专利名称：杂芳基脲神经肽yy5受体拮抗剂的制作方法本申请是申请号为01821172.0、发明名称为“杂芳基脲神经肽Y Y5受体拮抗剂”的专利申请的分案申请。本发明涉及可用于治疗进食障碍的杂芳基脲神经肽Y Y5受体拮抗剂，含有所述化合物的药物组合物及使用所述化合物的治疗方法。神经肽Y(NPY)为36个氨基酸的神经肽，其广泛地分布于中枢和周围神经系统中。NPY为胰多肽家族的一员，该家族还包括肽YY和胰多肽(Wahlestedt，C.和Reis，D.，Ann.Rev.Toxicol.，32，309，1993)。NPY通过至少六种被命名为Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6的受体亚型的活化作用，产生其生理作用(Gehlert，D.，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，218，7，1998；Michel，M.等人，Pharmacol.Rev.，50，143，1998)。对动物中枢施用NPY会造成食物摄入剧增与能量消耗减少(Stanley，B.和Leibowitz，S.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA823940，1985；Billington等人，Am J.Physiol.，260，R321，1991)。据认为，这些作用至少部分是通过NPY Y5受体亚型的活化作用介导的。NPY Y5受体亚型的分离和特征鉴别已有报道(Gerald，C.等人，Nature，1996，382，168；Gerald，C.等人，WO 96/16542)。此外，已有人报道通过给大鼠施用Y5-选择性激动剂[D-Trp32]NPY产生的NPY Y5受体的活化作用刺激进食并降低能量消耗(Gerald，C.等人，Nature，1996，382，168；Hwa，J.等人，Am.J.Physiol.，277(46)，R1428，1999)。因此，阻断NPY与NPY Y5受体亚型结合的化合物应可用于治疗进食障碍，例如肥胖、神经性食欲过盛(bulimia nervosa)、神经性厌食，以及治疗与肥胖有关的病症，例如II型糖尿病、胰岛素抗药性、高血脂及高血压。已公布的PCT专利申请WO 00/27845描述了一类以螺-吲哚啉为特征的化合物，据述这些化合物是选择性神经肽Y Y5受体拮抗剂，且可用于治疗肥胖及与其有关的并发症。具有治疗活性的已知的脲衍生物描述于美国专利4,623,662(抗动脉粥样硬化剂)和4,405,644(治疗脂肪代谢)中。序号为60/232,255的美国临时申请描述了一类取代的脲神经肽Y Y5受体拮抗剂。发明概述本发明涉及式I化合物 其前药，或者所述化合物或所述前药的可药用盐和/或水合物，或者如果适用，还涉及其几何或光学异构体或者外消旋混合物，其中＝A-B＝是＝C(R4)-C(R5)＝，且-X＝Y-是-C(R6)＝N-、-N＝C(R7)-、-N＝N-或-S-，或者＝A-B＝是＝N-C(R5)＝，且-X＝Y-是-N＝C(R7)-、-C(R6)＝N-、-S-或-O-，或者＝A-B＝是＝C(R4)-N＝，且-X＝Y-是-C(R6)＝N-、-S-或-O-，或者＝A-B＝是＝N-N＝，且-X＝Y-是-S-或-O-，或者＝A-B＝是＝C(R4)-，且-X＝Y-是-S-N＝、-N(R10)-N＝，或者＝A-B＝是-C(R4)＝，且-X＝Y-是＝N-S-或＝N-N(R10)-；Z是 或 R1是H或-(C1-C6)烷基；R2是H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基或-(C1-C6)烷基(C3-C7)环烷基；R3是 或 Q是-OR13或-NR13R14；j是1或2；k是0、1或2；l是0、1或2；m是0、1或2R4、R5、R6和R7可以相同或不同，且独立地选自H、-OH、卤素、多卤代烷基、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)烷基(C3-C7)环烷基、-CN、NR10R11、NR13R14、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)环烷基、-O(C1-C6)烷基(C3-C7)环烷基、-S(C1-C6)烷基、-S(C3-C7)环烷基或-S(C1-C6)烷基(C3-C7)环烷基；R8是1至3个取代基，其可以相同或不同，且独立地选自H、卤素、-OH、多卤代烷基、多卤代烷氧基、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)烷基(C3-C7)环烷基、N10R11、NR13R14、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)环烷基、-O(C1-C6)烷基(C3-C7)环烷基或CONR13R14；R9是-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C7)环烷基、-SO2(C1-C6)烷基(C3-C7)环烷基、-SO2(C1-C6)多卤代烷基、-SO2[羟基(C2-C6)烷基]、-SO2[氨基(C2-C6)烷基]、-SO2[烷氧基(C2-C6)烷基]、-SO2[烷基氨基(C2-C6)烷基]、-SO2[二烷基氨基(C2-C6)烷基]、-SO2(芳基)、-SO2(杂芳基)、-SO2[芳基(C1-C6)烷基]、-SO2NR13R14、-CO(C1-C6)烷基、-CO(C3-C7)环烷基、-CO(C1-C6)烷基(C3-C7)环烷基、CO(C1-C6)多卤代烷基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基、-CONR13R14、-C(S)NR13R14、芳基、杂芳基、-(CH2)-CONR13R14、-C(＝NCN)烷硫基、-C(＝NCN)NR13R14、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)烷基(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)烷基芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基或-COOR12；R10是H或烷基；R11是H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)烷基(C3-C7)环烷基、芳基、杂芳基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C7)环烷基、-SO2(C1-C6)烷基(C3-C7)环烷基、-SO2(C1-C6)多卤代烷基、-SO2(芳基)、-SO2(杂芳基)、-CO(C1-C6)烷基、-CO(C3-C7)环烷基、-CO(C1-C6)烷基(C3-C7)环烷基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基、-CONR13R14或-COOR12；R12是(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷基(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)烷基芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基、芳基或杂芳基；R13与R14可以相同或不同，且独立地选自H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)烷基(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)烷基芳基、芳基或杂芳基；并且R15是一或两个取代基，其可以相同或不同，且独立地选自H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)烷基(C3-C7)环烷基、芳基、杂芳基、-CN、-CONR13R14、-COOR13、-OH、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)环烷基、-O(C1-C6)烷基(C3-C7)环烷基、-NR10R11、-NR13R14，或者被芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、-NR10R11、-NR13R14、-CONR13R14或-COOR13基团取代的-(C1-C6)烷基，其条件是通过R15的取代得到化学上稳定的化合物。本发明还涉及含有本发明化合物的药物组合物，以及单独使用本发明化合物或与其它治疗剂联合使用的方法。发明详述本发明涉及式I化合物 其前药，或所述化合物或所述前药的可药用盐和/或水合物，或者如果适用，还涉及其几何或光学异构物或外消旋混合物，其中
＝A-B＝是＝C(R4)-C(R5)＝，且-X＝Y-是-C(R6)＝N-、-N＝C(R7)-、-N＝N-或-S-，或者＝A-B＝是＝N-C(R5)＝，-X＝Y-是-N＝C(R7)-、-C(R6)＝N-、-S-或-O-，或者＝A-B＝是＝C(R4)-N＝，且-X＝Y-是-C(R6)＝N-、-S-或-O-，或者＝A-B＝是＝N-N＝，且-X＝Y-是-S-或-O-，或者＝A-B＝是＝C(R4)-，且-X＝Y-是-S-N＝、-N(R10)-N＝，或者＝A-B＝是-C(R4)＝，且-X＝Y-是＝N-S-或＝N-N(R10)-； 或 R1是H或-(C1-C6)烷基；R2是H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基或-(C1-C6)烷基(C3-C7)环烷基；R3是 或 Q是-OR13或-NR13R14；j是1或2；k是0、1或2；l是0、1或2；m是0、1或2；
