0，二甲基甲酰胺)。
红外吸收光谱(液膜)νmaxCm-13360，1730，1705，1655。
核磁共振谱(CDCl3)δ PPm
1.28(3H，三重峰);
1.44(9H，单峰);
1.47(9H，单峰);
1.1-1.8(12H，多重峰);
2.4-4.75(11H，多重峰);
4.08(2H，AB-四重峰，△δ＝0.50PPm，J＝17Hz);
4.18(2H，四重峰，J＝7Hz);
6.9-7.35(3H，多重峰)。
实施例13α-｛6(R)-〔8-氨基-1(S)-乙氧基羰基辛基氨基〕-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氢化-1，4-硫杂吖庚因-4-基｝乙酸二盐酸盐用相似于实施例5中所描述的方法处理1.09g的α-｛6(R)-〔8-叔丁氧基羰基氨基-1(S)-乙氧基羰基辛基氨基〕-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氢化-1，4-硫杂吖庚因-4-基｝乙酸叔丁酯(按照实施例12描述的方法制备)，得到0.78g的粉状的标题化合物。
〔α〕25+61.1°(C＝1，1N的盐酸水溶液)。
核磁共振谱(六氘化的二甲基亚砜)δ PPm1.1～2.1(15H，多重峰);
2.5～5.1(13H，多重峰);
6.95～7.55(3H，多重峰)。
实施例14α-｛6(R)-〔8-氨基-1(S)-羧基辛基氨基〕-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氢化-1，4-硫杂吖庚因-4-基｝乙酸用相似于实施例6中所描述的方法处理0.30g的α-｛6(R)-〔8-氨基-1(S)-乙氧基羰基辛基氨基〕-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氢化-1，4-硫杂吖庚因-4-基｝乙酸二盐酸盐(按照实施例13描述的方法制备)，得到0.13g粉末状的标题化合物，该物在240℃以上熔化伴随显色。
〔α〕25+96.1°(C＝1.0，1N的盐酸水溶液)。
核磁共振谱(CF3CO2D)δPPm1.3～2.4(12H，多重峰);
3.1～5.3(11H，多重峰);
6.95～7.4(3H，多重峰)。
实施例15rel-α-〔3(S)-(8-叔丁氧基羰基氨基-1-乙氧基羰基辛基氨基)-2-氧代-6(R)-苯基全氢化吖庚因-1-基〕乙酸叔丁酯用相似于实施例4中所描述的方法，用2.15g的2-溴代-9-叔丁氧基羰基氨基壬酸乙酯(按照制备例4描述的方法制备)处理1.2g的rel-α-〔3(S)-氨基-2-氧代-6(R)-苯基全氢化吖庚因-1-基〕乙酸叔丁酯，得到一反应产物。该产物通过硅胶柱进行色谱分离，用体积比为1∶1的环己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱液。
红外吸收光谱(液膜)νmaxCm-13350，1735，1730，1710，1655。
核磁共振谱(CDCl3)δ PPm1.27(3H，三重峰，J＝7Hz);
1.47(18H，单峰);
1.0～2.3(16H，多重峰);
2.4～4.7(9H，多重峰);
4.08(2H，AB-四重峰，△δ＝0.33PPm J＝17Hz);
4.18(2H，四重峰，J＝7Hz);
7.0～7.4(5H，多重峰)。
随后，洗脱出0.68g的rel-α-｛3(S)-〔8-叔丁氧基羰基氨基-1(S)-乙氧基羰基辛基氨基〕-2-氧代-6(R)-苯基全氢化吖庚因-1-基｝乙酸叔丁酯，是-浆状物。
红外吸收光谱(液膜)νmaxCm-13350，1735，1710，1655。
核磁共振谱(CDCl3)δ PPm1.27(3H，三重峰);
1.46(18H，单峰);
1.1～2.2(16H，多重峰);
2.8～4.7(9H，多重峰);
4.07(2H，AB-四重峰，△δ＝0.33PPm，J＝17Hz);
4.19(2H，四重峰，J＝7Hz);
7.05～7.45(5H，多重峰)。