R4、R5、R6和R7可以相同或不同，且独立地选自H、-OH、卤素、多卤代烷基、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)烷基(C3-C7)环烷基、-CN、NR10R11、NR13R14、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)环烷基、-O(C1-C6)烷基(C3-C7)环烷基、-S(C1-C6)烷基、-S(C3-C7)环烷基或-S(C1-C6)烷基(C3-C7)环烷基；R8是1至3个取代基，其可以相同或不同，且独立地选自H、卤素、-OH、多卤代烷基、多卤代烷氧基、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)烷基(C3-C7)环烷基、NR10R11、NR13R14、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)环烷基、-O(C1-C6)烷基(C3-C7)环烷基或-CONR13R14；R9是-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C7)环烷基、-SO2(C1-C6)烷基(C3-C7)环烷基、-SO2(C1-C6)多卤代烷基、-SO2[羟基(C2-C6)烷基]、-SO2[氨基(C2-C6)烷基]、-SO2[烷氧基(C2-C6)烷基]、-SO2[烷基氨基(C2-C6)烷基]、-SO2[二烷基氨基(C2-C6)烷基]、-SO2(芳基)、-SO2(杂芳基)、-SO2[芳基(C1-C6)烷基]、-SO2NR13R14、-CO(C1-C6)烷基、-CO(C3-C7)环烷基、-CO(C1-C6)烷基(C3-C7)环烷基、CO(C1-C6)多卤代烷基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基、-CONR13R14、-C(S)NR13R14、芳基、杂芳基、-(CH2)-CONR13R14、-C(＝NCN)烷硫基、-C(＝NCN)NR13R14、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)烷基(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)烷基芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基或-COOR12；R10是H或烷基；R11是H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)烷基(C3-C7)环烷基、芳基、杂芳基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C7)环烷基、-SO2(C1-C6)烷基(C3-C7)环烷基、-SO2(C1-C6)多卤代烷基、-SO2(芳基)、-SO2(杂芳基)、-CO(C1-C6)烷基、-CO(C3-C7)环烷基、-CO(C1-C6)烷基(C3-C7)环烷基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基、-CON13R14或-COOR12；R12是-(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷基(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)烷基芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基、芳基或杂芳基；R13与R14可以相同或不同，且独立地选自H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)烷基(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)烷基芳基、芳基或杂芳基；并且R15是一或两个取代基，其可以相同或不同，且独立地选自H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)烷基(C3-C7)环烷基、芳基、杂芳基、-CN、-CONR13R14、-COOR13、-OH、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)环烷基、-O(C1-C6)烷基(C3-C7)环烷基、-NR10R11、-NR13R14，或者被芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、-NR10R11、-NR13R14、-CONR13R14或-COOR13基团取代的-(C1-C6)烷基，条件是通过R15的取代得到化学上稳定的化合物。
除非另有说明，下述定义适用于本说明书和权利要求书的全文。此外，本文中使用的所有技术和科学术语均具有与本发明所属领域的专业技术人员的一般理解相同的含义。无论术语本身是单独使用或是与其它术语结合使用，所述定义均适用。因此，“烷基”的定义适用于“烷基”以及“烷氧基”等中的“烷基”部分。
烷基表示具有所指定的碳原子数的直链或支链的饱和烃链。在碳原子数未指定的情况下，是指1至6个碳原子。
卤素表示氟、氯、溴或碘。
芳基是指具有一或两个芳环的单环或双环环系，包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、二氢化茚基等。该芳基可以是未取代的或者被一、二或三个取代基取代，所述取代基独立地选自低级烷基、卤素、氰基、硝基、卤代烷基、羟基、烷氧基、羧基、甲酰胺、巯基、氢硫基、氨基、烷基氨基及二烷基氨基。
杂芳基是指5-10元的单环芳环或苯并稠合的芳环，其包含1-3个独立地选自-O-、-S-和-N＝的杂原子，条件是所述环不具有相邻的氧和硫原子。该杂芳基可以是未取代的或者被一、二或三个取代基取代，所述取代基独立地选自低级烷基、卤基、氰基、硝基、卤代烷基、羟基、烷氧基、羧基、甲酰胺、巯基、氢硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基。
当一个变量在结构式中出现一次以上时，出现一次以上的各个变量可独立地选自该变量的定义。
N-氧化物可在存在于R取代基中的叔氮上或在杂芳基环取代基中的＝N-上形成，并且被包括在式I化合物中。
术语“前药”是指药物前体化合物，其在给药后在体内通过某些化学或生理过程释出该药物(例如被带至生理pH下或通过酶的作用时，前药被转化为预期的药物形式)。
术语“化学上稳定的化合物”定义为可被分离、特征鉴定和进行生物学活性测试的化合物。
对于具有至少一个不对称碳原子的本发明化合物而言，所有异构体，包括非对映异构体、对映异构体和旋转异构体均被认为是本发明的一部份。本发明包括d和l-异构体，其呈纯净形式或混合形式，包括外消旋混合物。异构体可使用常规技术，通过使用富含光学纯的或光学纯的原料进行反应或分离式I化合物的异构体来制备。
式I化合物可以以未溶剂化的和溶剂化的形式，包括水合形式存在。一般而言，对本发明的目的而言，与可药用溶剂，如水、乙醇等的溶剂化形式等同于其未溶剂化形式。
式I化合物可以与有机酸和无机酸形成可药用盐。用于形成盐的适宜酸的实例是盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸，及本领域专业技术人员公知的其它无机酸和羧酸类。所述盐通过常规方式，使游离碱与足量所需的酸接触以产生盐而制成。游离碱可通过用适当稀碱水溶液处理该盐而再生，所述稀碱水溶液是例如稀氢氧化钠、碳酸钾、氨或碳酸氢钠的水溶液。游离碱与其各种盐形式在某些物理性质，如在极性溶剂中的溶解度方面有所不同，但对本发明的目的而言，所述盐在其它方面等同于其各自的游离碱形式。
在一组优选的式I化合物中，与Z连接的杂环基团是
且R3是 或 具体而言，该优选的组包括上述化合物，其中R1是氢，R2是氢或-(C1-C6)烷基，R4、R5、R6和R7独立是氢或卤素，R8是1-3个独立地选自H、卤素、-O(C1-C6)烷基、-OH、多卤代烷基和多卤代烷氧基的取代基，R9是-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C7)环烷基、-SO2(C1-C6)烷基(C3-C7)环烷基、-SO2芳基、-SO2杂芳基、-SO2NR13R14、-CO(C1-C6)烷基、-CO(C3-C7)环烷基、-CO(C1-C6)烷基(C3-C7)环烷基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基、芳基或杂芳基，R10是H或烷基，R11是-SO2(C1-C6)烷基，Q是-OR13或-NR13R14，R13和R14独立地选自H或-(C1-C6)烷基，j和k之和是2或3，且l和m之和是2或3。
本发明另一方面是一种治疗具有由NPY介导的疾病或病症的患者的方法，该方法包括给该哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐。所述受体优选是NPY-5受体。
本发明另一方面涉及一种治疗肥胖的方法，该方法包括对需此治疗的患者施用治疗有效量的式I化合物或其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐。
本发明另一方面涉及一种治疗进食和代谢障碍例如食欲过盛和食欲缺乏的方法，该方法包括给患者施用治疗有效量的式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐。
本发明另一方面涉及一种治疗高血脂的方法，该方法包括给患者施用治疗有效量的式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐。
本发明另一方面涉及一种治疗cellulite和脂肪蓄积的方法，该方法包括给患者施用治疗有效量的式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐。
本发明另一方面涉及一种治疗II型糖尿病的方法，该方法包括给患者施用治疗有效量的式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐。
除了本发明化合物对NPY5亚型的“直接”作用外，有一些疾病和病症会得益于体重减轻，例如胰岛素抗药性、葡萄糖耐量障碍、II型糖尿病、高血压、高血脂、心血管疾病、胆结石、某些癌症和睡眠窒息。
本发明化合物还可用于治疗某些中枢神经系统病症，例如(癫痫)发作、抑郁、焦虑、酒精中毒、疼痛；代谢病症，例如激素异常；骨骼疾病，例如骨质疏松症、骨质减少及佩吉特病；心血管和肾的病症，例如高血压、心脏肥大、血管痉挛及肾病；性与生殖性病症；胃肠病症，例如局限性肠炎；及呼吸疾病，例如气喘。
本发明还涉及药物组合物，它们包含一定量的式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐和用于它们的可药用载体。
本发明还涉及用于治疗肥胖的药物组合物，它们包含肥胖治疗量的式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐和用于它们的可药用载体。
式I化合物可通过本领域专业技术人员已知的方法，如下列反应方案及下面的制备例和实施例中所示来制备。
方案1 在方案1中，使硝基杂芳基卤化物与芳基二羟基甲硼烷(arylboronic acid)偶联，得到硝基取代的联芳基衍生物。还原硝基得到联芳基胺衍生物。或者，使氨基杂芳基卤化物衍生物与芳基二羟基甲硼烷衍生物偶联，直接得到氨基联芳基衍生物。使用例如氯甲酸苯酯、4-硝基苯基氯甲酸酯、三光气或N，N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(disuccinimidyl carbonate)的试剂和有机碱、接着使用其中环氮被保护的氨基取代的环状胺衍生物处理联芳基胺，得到脲衍生物(途径A)。裂解保护基，得到胺，该胺可通过用例如酰氯、磺酰氯及异氰酸酯类处理而被衍生化。或者，在脲形成步骤中，可使用其中环氮是用R9取代基衍生化的氨基取代的环状胺衍生物(途径B)。当R9为芳基或杂芳基时，途径B为优选的方法。其中 是 和 的式I化合物可通过方案1中概述的方法制备。
方案2 在方案2中，将联芳基胺衍生物用三光气和碱处理，然后用4-(甲氨基)环己酮缩乙二醇处理，得到脲衍生物。例如通过用强酸处理，脱去酮缩醇的保护，得到酮衍生物。然后，可通过用QNH2处理来衍生化酮。
方案3 在方案3中，将酰氯与氨基硫脲缩合，得到N-酰基氨基硫脲衍生物。用强酸处理N-酰基氨基硫脲，形成氨基噻二唑衍生物。如前所述，使氨基噻二唑转化为取代的脲衍生物。
方案4 在方案4中，使α-溴乙缩醛与硫脲缩合，以形成5-取代的2-氨基噻唑衍生物。如前面的方案所述，使2-氨基噻唑衍生物转化为取代的脲衍生物。
方案5 在方案5中，在钯的催化作用下，使5-卤代-2-硝基噻唑衍生物与芳基卤化锌偶联，得到2-芳基-5-硝基噻唑衍生物。然后，如前面的方案所述，使5-硝基噻唑衍生物转化为取代的脲衍生物。
式I化合物显示出选择性神经肽Y Y5受体拮抗活性，该活性与治疗进食障碍例如肥胖和摄食过度以及糖尿病的药物活性有关。
式I化合物在设计以证实神经肽Y Y5受体拮抗剂活性的试验方法中显示出药理学活性。所述化合物在药物治疗剂量下是无毒的。下面是试验方法的说明。
cAMP检测将表达Y5受体亚型的HEK-293细胞在5％湿度、CO2气氛下，保持在Dulbecco′s改性的Eagles培养基(Gico-BRL)中，该培养基中补加了10％FCS(ICN)、1％青霉素-链霉素和200μg/ml Geneticin?(GibcoBRL#11811-031)。在检测前两天，使用细胞解离溶液(1X；非酶的[Sigma#C-5914])，自T-175组织培养烧瓶中释出细胞，并以每孔15,000至20,000个细胞的密度接种于96孔平底组织培养板中。大约48小时后，将细胞单层用Hank氏平衡盐溶液(HBSS)冲洗，然后使用大约150μl/孔的含有1mM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤([IBMX]Sigma#1-587)的检测缓冲液(补充了4mM MgCl2、10mM HEPES、0.2％BSA[HH]的HBSS)，在37℃下进行预培养，所述缓冲液中含有或不含令人感兴趣的拮抗剂化合物。20分钟后，将1mM IBMX-HH检测缓冲液(±拮抗剂化合物)除去，并用含有1.5μM(CHO细胞)或5μM(HEK-293细胞)毛喉素(Sigma#F-6886)和不同浓度NPY的检测缓冲液置换，所述缓冲液中存在或不存在一定浓度的令人感兴趣的拮抗剂化合物。在10分钟结束时，除去培养基，并将细胞单层以75μl乙醇处理。将组织培养板在平台振荡器上搅动15分钟，然后，将培养板转移至温浴，以蒸发乙醇。在所有孔干燥后，用250IFlashPlate?检测缓冲液使细胞残留物再溶解。用[125I]-cAMPFlashPlate?试剂盒(NEN#SMP-001)并按照制造商提供的方案，定量每个孔中cAMP的量。数据以pmol cAMP/ml或者以对照的百分比表示。所有数据点都测定三次，并使用非线性(S形)回归方程式(GraphPad PrismTM)计算EC50(nM)。使用下式估算拮抗剂化合物的KBKB＝[B]/(1-{[A′]/[A]})其中[A]是没有拮抗剂存在下的激动剂(NPY)的EC50，[A′]是在拮抗剂存在下的激动剂(NPY)的EC50，[B]是拮抗剂的浓度。
NPY受体结合检测在CHO细胞中表达人NPY Y5受体。结合检测在总体积200μl的含5-10μg的膜蛋白和0.1nM125L-肽YY的50mM HEPES(pH7.2，2.5mM CaCl2，1mM MgCl2和0.1％BSA)中进行。在1μM NPY的存在下测定非特异性结合。将反应混合物在室温下培养90分钟，然后将其滤过在0.5％聚乙烯亚胺中预先浸泡的Millipore MAFC玻璃纤维过滤板。将所述过滤器以磷酸盐缓冲盐水洗涤，并在PackardTopCount闪烁计数器中测定放射活性。
观察到本发明化合物在约0.3nM至约1000nM的范围内具有神经肽Y5受体结合活性。本发明化合物优选在约0.3nM至约500nM，更优选在约0.3nM至约100nM，最优选在约0.3nM至约10nM的范围内具有结合活性。
本发明的另一方面，是式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐与如下文所述的其它化合物的组合。
因此，本发明另一方面是一种治疗肥胖的方法，该方法包括给患者施用a.一定量的第一化合物，所述第一化合物是式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐；和b.一定量的第二化合物，所述第二化合物是β3激动剂、拟甲状腺素剂(thyromimetic agent)、进食行为改善剂或NPY拮抗剂，其中第一化合物和第二化合物的量产生治疗作用。
本发明还涉及一种包含治疗有效量的组合物的药物联合组合物，所述治疗有效量的组合物包含第一化合物，所述第一化合物是式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐，第二化合物，所述第二化合物为β3激动剂、拟甲状腺素剂、进食行为改善剂或NPY拮抗剂；和/或任选地药用载体、赋形剂或稀释剂。
本发明另一方面是一种药盒，其包括a.呈第一单位剂量形式的一定量的式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐和可药用载体、赋形剂或稀释剂；b.呈第二单位剂量形式的一定量的β3激动剂、拟甲状腺素剂、进食行为改善剂或NPY拮抗剂和可药用载体、赋形剂或稀释剂；和c.容纳所述第一和第二剂量形式的容器，其中第一化合物和第二化合物的量产生治疗作用。
下面描述上面联合方法、联合组合物和联合药盒中的优选的减肥药(单独或者以任意的联合形式服用)。
下面是减食欲剂和/或减肥药苯丙醇胺、麻黄碱、伪麻黄碱、芬特明、缩胆囊素-A(下文称为CCK-A)激动剂、单胺再摄取抑制剂(如西布曲明)、拟交感神经药、血清素能剂(如右苯丙胺或氟苯丙胺)、多巴胺激动剂(如溴隐停)、促黑激素受体激动剂或拟似物、促黑激素类似物、类大麻素受体拮抗剂、黑色素浓缩激素拮抗剂、OB蛋白质(下文称为“勒帕茄碱”)、勒帕茄碱类似物、勒帕茄碱受体激动剂、促生长激素神经肽拮抗剂或GI脂肪酶抑制剂或减肥剂(如奥利斯他)。其它减食欲剂包括铃蟾肽激动剂、脱氢表雄甾酮或其类似物、糖皮质激素受体激动剂和拮抗剂、阿立新受体拮抗剂、urocortin结合蛋白拮抗剂、类胰高血糖素肽-1受体的激动剂，及睫神经营养因子，例如Axokine。
本发明另一方面是一种治疗糖尿病的方法，该方法包括给患者施用a.一定量的第一化合物，所述第一化合物是式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐；和b.一定量的第二化合物，所述第二化合物是醛糖还原酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、山梨醇脱氢酶抑制剂、胰岛素、二甲双胍、阿卡波糖、噻唑烷二酮类(如曲格列酮或rezulin)、格列酮类(glitazone)(如rosaglitazone或吡格列酮)、磺酰脲类、格列吡嗪(glipazide)、格列本脲或氯磺丙脲，其中第一化合物和第二化合物的量产生治疗作用。
本发明还涉及一种包含治疗有效量的组合物的药物联合组合物，所述治疗有效量的组合物包含第一化合物，所述第一化合物是式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐；第二化合物，所述第二化合物是醛糖还原酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、山梨醇脱氢酶抑制剂、胰岛素、二甲双胍、阿卡波糖、噻唑烷二酮类(如曲格列酮或rezulin)、格列酮类(如rosaglitazone或吡格列酮)、磺酰脲类、格列吡嗪(glipazide)、格列本脲或氯磺丙脲；及任选地药用载体、赋形剂或稀释剂。
本发明另一方面是一种药盒，其包括a.呈第一单位剂量形式的一定量的式I化合物、其前药或者所述化合物或所述前药的可药用盐和可药用载体、赋形剂或稀释剂；b.呈第二单位剂量形式的一定量的醛糖还原酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、山梨醇脱氢酶抑制剂、胰岛素、二甲双胍、阿卡波糖、噻唑烷二酮类(如曲格列酮或rezulin)、格列酮类(如rosaglitazone或吡格列酮)、磺酰脲类、格列吡嗪(glipazide)、格列本脲或氯磺丙脲和可药用载体、赋形剂或稀释剂；和c.容纳所述第一和第二剂量形式的容器，其中第一化合物和第二化合物的量产生治疗作用。
含有活性成份的药物组合物可呈适合口服使用的形式，例如片剂、锭剂、糖锭、水性或油性悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊或者糖浆或酏剂。供口服使用的组合物，可根据本领域已知用于制造药物组合物的任何方法制成，这类组合物可包含一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂及防腐剂的物质，以提供药学上精美和适口的制剂。片剂含有与适于制造片剂的无毒性可药用赋形剂混合的活性成分。所述赋形剂可以是，例如惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯胶；及润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的或者可采用已知技术包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，由此提供较长时间的缓释作用。例如，可采用一种时间延迟物质，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。片剂也可通过美国专利4,256,108；4,166,452；和4,265,874中所述的技术进行包衣，以形成受控释出用的渗透治疗片剂。