实施例16rel-α-｛3(S)-〔8-氨基-1(S)-乙氧基羰基辛基氨基〕-2-氧代-6(R)-苯基全氢化吖庚因-1-基｝乙酸二盐酸盐用实施例5中所描述的同一方法处理0.68g的rel-α-｛3(S)-〔8-叔丁氧基羰基氨基-1(S)-乙氧基羰基辛基氨基〕-2-氧代-6(R)-苯基全氢化吖庚因-1-基｝乙酸叔丁酯(按照实施例15描述的方法制备)得到0.45g粉末状的标题化合物。
红外吸收光谱(液体石蜡)νmaxCm-12000～3780，1750，1730(肩状峰)，1660。
核磁共振谱(六氘代的二甲基亚砜)δ PPm1.27(3H，三重峰，J＝7Hz);
1.1～2.2(16H，多重峰);
2.6～4.7(11H，多重峰);
7.35(5H，宽单峰)。
实施例17rel-α-｛3(S)-〔8-氨基-1(S)-羧基辛基氨基〕-2-氧代-6(R)-苯基全氢化吖庚因-1-基｝乙酸用相似于实施例6中所描述的方法处理0.30g的rel-α-｛3(S)-〔8-氨基-1(S)-乙氧基羰基辛基氨基〕-2-氧代-6(R)-苯基全氢化吖庚因-1-基｝乙酸二盐酸盐(按照实施例16描述的方法制备)，得到-含有标题化合物的水溶液。该溶液通过多孔树脂HP-20(Mitsubishi Kasei K.K.)进行柱色谱分离，先用水洗脱，再用含有20%V/V丙酮的水洗脱。减压下蒸发浓缩含水丙酮馏份，得到0.16g的标题化合物，是一晶体，205℃以上熔化伴随显色和软化。
红外吸收光谱(液体石蜡)νmaxCm-13330，1670，1590-1615。
核磁共振谱(D2O+NaOD)δ PPm1.7-5.7(多重峰);
4.50(2H，AB-四重峰，△δ＝0.44PPm，J＝17Hz);7.85(5H，单峰)。
实施例18α-｛6(R)-〔5-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-1-乙氧基羰基戊基氨基〕-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氢化-1，4-硫杂吖庚因-4-基｝乙酸叔丁酯将含有0.50g的6-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-2-三氟甲烷磺酰氧基-己酸乙酯(按照制备例5描述的方法制备)的5ml二氯甲烷溶液加入到含有400mg α-〔6(R)-氨基-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氢化-1，4-硫杂吖庚因-4-基〕乙酸叔丁酯和0.2ml三乙胺的5ml二氯甲烷溶液中，该溶液在室温下放置过夜。然后在减压下蒸发浓缩该反应混合物。向剩余物中加入乙酸乙酯和水。将乙酸乙酯层分离出来，用水洗涤，然后在无水硫酸镁上干燥。在减压下蒸发除去溶剂，剩余物进行硅胶柱色谱分离，用体积比为10∶1的二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物作洗脱液。
从第一个洗脱馏份中得到261mg的α-｛6(R)-〔5-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-1(R)-乙氧基羰基戊基氨基〕-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氢化-1，4-硫杂吖庚因-4-基｝乙酸叔丁酯，是-浆状物质。
〔α〕25+27.0°(C＝1.0，二甲基甲酰胺)。
红外吸收光谱(液膜)νmaxCm-13310，1730，1685，1660。
核磁共振谱(CDCl3)δPPm0.9-1.9(16H，多重峰);
1.48(18H，单峰);
2.4-4.8(11H，多重峰);
4.08(2H，AB-四重峰，△δ＝0.60PPm，J＝17Hz);
4.17(2H，四重峰，J＝7Hz);
6.9-7.35(3H，多重峰)。