供口服使用的制剂也可以呈硬明胶胶囊形式，其中活性成份与惰性固体稀释剂，如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合；或者呈软明胶胶囊形式，其中活性成份与水或油介质，如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
含水悬浮液包含与适于制造含水悬浮液的赋形剂混合的活性物质。这类赋形剂是悬浮剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶；分散或润湿剂可以是天然存在的磷脂，如卵磷脂，或者氧化烯与脂肪酸的缩合产物，如聚氧化乙烯硬脂酸酯，或者环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，如十七亚乙基氧基鲸蜡醇，或者环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合产物，如聚氧化乙烯脱水山梨醇单油酸酯，或者环氧乙烷与由脂肪酸类和己糖醇酐衍生的部分酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨醇单油酸酯。含水悬浮液还可包含一种或多种防腐剂，如对-羟基苯甲酸乙酯或正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种矫味剂及一种或多种甜味剂，如蔗糖、糖精或阿斯巴甜。
可通过将活性成份悬浮在植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中，或者悬浮在矿物油如液态石蜡中来配制油性悬浮液。油性悬浮液可包含增稠剂，如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可加入甜味剂，如上面描述的那些，以及矫味剂，以提供适口的口服制剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸进行防腐。
适于通过加入水来制备含水悬浮液的可分散粉末和颗粒提供与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂的实例是上面已经提及的那些。也可存在其它赋形剂，如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可呈水包油型乳液形式。油相可以是植物油，如橄榄油或花生油，或者是矿物油，如液体石蜡或它们的混合物。适合的乳化剂可以是天然存在的磷脂，如大豆、卵磷脂以及由脂肪酸与己糖醇酐衍生的酯或部分酯，如单油酸脱水山梨醇酯，以及所述部分酯与环氧乙烷的缩合产物，如聚氧化乙烯脱水山梨醇单油酸酯。乳液还可包含甜味剂和矫味剂。
糖浆和酏剂可使用甜味剂，如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制。这类制剂还可包含润药(demulcent)、防腐剂以及矫味剂和着色剂。
药物组合物可以呈无菌注射的水性或油性悬浮液形式。这类悬浮液可根据本领域已知的技术，使用上文提及的适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂进行配制。无菌注射剂也可以是无毒的非胃肠可接受的稀释剂或溶剂的无菌注射溶液或悬浮液，例如1，3-丁二醇的溶液。可采用的可接受介质和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发油也常用作溶剂或悬浮介质。为此，可使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或二酯。此外发现，脂肪酸，如油酸，也用于制备注射剂。
本发明化合物也可以以用于直肠施用药物的栓剂形式给药。这类组合物可通过将药物与适当的无刺激性赋形剂混合制成，所述赋形剂在常温下是固体，但在直肠温度下是液体，因此将在直肠中融化以释出药物。这类物质是可可油和聚乙二醇类。
对于局部应用，可使用包含化本发明合物的乳剂、软膏、胶冻、溶液或悬浮液等。(对本申请的目的而言，局部应用还应包括漱口水与漱液。)本发明化合物可通过局部应用适合的鼻内赋形剂，以鼻内形式给药，或者使用本领域普通专业技术人员公知的透皮贴剂形式，通过透皮途径给药。为以透皮给药系统形式给药，给药在整个给药方案中当然是连续的，而非间歇性的。本发明化合物也可以以栓剂形式给药，使用的基质是，例如可可油、甘油化明胶、氢化植物油、不同分子量的聚乙二醇的混合物及聚乙二醇的脂肪酸酯类。
使用本发明化合物的给药方案根据多种因素进行选择，所述因素包括患者的类型、种类、体重、性别及医学症状；需治疗症状的严重程度；给药途径；患者的肾和肝功能；以及使用的特定化合物。一般技术的医师或兽医可容易地确定和处方预防、对抗、遏止或逆转病症的进展所需的有效量的药物。获得产生功效但无毒性范围内的药物浓度的最佳精确度需要基于针对靶位的药物利用度的动力学的给药方案。这需要考虑药物的分布、平衡和消除。优选地，用于本发明方法的本发明结构化合物的剂量为0.01至1000mg/成年人/天。最优选地，该剂量范围为0.1至500mg/天。对于口服给药，所述组合物优选呈片剂形式，片剂含有0.01至1000mg的活性成份，特别是0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100和500mg的活性成份，以对被治疗的患者提供症状的剂量调整。有效量的药物一般以每天约0.0002mg/千克至约50mg/千克体重的剂量水平供应。该剂量范围更优选为每天约0.001mg/千克至1mg/千克体重。
有利地，本发明的活性剂可每日给药一次，或者总日服剂量可以每天二、三或四次的分次给药。
可与载剂物质混合以产生单次给药形式的活性成份的量将随治疗的对象以及特定的给药方式的不同而不同。
但是应该清楚，对于任何特定患者的特定剂量水平取决于多种因素，包括年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速率、联合用药及正进行治疗的特定疾病的严重程度。
通过下面的制备例和实施例举例说明本发明，它们不应被解释为用以限制所公开范围。其它机理途径及类似结构对于本领域专业技术人员而言是显而易见的。
在制备例和实施例中，使用下列缩写室温(R.T.)、苯基(Ph)、-叔丁氧羰基(-Boc)、甲胺(MeNH2)、三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)、乙酸乙酯(EtOAc)、甲醇(MeOH)、三乙胺(Et3N)、乙醚(Et2O)、四氢呋喃(THF)、二异丙基乙胺(iPr2NEt)、1，2-二甲氧基乙烷(DME)、乙醇(EtOH)、1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁(dppf)及制备薄层层析法(PTLC)、b(宽峰)、bs(宽单峰)。
制备例1 往N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(10g，50mmol)和甲胺水溶液(40％w/w，10ml)在1，2-二氯乙烷(125ml)中的混合物中，加入NaBH(OAc)3(16.0g，75mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后加入1M NaOH(250ml)，并将整个溶液用乙醚(700ml)萃取。有机层用饱和NaCl洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到油状产物(10.5g，97％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.09(2H，m)，2.86(2H，m)，2.55(1H，m)，2.50(3H，s)，1.90(2H，m)，1.51(9H，s)，1.30(2H，m)。
制备例2 往搅拌下的制备例1的产物(21.0g，83.7mmol)和Et3N(35ml，252mmol)在CH2Cl2(300ml)中的溶液中，滴加氯甲酸苄酯(18ml，126mmol)。5小时后，加入饱和NH4Cl(200ml)，并将有机层用H2O(150ml)和饱和NaCl(150ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。往残留物(32g)中，加入1，4-二氧六环(300ml)中的4N HCl，并将混合物搅拌4小时。将反应混合物浓缩，加入丙酮，并再次浓缩反应混合物。将固体残留物溶于MeOH(40ml)中，并加入Et2O。收集所得的沉淀物，用Et2O洗涤并干燥，得到固体的产物(20.2g，85％)。MS m/e249(M+H+，游离碱)。
制备例3 步骤1 将制备例2的产物(1.03g，3.68mmol)、2-溴-3-三氟甲基吡啶(1.60g，7.08mmol)、Pd(OAc)2(48mg，0.21mmol)、1，3-二(二苯基膦基)丙烷(0.82g，0.20mmol)和叔丁醇钠(1.42g，14.8mmol)在甲苯(10ml)中的经N2吹扫的混合物在100℃下加热3小时。使反应混合物冷却，并经硅藻土过滤。将滤垫以CH2Cl2/水洗涤，并将有机层以饱和NaCl洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。使残留物进行快速色谱(梯度，CH2Cl2至1∶99 MeOH/CH2Cl2)，得到产物(1.15g，80％)。MS m/e 394(M+H)+。
步骤2于H2气氛下，将步骤1的产物(1.08g，2.75mmol)在EtOH中的混合物与10％Pd/C(0.13g)一起搅拌。一天后，经硅藻土(Celite)过滤除去催化剂，并蒸发挥发性物，得到产物(0.67g，94％)。MS m/e260(M+H)+。
使用基本上相同的方法和适合的原料制备下列化合物
制备例4 1H NMR (CDCl3，400MHz)δ8.24(1H，m)，6.8(1H，s)，6.7(1H，d)，4.3(2H，m)，3.0(2H，m)，2.7(1H，m)，2.5(3H，s)，2.0(2H，m)，1.6(1H，b)，1.4(2H，m)。
制备例5 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.16(1H，m)，7.43(1H，m)，6.64(1H，d，J＝8.6Hz)，6.56(1H，m)，4.24(2H，m)，2.90(2H，m)，2.63(1H，m)，2.47(3H，s)，2.39(1H，b)，2.00(2H，m)，1.41(1H，m)。MS m/e192(M+H)+。
制备例6 MS m/e 221(M+H)+。
制备例7 步骤1 将制备例2的产物(0.94g，11mmol)、2-氯-5-氟吡啶(0.94g，7.2mmol；Synthesis，1989，905-908)、Pd(OAc)2(64mg，0.29mmol)、(二-叔丁基膦基)联苯(0.16mmol，49mg)、叔丁醇钠(22.2mmol，2.13g)和甲苯(40ml)的经N2吹扫的混合物在100℃下加热3小时。使反应混合物冷却，然后经硅藻土过滤，并以EtOAc洗涤滤垫。将合并的滤液和洗涤液以饱和NaHCO3、水和饱和NaCl洗涤，接着干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。使残留物进行快速色谱(梯度，CH2Cl2至0.5∶99.5 MeOH/CH2Cl2)，得到产物(0.69g，28％)。MS m/e344(M+H)+。
步骤2将步骤1的产物(0.69g，2.0mmol)和10％Pd/C(80mg)在EtOH(20ml)中的混合物在H2下搅拌3天。使反应混合物经硅藻土过滤，并使挥发性物质蒸发，得到固体的产物(0.49g，100％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.0(1H，m)，7.2(1H，m)，6.6(1H，m)，4.2(2H，m)，2.9(2H，m)，2.6(1H，m)，2.5(3H，s)，2.0(2H，m)，1.4(2H，m)。
使用适合的原料和基本相同的方法制备下列化合物。
制备例8 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.2(1H，m)，7.35(1H，m)，7.15(1H，m)，4.25(2H，m)，2.85(2H，m)，2.65(3H，s)，2.6(1H，m)，2.5(3H，s)，2.0(2H，m)，1.9(1H，b)，1.4(2H，m)。
制备例9 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.29(1H，s)，8.07(1H，b)，7.17(2H，m)，4.2(1H，b)，3.74(2H，m)，2.82(2H，m)，2.74(3H，s)，1.70(4H，m)。MS m/e 192(M+H)+。
制备例10 步骤1 将(3S)-(-)-3-乙酰氨基吡咯烷(3.04g，23.7mmol)、无水CH2Cl2(50ml)、二碳酸二叔丁酯(5.17g，23.7mmol)和Et3N(0.66ml，4.74mmol)的混合物搅拌40分钟，然后分配到CH2Cl2(200ml)和H2O中。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到产物(5.17g，96％)。1H NMR(CDCl3)δ6.10-5.90(d，b，1H)，4.41(m，1H)，3.57(s，b，1H)，3.38(m，b.，2H)，3.18(m，b.，1H)，2.10(m，1H)，1.96(s，3H)，1.92(s，b.，1H)，1.44(s，9H)。
步骤2 往步骤1的产物(5.01g，21.9mmol)在无水THF(100ml)中的溶液中加入NaH(95％，0.665g，26.3mmol)与CH3I(4.1ml，66mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。加入另外的NaH(60％的矿油分散体，0.263g，6.58mmol)与CH3I(4.1ml，65.8mmol)。将反应混合物再搅拌8小时，用CH3OH(~5ml)处理并倒入H2O(100ml)中。将整个混合液以CH2Cl2萃取(3×200ml)，将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。使残留物进行快速色谱(1∶1，然后是2∶1EtOAc/己烷，接着是2∶98 CH3OH/CH2Cl2)，得到产物(5.15g，97％)。1H NMR(CDCl3)(旋转异构体的混合物)δ5.10(s，b.，C-3H)，4.40(s，b.，C-3H)，3.60-3.00(m，b.，4H)，2.89(s)&2.83(s)(CH3CO，3H)，2.14(s)&2.09(s)(CH3N，3H)，2.10-2.80(m，b.，2H)，1.42(d，9H)。MS m/e 243(M+H)+。
步骤3使步骤2的产物(2.00g，8.26mmol)、CH3OH(50ml)和5N NaOH水溶液(6.7ml)的混合物回流2.5天。使反应混合物冷却，然后倒入H2O(50ml)中。将整个混合物用CH2Cl2萃取(5×50ml)，并将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，得到产物(1.40g，85％)。1H NMR(CDCl3)δ3.60-3.00(m，6H)，2.43(s，3H)，2.04(m，1H)，1.71(m，1H)，1.45(d，9H)。MS m/e 201(M+H)+。
制备例11 步骤1 往搅拌下的4-哌啶酮水合物盐酸盐(40.00g，0.260mol)在THF(320ml)中的溶液中加入CH3SO2Cl(31.0ml，0.402mol)和15％NaOH水溶液(156ml)，以使反应温度保持在26-32℃之间。添加完毕后，将反应物在室温下搅拌2小时，并转移至分液漏斗中。收集有机层，水层以THF萃取(2×250ml)。将合并的有机层干燥(Na2SO4)。过滤后，将浓缩的残留物以己烷洗涤，得到固体产物(46.00g，100％)。1H NMR(CDCl3)δ3.59(t，J＝6.00Hz，4H)，2.89(s，3H)，2.59(t，J＝5.6Hz，4H)。
步骤2将步骤1的产物(40.00g，0.226mol)、CH3CN(240ml)和40％CH3NH2(20.4ml，0.263mol)的混合物在室温下搅拌1小时。将混合物慢慢加入-10℃的NaBH(OAc)3(60.00g，0.283mol)在CH3CN(120ml)中的溶液内。添加完毕后，使反应物达到室温。16小时后，将反应混合物蒸发至小体积，并加入1N NaOH水溶液(282ml)。将所得溶液以CH2Cl2萃取(3×500ml)，然后用甲苯萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，得到固体产物(29.00g，63％)。1H NMR(CDCl3)δ3.66(m，2H)，2.84(m，2H)，2.76(s，3H)，2.52(m，1H)，2.42(s，3H)，1.96(m，2H)，1.45(m，2H)。MS m/e 193(M+H)+。
制备例12 步骤1 使4-哌啶酮缩乙二醇(0.64ml，5.0mmol)和磺酰胺(0.53g，5.5mmol)在DME(20ml)中的混合物回流16小时。使混合物浓缩至约3ml，溶于EtOAc(175ml)中，以饱和NH4Cl(2×25ml)、水(2×25ml)和盐水(25ml)洗涤。使有机部分干燥，过滤并蒸发，得到产物(0.58g，52％)。MS(ES)m/e 223(M+H)+。
步骤2 使步骤1的产物(560mg，2.52mmol)和吡啶的4-甲苯磺酸盐(190mg，0.756mmol)在丙酮(25ml)和水(0.5ml)中的混合物回流64小时。将混合物蒸发至干，并将残留物分配到CH2Cl2(75ml)与NaHCO3水溶液(2×20ml)之间。水层顺序用CH2Cl2和EtOAc进行萃取。将EtOAc层蒸发，得到产物(140mg)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ3.47(1H，t，J＝6.4Hz)，3.15(3H，m)，2.54(1H，t，J＝6.4Hz)，1.81(3H，m)。
步骤3将步骤2的产物(135mg，0.757mmol)、40％甲胺水溶液(0.3ml，2.4mmol)和NaBH(OAc)3(375mg，1.77mmol)在1，2-二氯乙烷(5ml)中的混合物在室温下搅拌19小时。将混合物分配到3N NaOH(5ml)与EtOAc(3×50ml)之间。将有机层浓缩，得到粗产物(40mg)。将水层蒸发至干，并将残留物悬浮于EtOAc中。将此悬浮液过滤，并浓缩滤液，获得另一批产物(70mg)。MS(FAB)m/e 194(M+H)+。
制备例13 往搅拌下的1，4-环己烷二酮单缩乙二醇(4.68g，30mmol)和40％甲胺水溶液(6.0ml)在1，2-二氯乙烷(75ml)中的混合物中分次加入NaBH(OAc)3(9.6g，45mmol)。该反应混合物剧烈搅拌16小时后，加入1N NaOH(75ml)。有机层用饱和NaCl洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到油状物(4.60g，90％)，该产物无需进一步纯化即可使用。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.97(4H，s)，2.47(1H，m)，2.46(3H，s)，1.91(2H，m)，1.80(2H，m)，1.59(2H，m)，1.45(2H，m)。
实施例1 步骤1
将3，5-二氟苯基二羟基甲硼烷(7.76g，24mmol)、2-溴-5-硝基吡啶(2.46g，12mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.40g，0.48mmol)、磷酸钾(5.06g，23.9mmol)和1，2-二甲氧基乙烷(40ml)的经N2吹扫的混合物在密封试管中于80℃下加热5小时，使反应混合物冷却，经硅藻土过滤，并浓缩滤液。将残留物分配到Na2CO3与EtOAc之间，并将有机层用水和饱和NaCl洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。残留物进行快速色谱(1∶99 EtOAc/己烷)，获得产物(2.16g，76％)。MS m/e237(M+H)+。
步骤2 将步骤1的产物(240mg，1.0mmol)、10％Pd/C(38mg)和EtOH(25ml)在H2气氛下搅拌3天。将反应混合物滤过硅藻土，并蒸发挥发性物质，得到产物(171mg，83％)。MS m/e 207(M+H)+。
步骤3将步骤2的产物(145mg，0.70mmol)、三光气(70mg，0.24mmol)和iPr2NEt(0.61ml，3.5mmol)在甲苯(5ml)中的混合物在110℃下加热2小时。使反应混合物冷却，并加入制备例5的产物(140mg，0.73mmol)。16小时后，将反应混合物浓缩，并分配到CH2Cl2(40ml)与H2O(20ml)之间。使有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。使残留物进行PTLC(5∶95 MeOH/CH2Cl2)得到产物(148mg，50％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.51(1H，d，J＝2.8Hz)，8.18(2H，m)，7.64(1H，d，J＝8.8Hz)，7.50(3H，m)，6.80(1H，m)，6.70(1H，d，J＝8.8Hz)，6.63(1H，dd，J＝7.1，4.9Hz)，6.54(1H，s)，4.54(1H，m)，4.45(2H，m)，2.94(2H，m)，2.93(3H，s)，1.80-1.73(4H，m)。MS (m/e)424(M+H)+。