从下一个洗脱馏份中得到280mg的α-｛6(R)-〔5-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-1(S)-乙氧基羰基戊基氨基〕-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氢化-1，4-硫杂吖庚因-4-基｝乙酸叔丁酯，是-浆状物质。
〔α〕25+30.0°(C＝1.0，二甲基甲酰胺)。
红外吸收光谱(液膜)νmaxCm-13300，1730，1685，1660。
核磁共振谱(CDCl3)δPPm0.9-1.9(16H，多重峰);
1.48(18H，单峰);
2.3-4.8(11H，多重峰);
4.08(2H，AB-四重峰，△δ＝0.60PPm，J＝17Hz);
4.19(2H，四重峰，J＝7Hz);
6.9-7.35(3H，多重峰)。
实施例19α-｛6(R)-〔1(S)-乙氧基羰基-5-(4-哌啶基)戊基氨基〕-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氢化-1，4-硫杂吖庚因-4-基｝乙酸二盐酸盐将2ml 4N的盐酸在二噁烷中的溶液加入到264mg的α-｛6(R)-〔5-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-1(S)-乙氧基羰基戊基氨基〕-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氢化-1，4-硫杂吖庚因-4-基｝乙酸叔丁酯(按照实施例18描述的方法制备)中，该混合物在室温下放置过夜。然后在减压下蒸发，从反应混合物中除去溶剂，剩余物在乙醚中磨成粉状，经过滤收集，得到208mg的标题化合物。
〔α〕25+34.3°(C＝1.0，二甲基甲酰胺)。
红外吸收光谱(石蜡糊，商品名)νmaxCm-12000-3700，1730，1660。
核磁共振谱(六氘代的二甲基亚砜)δPPm0.9-2.1和2.4-5.1(多重峰);
7.0-7.2(2H，多重峰);
7.52(1H，双峰，J＝4Hz)。
实施例20α-｛6(R)-〔1(S)-羧基-5-(4-哌啶基)戊基氨基〕-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氢化-1，4-硫杂吖庚因-4-基｝乙酸将1.54ml 1N的氢氧化钠水溶液加入到150mg的α-｛6(R)-〔1(S)-乙氧基羰基-5-(4-哌啶基)戊基氨基〕-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氢化-1，4-硫杂吖庚因-4-基｝乙酸二盐酸盐(按照实施例19描述的方法制备)中，在室温下将混合物搅拌17小时。紧接着，向反应混合物中加入1N的盐酸水溶液，将其PH值调至4.7。通过过滤收集沉淀物，得到95mg的标题化合物。
〔α〕25+81.8°(C＝1.0，1N的氢氧化钠水溶液)。
红外吸收光谱(液体石蜡)νmaxCm-12000-3600，1680，1605。
核磁共振谱(D2O+DCl)δPPm1.7～2.7(12H，多重峰);
3.2～5.8(14H，多重峰);
7.5～7.75(2H，多重峰);
7.95(1H，双重峰，J＝4Hz)。
实施例21rel-α-｛3(S)-〔5-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-1-乙氧基羰基戊基氨基〕-2-氧代-6(R)-苯基全氢化吖庚因-1-基｝乙酸叔丁酯将1.08g的2-溴代-6-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)己酸乙酯，0.85g的rel-α-〔3(S)-氨基-2-氧代-6(R)-苯基全氢化吖庚因-1-基〕乙酸叔丁酯，0.4g的碘化钠和1.4g的碳酸钠加入到15ml的二甲基甲酰胺中。该混合物在室温下搅拌3天，然后将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中，搅拌后，分离出乙酸乙酯层，用氯化钠水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥。然后减压下蒸发除去溶剂。剩余物进行硅胶柱色谱分离，用体积比为2∶1的环己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脱液。