实施例2 步骤1 基本上按照实施例1步骤1的方法，使5-氯噻吩-2-二羟基甲硼烷与2-氯-5-硝基吡啶反应，获得产物。MS m/e 241(M+H)+。
步骤2 往步骤1的产物(400mg，1.66mmol)与NiCl2·6H2O(790mg，3.3mmol)在MeOH(20ml)中的冰冷悬浮液中分次加入NaBH4(252mg，6.67mmol)。20分钟后，加入H2O(10ml)和CH2Cl2(20ml)，并将整个混合物滤过硅藻土。使有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到固体(286mg，82％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.02(1H，d，J＝2.9Hz)，7.38(1H，d，J＝8.4Hz)，7.12(1H，dd，J＝3.8，0.4Hz)，6.98(1H，dd，J＝8.7，2.7Hz)，6.85(1H，dd，J＝3.8，0.4Hz)，3.76(2H，b)。
步骤3往步骤2的产物(50mg，0.24mmol)与吡啶(0.06ml，0.7mmol)在THF(5ml)中的冰冷溶液中加入N，N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(60mg，0.24mmol)，并使反应混合物温热至室温。1小时后，加入制备例5的产物(52mg，0.26mmol)，并将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物倒入H2O(20ml)中，并用CH2Cl2萃取。使有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。使残留物进行PTLC(5∶95 MeOH/CH2Cl2)，得到产物(84mg，82％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.32(1H，d，J＝2.6Hz)，8.16(1H，m)，8.03(1H，dd，J＝8.6，2.1Hz)，7.46(1H，d，J＝8.6Hz)，7.19(1H，dd，J＝4.0，0.6Hz)，6.91(1H，s)，6.86(1H，dd，J＝8.7，2.7Hz)，6.85(1H，dd，J＝4.0，0.6Hz)，6.65(1H，d，J＝8.1Hz)，6.60(1H，m)，4.45(1H，m)，4.38(2H，m)，2.87(2H，m)，2.84(3H，s)，1.74-1.66(4H，m)。
实施例3 步骤1 将得自实施例1步骤2的产物(1-2)(500mg，2.43mmol)、三光气(240mg，0.81mmol)和iPr2NEt(2.1ml，12mmol)在甲苯(15ml)中的混合物在加热回流2小时。使反应混合物冷却至室温，并加入制备例1的产物(880mg，4.1mmol)。将反应混合物搅拌24小时，用CH2Cl2稀释，并用饱和NaHCO3、H2O和饱和NaCl洗涤。使有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残留物进行快速色谱(梯度；CH2Cl2至1.5∶98.5 MeOH/CH2Cl2)，获得产物(650mg，60％)。1H NMR(CDCl3)δ8.49(d，J＝2.5Hz，1H)，8.12(m，1H)，7.60(d，J＝8.8Hz，1H)，7.46(m，2H)，6.78(m，1H)，6.74(s，1H)，4.40(m，1H)，4.20(m，2H)，2.90(s，3H)，2.78(m，2H)，1.67-1.55(m，4H)，1.45(s，9H)。MS m/e 447(M+H)+。
步骤2 往步骤1的产物3-1(510mg，1.14mmol)在THF(15ml)中的溶液中加入2N HCl(10ml)。6小时后，蒸发挥发性物质，并将残留物用乙醚洗涤(3×10ml)，得到产物(480mg，100％)。1H NMR(CD3OD)δ9.28(s，1H)，8.69(d，J＝8.8Hz，1H)，8.29(d，J＝8.6Hz，1H)，7.60(d，J＝5.8Hz，2H)，7.30(t，1H)，4.49(m，1H)，3.52(d，2H)，3.18(t，2H)，3.04(s，3H)，2.12(m，2H)，1.97(m，2H)。MS m/e347(M+H)+。
步骤3往步骤2的产物(0.19mmol，80mg)的CH2Cl2(2ml)溶液中，加入Et3N(0.7mmol，0.1ml)和甲磺酰氯(0.44mmol，50mg)。将反应物在室温下搅拌1小时，浓缩，并使残留物进行PTLC(5∶95MeOH/CH2Cl2)，得到产物(70mg，87％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.50(1H，d)，8.15(1H，m)，7.7(1H，d)，7.5(2H，m)，6.8(1H，m)，6.65(1H，b)，4.5(1H，m)，3.95(2H，m)，3.0(3H，s)，2.8(5H，m)，1.8(4H，m)。MS m/e 425(M+H)+。
实施例4 往胺3-2(51mg，0.12mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液中加入Et3N(0.1ml，0.7mmol)和环丙基甲酰氯(0.02ml，0.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌40分钟，然后直接进行PTLC(5∶95 MeOH/CH2Cl2)，得到产物(49mg，99％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.50(1H，m)，8.16(1H，m)，7.65(1H，m)，7.49(2H，m)，6.82(1H，m)，6.57(1H，b)，4.75(1H，m)，4.56(1H，m)，4.32(1H，b)，3.21(1H，m)，2.93(3H，s)，2.66(1H，m)，1.80(5H，m)，0.99(2H，m)，0.77(2H，m)。MS m/e415(M+H)+。
使用适当的试剂并采用基本相同的方法制备下列实施例。







实施例5 步骤1
将2-羟基-5-硝基吡啶(11.2g，79.9mmol)在浓HCl(57ml)中的溶液温热至50℃，并以使温度保持低于60℃的速率滴加KClO3(3.4g，27.7mmol)的水(50ml)溶液。在滴加期间，产物开始分离。在TLC监测显示起始物质完全被消耗后，使混合物冷却至0℃，并通过真空过滤分离产物。将固体用水洗涤，并在50℃下真空干燥，获得固体产物(12.3g，88％)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.68(d，J＝3.2Hz，1H)，8.40(d，J＝3.2Hz，1H)。MS m/e 175(M+H)+。
步骤2 在5℃冷却下，往三氯氧磷(10.5g，68.7mmol)中顺序加入喹啉(4.4g，34.1mmol)和步骤1的产物(12.0g，68.7mmol)。将所得混合物在120℃和N2下加热2小时。在TLC监测显示反应完全后，使反应混合物冷却至100℃，并加入水(26ml)。然后，使溶液在冰浴中冷却，并通过真空过滤分离产物。将固体以水洗涤，并于40℃和真空下干燥，获得产物(12.5g，94％)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.19(d，J＝2.4Hz，1H)，8.97(d，J＝2.4Hz，1H)。
步骤3 将装有3-氟苯基二羟基甲硼烷(1.63g，11.65mmol)、步骤2的产物(1.50g，7.77mmol)、乙二醇二甲醚(18ml)和磷酸钾(4.95g，23.3mmol)的烧瓶用N2吹扫。加入PdCl2(dppf)2·CH2Cl2(0.26g，0.32mmol)。将反应混合物在80℃和N2下加热2小时，使其冷却，并经硅藻土过滤。将滤液以EtOAc(60ml)萃取，然后用饱和碳酸钠(40ml)、水(40ml)、盐水(30ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。使残留物进行快速色谱(1∶5 CH2Cl2/己烷)，得到产物(1.96g，100％)。1H NMR(CDCl3)δ9.39(d，J＝2.4Hz，1H)，8.62(d，J＝2.4Hz，1H)，7.62(m，1H)，7.54(m，2H)，7.22(m，1H)。MS m/e 253(M+H)+。
步骤4 往冰冷却的步骤3的产物(2.25g，8.9mmol)与氯化镍六水合物(4.23g，17.8mmol)在MeOH(100ml)中的溶液中分次加入硼氢化钠(1.11g，29.5mmol)。将所得混合物在0-5℃下搅拌30分钟，加入水(5ml)，并使整体浓缩。将残留物以EtOAc(100ml)处理，并经硅藻土过滤。将滤液干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到产物(2.3g)。1H NMR(CDCl3)δ7.53(s，1H)，6.97(m，1H)，6.84(m，2H)，6.63(s，1H)，6.53(m，1H)，3.90(s，b，2H)。
步骤5 往步骤4的产物(500mg，2.25mmol)在无水吡啶(6ml)中的溶液内，滴加氯甲酸苯酯(390mg，2.49mmol)。将反应混合物搅拌16小时，然后真空蒸发。将残留物加到氯仿(10ml)中，并加入Et3N(1ml)和制备例1的产物(722mg，3.37mmol)。将混合物在65℃下加热3小时。使残留物冷却，用CH2Cl2(50ml)稀释，并以饱和NaHCO3(30ml)、水(30ml)和NaCl(30ml)洗涤。使有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。使残留物进行快速色谱(2∶98 CH3OH/CH2Cl2)，获得产物(530mg，51％)。1H NMR(CDCl3)δ8.41(d，J＝2.4Hz，1H)，8.28(d，J＝2.4Hz，1H)，7.50(m，1H)，7.42(m，2H)，7.10(m，1H)，6.61(s，1H)，4.41(m，1H)，4.22(m，2H)，2.92(s，3H)，2.80(m，2H)，1.70-1.57(m，4H)，1.45(s，9H)。
步骤6 将步骤5的产物(90mg，0.194mmol)用4N HCl/1，4-二氧六环(4ml)处理16小时。将反应混合物浓缩，并将残留物用Et2O研制，并干燥，得到固体产物(85mg)。1H NMR(CD3OD)δ8.92(d，J＝2.4Hz，1H)，8.50(d，J＝2.4Hz，1H)，7.58(m，1H)，7.51(m，2H)，7.30(m，1H)，4.45(m，1H)，3.50(m，2H)，3.16(m，2H)，3.02(s，3H)，2.10-1.90(m，4H)。
步骤7往步骤6的产物(42mg，0.096mmol)和Et3N(0.2ml)在CH2Cl2(2ml)中的溶液内，慢慢加入乙酸酐(112mg，1.10mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。经PTLC分离浓缩的残余物(1∶20CH3OH/CH2Cl2)，获得产物(31mg，80％)。1H NMR(CDCl3)δ8.44(d，J＝2.4Hz，1H)，8.27(d，J＝2.4Hz，1H)，7.50(m，1H)，7.42(m，2H)，7.10(m，1H)，6.92(s，1H)，4.75(m，1H)，4.50(m，1H)，3.92(m，1H)，3.17(t，1H)，2.90(s，3H)，2.60(m，1H)，2.11(s，3H)，1.81-1.60(m，4H)。MS m/e 405(M+H)+。
使用适当的试剂和方法，得到下列化合物

实施例6 步骤1 将装有3，5-二氟苯基二羟基甲硼烷(6.60g，41.8mmol)、2-氨基-5-溴吡啶(6.00g，34.7mmol)、苯(80ml)和2M Na2CO3水溶液(40ml)的圆底烧瓶用N2吹扫5分钟。加入Pd(PPh3)4(1.20g，1.04mmol)，并将反应混合物在100℃加热16小时。冷却后，将反应混合物倒入冷水(100ml)中。将整个混合物用CH2Cl2萃取(3×150ml)，干燥(Na2SO4)并过滤。使浓缩的残留物进行快速色谱(1∶10丙酮/己烷)，获得产物(4.90g，69％)。1H NMR(CDCl3)δ8.28(d，J＝2.4Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.01(m，2H)，6.76(m，1H)，6.58(d，J＝8.4Hz，1H)，4.65(s，b，2H)。MS m/e 207(M+H)+。
步骤2 在氩气氛下，往步骤1的产物(0.300g，1.45mmol)的无水吡啶(5ml)溶液内，滴加氯甲酸苯酯(0.20ml，1.60mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，并真空蒸发，得到粗产物(0.388g)。1HNMR(CDCl3)δ8.53(m，1H)，8.42(t，2H)，8.15(d，1H)，7.41(t，2H)，7.24(m，3H)，7.07(m，2H)，6.83(m，1H)。MS m/e 327(M+H)+。
步骤3 往步骤2的产物(0.200g，0.613mmol)的氯仿(10ml)溶液中加入制备例1的产物(HCl盐)(0.230g，0.919mmol)和Et3N(0.43ml，3.06mmol)。将反应混合物回流16小时，然后使其冷却并浓缩。使残留物进行PTLC(1∶2 EtOAc/己烷)，获得固体产物(0.062g，23％)。1H NMR(CDCl3)δ8.40(s，1H)，8.16(d，1H)，7.85(m，1H)，7.27(s，1H)，7.07(m，2H)，6.69(m，1H)，4.42(m，1H)，4.25(s，b，2H)，2.92(s，3H)，2.82(m，2H)，1.67(m，4H)，1.47(8，9H)。MS m/e447(M+H)+。
步骤4 将步骤3的产物(0.205g，0.460mmol)与4N HCl/1，4-二氧六环(5ml)的混合物在室温下搅拌1小时，然后蒸发得到固体产物(0.137g，100％)。MS m/e 347(M+H)+。
步骤5往步骤4的产物(0.042g，0.11mmol)与iPr2NEt(0.057ml，0.33mmol)在CH2Cl2(2.0ml)中的溶液内，慢慢加入乙酰氯(7.0μl，0.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后浓缩。使残留物进行PTLC(1∶10 MeOH/CH2Cl2)，获得固体产物(0.030g，78％)。1H NMR(CDCl3)δ8.39(m，1H)，8.15(m，1H)，7.83(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.06(m，2H)，6.79(m，1H)，4.78(m，1H)，4.51(m，1H)，3.92(m，1H)，3.18(m，1H)，2.91(s，3H)，2.62(m，1H)，2.12(s，3H)，1.78(m，2H)，1.60(m，2H)。MS m/e 389(M+H)+。

实施例7 步骤1 在氩气氛下，往2-氨基-5-溴吡啶(5.00g，28.9mmol)的无水吡啶(50ml)溶液中滴加氯甲酸苯酯(4.0ml，31.8mmol)。将反应混合物搅拌22小时，然后倾入EtOAc(200ml)中。收集所得沉淀物，以EtOAc洗涤，并真空干燥。
往粗产物的溶液中加入制备例1的产物(6.19g，28.9mmol)、Et3N(12.0ml，86.7mmol)和CDCl3(100ml)。使反应混合物回流24小时，使其冷却，并倒入冷H2O(~200ml)中。将整个混合物用CH2Cl2(3×200ml)萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。使残留物进行快速色谱(1∶4，然后是1∶2 EtOAc/己烷)得到固体产物(7.20g，60％)。1H NMR(CDCl3)δ8.17(m，1H)，7.94(m，1H)，7.68(m，1H)，7.22(s，1H)，4.32(m，1H)，4.18(s，b，2H)，2.83(s，3H)，2.74(m，2H)，1.58(m，4H)，1.41(s，9H)。MS m/e 413(M+H)+。
步骤2 将装有3-氟苯基二羟基甲硼烷(0.537g，3.87mmol)、步骤1的产物(7-1)(0.800g，1.94mmol)、Cs2CO3(0.695g，2.13mmol)、甲苯(30ml)和H2O(1ml)的烧瓶用N2吹扫。加入PdCl2(dppf)2·CH2Cl2(0.317g，0.387mmol)，并使反应混合物回流1.5小时，使其冷却，然后倒入冷水(100ml)中。将整个混合物用CH2Cl2(3×100ml)萃取，并干燥(Na2SO4)。使浓缩的残留物进行PTLC(1∶2丙酮/己烷)得到膜状产物(0.382g，46％)。1H NMR(CDCl3)δ8.41(d，1H)，8.15(d，1H)，7.86(dd，1H)，7.42-7.20(m，4H)，7.05(m，1H)，4.42(m，1H)，4.33(s，b，2H)，2.92(s，3H)，2.82(m，2H)，1.78-1.50(m，4H)，1.46(m，9H)。MS m/e 429(M+H)+。
步骤3 使步骤2的产物按照实施例6步骤4的方法进行反应，得到产物。MS m/e 329(M+H)+。
步骤4使用与实施例4基本上相同的方法，使步骤3的产物与CH3COCl和Et3N反应，得到产物。1H NMR(CDCl3)δ8.42(d，1H)，8.13(m，1H)，7.87(m，1H)，7.45-7.20(m，4H)，7.05(m，1H)，4.78(m，1H)，4.51(m，1H)，3.92(m，1H)，3.18(m，1H)，2.91(s，3H)，2.63(m，1H)，2.12(s，3H)，1.78(m，2H)，1.60(m，2H)。MS m/e 371(M+H)+。
使用适当的方法，制备下述实施例。

实施例8
步骤1
使用实施例6步骤3的方法，将6-2与制备例10的产物反应，获得产物。1H NMR(CDCl3)δ8.38(d，J＝2.0Hz，1H)，8.13(d，J＝8.8Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.06(m，2H)，6.78(m，1H)，5.04(m，1H)，3.70-3.10(m，4H)，2.98(s，3H)，2.10(m，1H)，1.97(m，1H)，1.45(s，9H)。MS m/e 433(M+H)+。
步骤2
采用实施例6步骤4的方法，用HCl处理步骤1的产物，得到产物。1H NMR(CD3OD)δ8.63(m，2H)，7.85(d，1H)，7.42(m，2H)，7.13(m，1H)，4.82(m，1H)，4.80-4.40(m，4H)，3.22(s，3H)，2.43(m，1H)，2.32(m，1H)。MS m/e 333(M+H)+。
步骤3使用实施例3步骤3的方法，以56％产率合成固体产物。1H NMR(CDCl3)δ8.38(d，1H)，8.22(d，1H)，7.90(m，1H)，7.26(s，1H)，7.06(m，2H)，6.83(m，1H)，5.15(m，1H)，3.67(m，1H)，3.52(m，1H)，3.35(m，1H)，3.25(m，1H)，3.07(s，3H)，2.90(s，3H)，2.25(m，1H)，2.08(m，1H)。MS m/e 411(M+H)+。
实施例9 将实施例6B的产物(0.030g，0.071mmol)、CH2Cl2(5ml)和mCPBA(57-80％，0.032g)的混合物在室温下搅拌1.5小时，然后倾入H2O(10ml)中。将整个混合物用CH2Cl2(3×20ml)萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。然后使残留物进行PTLC(1∶20CH3OH/CH2Cl2)，得到固体产物(0.0194mg，62％)。1H NMR(CDCl3)δ9.81(s，1H)，8.46(d，J＝2.0Hz，1H)，8.37(d，J＝9.2Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.04(m，2H)，6.86(m，1H)，4.39(s，b，1H)，3.95(d，b，2H)，3.02(s，3H)，2.83(m，5H)，1.88(m，4H)。MS m/e 441(M+H)+。
实施例10 步骤1