从第一个洗脱馏份中得到574mg的rel-α-｛3(S)-〔5-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-1(R)-乙氧基羰基戊基氨基〕-2-氧代-6(R)-苯基全氢化吖庚因-1-基｝乙酸叔丁酯，是-浆状物质。
红外吸收光谱(液膜)νmaxCm-13340，1735，1690，1660。
核磁共振谱(CDCl3)δPPm0.9～2.2(20H，多重峰);
1.47(18H，单峰);
2.4～4.4(9H，多重峰);
4.08(2H，AB-四重峰，△δ＝0.33PPm，J＝17Hz);
4.17(2H，四重峰，J＝7Hz);
7.0～7.4(5H，多重峰)。
从下一个洗脱馏份中得到555mg的rel-α-｛3(S)-〔5-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-1(S)-乙氧基羰基戊基氨基〕-2-氧代-6(R)-苯基全氢化吖庚因-1-基｝乙酸叔丁酯，是-浆状物质。
红外吸收光谱(液膜)νmaxCm-13330，1760，1690，1600。
核磁共振谱(CDCl3)δPPm1.0～2.1(20H，多重峰);
1.48(18H，单峰);
2.4～4.2(9H，多重峰);
4.05(2H，AB-四重峰，△δ＝0.36PPm，J＝17Hz);
4.18(2H，四重峰，J＝7Hz);
7.05～7.45(5H，多重峰)。
实施例22rel-α-｛3(S)-〔1(S)-乙氧基羰基-5-(4-哌啶基)戊基氨基〕-2-氧代-6(R)-苯基全氢化吖庚因-1-基｝乙酸二盐酸盐按照实施例19中所描述的方法处理555mg的rel-α-｛3(S)-〔5-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-1(S)-乙氧基羰基戊基氨基〕-2-氧代-6(R)-苯基全氢化吖庚因-1-基｝乙酸叔丁酯(按照实施例21中描述的方法制备)，得到423mg的标题化合物，是一粉状物质。
红外吸收光谱(液体石蜡)νmaxCm-12200～3200，1750，1715，1660。
核磁共振谱(六氘代的二甲基亚砜)δPPm1.0～2.2和2.6～4.7(多重峰);
7.30(5H，宽单峰)。
实施例23rel-α-｛3(S)-〔1(S)-羧基-5-(4-哌啶基)戊基氨基〕-2-氧代-6(R)-苯基全氢化吖庚因-1-基｝乙酸将含有300mg rel-α-｛3(S)-〔1(S)-乙氧基羰基-5-(4-哌啶基)戊基氨基〕-2-氧代-6(R)-苯基全氢化吖庚因-1-基｝乙酸二盐酸盐(按照实施例22中的方法制备)的3.2ml 1N的氢氧化钠水溶液在室温下搅拌16小时，然后向其中加入1N的盐酸水溶液，将其PH值调到4.5。过滤，收集生成的沉淀，将它再溶解到含有少量乙酸的水中。将得到的溶液和滤液一起倒入多孔树脂HP-20(Mitsubishi Kasei Kogyo Co.，Ltd.)填充的柱子中，先用水洗脱，再用20%V/V的含水丙酮洗脱。第一步用水洗脱的馏份中含有氯化钠和乙酸，下一步用20%V/V的含水丙酮洗脱的馏份中含有标题化合物。在减压下，蒸发浓缩后一个馏份，得到223mg的标题化合物，是一粉状物质。
红外吸收光谱(液体石蜡)νmaxCm-12000～3700，1660，1600～1610。
核磁共振谱(D2O+DCl)δPPm1.7～3.0(16H，多重峰);
3.2～4.1(6H，多重峰);
4.4～5.3(6H，多重峰);
7.7～8.0(5H，多重峰)。
制备1α-(6-氰基己基)丙二酸二乙酯冰冷却下，将2.3g氢化钠(按55%W/W分散于矿物油中)逐渐地加入到溶有8.0ml丙二酸二乙酯的80ml的二甲基甲