将装有2-氨基-5-溴吡嗪(4.00g，23.0mmol)、3，5-二氟苯基二羟基甲硼烷(5.44g，34.5mmol)、甲苯(150ml)、水(5ml)和碳酸铯(8.24g，25.3mmol)的烧瓶用N2吹扫。加入PdCl2(dppf)·CH2Cl2(0.93g，1.15mmol)，并使混合物回流2小时，使其冷却，然后倒入冷水(100ml)中。将整个混合物用CH2Cl2(3×200ml)萃取，干燥(Na2SO4)并过滤。使浓缩的残留物进行快速柱色谱(1∶4，然后是1∶2丙酮/己烷)，获得产物(4.42g，93％)。1H NMR(CDCl3)δ8.42(d，J＝1.6Hz，1H)，8.05(d，J＝1.2Hz，1H)，7.42(m，2H)，6.79(m，1H)，4.75(s，2H)。MS m/e 208(M+H)+。
步骤2 在氩气氛下，往步骤1的产物(2.00g，9.65mmol)在无水吡啶(40ml)中的溶液内滴加氯甲酸苯酯。将反应混合物搅拌16小时，然后浓缩。于残留物中加入氯仿(50ml)，然后加入制备例1的产物(3.10g，14.5mmol)和Et3N(4.0ml，28.9mmol)。使反应混合物回流4小时，然后使其冷却，并倒入水中。将整个混合物用CH2Cl2萃取(3×200ml)，并干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。使残留物结晶(丙酮/己烷)，获得产物(2.52g，58％)。使母液浓缩，并使其进行快速色谱(1∶5丙酮/己烷)，得到另外的产物(0.943g，总产率80％)。1HNMR(CDCl3)δ9.45(d，J＝1.6Hz，1H)，8.55(d，J＝1.2Hz，1H)，7.51(m，2H)，7.17(s，1H)，6.85(m，1H)，4.43(m，1H)，4.24(m，2H)，2.95(s，3H)，2.82(m，2H)，1.63(m，4H)，1.47(s，9H)。MSm/e 448(M+H)+。
步骤3 按照实施例6步骤4的方法，将步骤2的产物(2.50g，5.59mmol)用4M HCl/1，4-二氧六环(30ml)处理，得到产物。1H NMR(CD3OD)δ9.19(s，b，1H)，8.79(s，b，1H)，7.66(m，2H)，7.03(m，1H)，4.42-3.49(m，5H)，3.16(m，2H)，3.04(s，3H)，2.20-1.95(m，4H)。MS m/e 348(M+H)+。
步骤4往步骤3的产物(2.15g，5.59mmol)和Et3N(3.9ml，28.0mmol)在CH2Cl2(50ml)中的混合物中加入乙酸酐(0.58ml，6.15mmol)。将反应混合物搅拌16小时，然后倾入水(100ml)中。将整个混合物用CH2Cl2萃取(3×200ml)，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。使残留物进行快速色谱(梯度，1∶100-5∶95 MeOH/CH2Cl2)，获得产物(1.71g，78％)。1H NMR(CDCl3)δ9.44(d，J＝1.2Hz，1H)，8.55(d，J＝1.6Hz，1H)，7.51(m，2H)，7.23(s，1H)，6.84(m，1H)，4.79(m，1H)，4.53(m，1H)，3.91(m，1H)，3.20(m，1H)，2.94(s，3H)，2.63(m，1H)，2.12(s，3H)，1.86-1.55(m，4H)。MS m/e 390(M+H)+。
使用适当的方法，得到下列化合物







实施例11 步骤1 按照实施例10步骤2的方法，使2-氨基-5-溴吡嗪与制备例11的产物反应，得到产物。1H NMR(CDCl3)δ9.18(d，J＝1.2Hz，1H)，8.26(d，J＝1.2Hz，1H)，7.11(s，1H)，4.42(m，1H)，3.93(m，2H)，2.95(s，3H)，2.79(m，5H)，1.81(m，4H)。MS m/e 394(M+H)+。
步骤2将装有11-1(0.090g，0.23mmol)、2，5-二氟苯基二羟基甲硼烷(0.044g，0.28mmol)、甲苯(10ml)、水(0.3ml)和碳酸铯(0.082g，0.25mmol)的烧瓶用N2吹扫。加入PdCl2(dppf)2·CH2Cl2(0.015g，0.019mmol)，并使反应混合物回流3小时，使其冷却并过滤。将浓缩的滤液进行PTLC(1∶1丙酮/己烷)，得到产物(0.046g，47％)。1H NMR(CDCl3)δ9.47(d，J＝1.6Hz，1H)，8.72(m，1H)，7.78(m，1H)，7.22(s，1H)，7.15(m，1H)，7.06(m，1H)，4.48(m，1H)，3.95(m，2H)，2.98(s，3H)，2.83(m，5H)，1.86(m，4H)。MS m/e 426(M+H)+。
使用适当的二羟基甲硼烷与基本上相同的方法，得到下列化合物
实施例12 步骤1 基本上按照实施例1步骤1的方法，使3-氟苯基二羟基甲硼烷与2-溴-5-硝基噻吩反应，得到产物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.91(1H，m)，7.42(2H，m)，7.32(1H，m)，7.25(1H，m)，7.14(1H，m)。
步骤2 基本上按照实施例2步骤2的方法，使步骤1的产物与NiCl2·6H2O和NaBH4反应，得到产物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.25(2H，m)，7.14(1H，m)，6.48(1H，d，J＝2Hz)，6.85(1H，m)，6.15(1H，d，J＝2Hz)，3.87(2H，b)。
步骤3 按照实施例2步骤3的方法，使步骤2的产物与N，N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯和制备例1的产物反应，得到产物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.25(3H，m)，7.06(1H，m)，7.05(1H，d，J＝4Hz)，6.89(1H，m)，6.50(1H，d，J＝4Hz)，4.44(1H，m)，4.22(2H，m)，2.86(3H，s)，2.79(2H，m)，1.60(4H，m)，1.47(9H，s)。MS m/e 434(M+H)+。
步骤4 基本上按照实施例6步骤4的方法，使步骤3的产物与HCl反应，得到产物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.36-7.24(4H，m)，6.90(1H，m)，6.73(1H，m)，4.37(1H，m)，3.50(2H，m)，3.13(2H，m)，2.96(3H，s)，2.09-1.91(4H，m)。
步骤5基本上按照实施例3步骤3的方法，使步骤4的产物与甲磺酰氯反应，得到产物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.45(1H，s)，7.29(3H，m)，7.05(1H，d，J＝4Hz)，6.88(1H，m)，6.54(1H，d，J＝4Hz)，4.40(1H，m)，3.86(2H，m)，2.87(3H，s)，2.74(3H，s)，2.68(2H，m)，1.76(4H，m)。MS m/e 412(M+H)+。
使用适当的试剂和方法，得到下列化合物。


实施例13 步骤1 往冰冷的3-氟苯甲酰氯(2.0g，13mmol)的吡啶(100ml)溶液中加入氨基硫脲(0.96g，11mmol)，并使反应混合物温热至室温。搅拌过夜后，蒸发吡啶，将残留物加到水中，并收集沉淀物，用水洗涤并风干，得到产物(0.85g，32％)。MS m/e 214(M+H)+。
步骤2 往步骤1的产物(500mg，2.34mmol)的甲苯(10ml)溶液内，滴加甲磺酸(0.34g，3.5mmol)。使反应混合物回流4小时，冷却，并收集沉淀物，用乙醚洗涤并干燥。然后，将固体加到水中，用氨使此溶液碱化至pH 8，并收集沉淀物，用水洗涤并干燥，得到产物(206mg，46％)。MS m/e 196(M+H)+。
步骤3
往步骤2的产物(50mg，0.26mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液中加入Et3N(0.1ml，0.8mmol)，然后加入4-硝基苯基氯甲酸酯(52mg，0.26mmol)。将反应混合物搅拌1小时，然后加入制备例1的产物(55mg，0.26mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。加入CH2Cl2(10ml)，并将混合物以1N NaOH(3x)、饱和NaCl洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。使残留物进行PTLC(5∶95 MeOH/CH2Cl2)，得到产物(48mg，42％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.33(1H，b)，7.63(2H，m)，7.41(1H，m)，7.16(1H，m)，4.50(1H，m)，4.23(2H，b)，3.1.4(3H，s)，2.79(2H，b)，1.75(4H，m)，1.46(9H，s)。MS m/e 436(M+B)+。
步骤4基本上按照实施例3步骤2的方法，使步骤3的产物与HCl反应，得到产物。
MS m/e 336(M+H)+步骤5基本上按照实施例3步骤3的方法，使步骤4的产物与甲磺酰氯反应，得到产物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.64(2H，m)，7.48(1H，m)，7.17(1H，m)，4.44(1H，m)，3.95(2H，m)，3.06(3H，s)，2.81(3H，s)，2.80(2H，m)，1.90(4H，m)。MS m/e 414(M+H)+。
实施例14 基本上按照实施例4的方法，使实施例13步骤4的产物(13-4)与乙酰氯反应，获得产物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.00(1H，b)，7.65(2H，m)，7.50(1H，m)，7.17(1H，m)，4.80(1H，m)，4.55(1H，m)，3.94(1H，m)，3.20(1H，m)，3.09(3H，s)，2.63(1H，m)，2.13(3H，s)，1.70(4H，m)。MS m/e 378(M+H)+。
实施例15 往冰冷的实施例13步骤4的产物(13-4)(25mg，0.074mmol)的DMF(5ml)溶液中加入异氰酸甲酯(1滴)。使反应混合物温热至室温，搅拌3天，然后用CH2Cl2稀释，并用水、1N NaOH和饱和NaCl洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。使残留物进行PTLC(10∶90MeOH/CH2Cl2)，得到产物(9mg，31