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取代的黄嘌呤衍生物制作方法

  • 专利名称
    取代的黄嘌呤衍生物制作方法
  • 发明者
    J·F·刘, R·D·童, S·L·哈比森
  • 公开日
    2012年5月30日
  • 申请日期
    2010年9月2日
  • 优先权日
    2009年9月2日
  • 申请人
    康塞特医药品有限公司
  • 文档编号
    A61K31/522GK102480968SQ201080039090
  • 关键字
  • 权利要求
    1.式C化合物或其药学可接受盐2.如权利要求1所述的化合物,其中R1是_CH33.如权利要求ι所述的化合物,其中R1是-ra34.如权利要求1、2或3所述的化合物,其中R2是_CH35.如权利要求1、2或3所述的化合物,其中R2是-^36.如权利要求1所述的化合物,其中R1是CH3且R2是-CH37.如权利要求1到6任一项所述的化合物,其中所述化合物具有以下结构,或其药学可接受盐8.如权利要求7所述的化合物,其中Y1是氘9.如权利要求7所述的化合物,其中Y1是氢10.如权利要求1到6任一项所述的化合物,其中所述化合物具有以下结构,或其药学可接受盐11.如权利要求10所述的化合物,其中Y1是氘12.如权利要求10所述的化合物,其中Y1是氢13.如权利要求1所述的化合物,其中所述化合物选自下组化合物或其药学可接受盐14.式D化合物或其药学可接受盐15.如权利要求14所述的化合物,其中R1是_CH316.如权利要求14所述的化合物,其中R1是-ra317.如权利要求14、15或16所述的化合物,其中R2是_CH318.如权利要求14、15或16所述的化合物,其中R2是_^319.如权利要求14所述的化合物,其中R1是-CH3且R2是-CH320.如权利要求14到19任一项所述的化合物,其中所述化合物具有以下结构或其药学可接受盐21.如权利要求20所述的化合物,其中Y1是氘22.如权利要求20所述的化合物,其中Y1是氢23.如权利要求14到19任一项所述的化合物,其中所述化合物具有以下结构或其药学可接受盐24.如权利要求23所述的化合物,其中Y2是氘25.如权利要求23所述的化合物,Y2是氢26.如权利要求14所述的化合物,其中所述化合物选自下组化合物或其药学可接受27.如权利要求1、7、10、13、14、20、23或沈任一项所述的化合物,其中以上所列任何实施方式中未指明为氘的任何原子以其天然同位素丰度存在28.一种药物组合物,其含有权利要求1或14所述的化合物和药学可接受的载体29.一种治疗需要治疗的患者的疾病或病症的方法,包括将有效量的权利要求观所述的组合物施用于患者,其中所述疾病选自糖尿病性肾病、高血压性肾病或基于肢体的慢性闭塞性动脉疾病的间歇性跛行30.一种治疗需要治疗的患者的慢性肾病的办法,包括将有效量的权利要求观所述的组合物施用于患者31.如权利要求30所述的方法,其中所述慢性肾病是血管球性肾炎、局灶节段性肾小球硬化、肾病综合征、回流尿路病或多囊肾病32.—种治疗需要治疗的患者的慢性肝病的办法,包括将有效量的权利要求观所述的组合物施用于患者33.如权利要求32所述的方法,其中所述慢性肝病是非酒精性脂肪性肝炎、脂肪肝变性或其他饮食引起的高度脂肪或酒精引起的组织退化性病症、硬化、肝功能衰竭或酒精性肝炎34.一种治疗需要治疗的患者的糖尿病相关疾病或病症的方法,包括将有效量的权利要求观所述的组合物施用于患者,其中所述疾病或病症选自胰岛素抵抗、视网膜病、糖尿病性溃疡、辐射相关的坏死、急性肾衰竭或药物诱导的肾中毒性35.一种治疗需要治疗的患者的间歇性跛行的办法,包括将有效量的权利要求观所述的组合物施用于患者36.一种治疗需要治疗的患者的慢性肾病的办法,包括将有效量的权利要求观所述的组合物施用于患者37.一种治疗需要治疗的患者的疾病或病症的办法,其中所述疾病或病症选自胰岛素依赖型糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、代谢综合症、肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常、病理性葡萄糖耐量、高血压、高脂质血症、高尿酸血症、痛风和血凝过快,所述方法包括将有效量的权利要求观所述的组合物施用于患者38.一种治疗需要治疗的患者的疾病或病症的办法,其中所述疾病或病症选自贫血、格雷夫斯病、视网膜静脉闭塞、狼疮肾炎、黄斑变性、脊髓发育不良、HIV来源的瘙痒症、肺性高血压症、视网膜动脉闭塞、肠炎、缺血性视神经病、急性胰炎、镰刀形红细胞贫血病和β地中海贫血,所述方法包括将有效量的权利要求观所述的组合物施用于患者
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专利名称:取代的黄嘌呤衍生物的制作方法取代的黄嘌呤衍生物相关申请本申请要求于2010年9月1日提交的美国专利申请号12/873,991和于2009年 9月2日提交的美国临时申请号61/239,342的优先权权益,其全部教导以引用方式合并于此。目前许多药物具有差的吸收、分布、代谢和/或排泄(ADME)性质,这阻止其广泛应用。差的ADME性质也是未能成为临床试验的候选药物的主要理由。尽管在一些情况中可使用制剂技术和前药策略来改善某些ADME性质,但这些方法未能克服许多药物和候选药物存在的固有的ADME问题。一个固有问题是快速代谢,其使得本来在治疗疾病中将非常高效的许多药物过快地从机体清除。对于快速药物清除的一种可能的解决方法是频繁或高剂量给药,从而获得足够高的药物血浆水平。然而,这会引起许多潜在的治疗问题,例如患者对给药方案的差的顺应性、在较高剂量时变得更严重的副作用以及增加的治疗成本。在一些选择性情况下,代谢抑制剂将和快速清除的重要药物一起施用。用于治疗 HIV感染的蛋白酶抑制剂类药物就是这种情况。这些药物通常和利托那韦(ritonavir)( — 种细胞色素P450酶CYP3A4的抑制剂)一起施用,酶负责其代谢。利托那韦本身具有副作用,且其增加了 HIV患者的药物负担,所述HIV患者必须一直摄取不同药物的组合。类似地, 正在测试经受快速CYP2D6代谢的右美沙芬和CYP2D6抑制剂奎尼丁组合,用于治疗假性延髓疾病。通常,药物和细胞色素P450抑制剂的组合不是降低药物清除的令人满意的策略。 CYP酶活性的抑制可以通过同一种酶影响其他药物的代谢和清除。这可以引起其他药物在机体内积累到毒性水平。用于改善药物的代谢性质的可能具有引力的策略是氘改性(如果起作用)。在该方法中,人们试图通过用氘原子代替一个或多个氢原子来减慢CYP介导的代谢。氘是氢的安全、稳定、非放射性同位素。氘与碳形成的键比氢与碳形成的键更强。在选择性情况下, 由氘赋予的增加的键强度可以正面影响药物的ADME性质,产生药物效力、安全性和耐受性改善的可能性。同时,因为氘的大小和形状和氢基本上相同,与仅包含氢的原有化学实体相比,预期由氘代替氢不会影响药物的生化效力和选择性。在过去的35年内,已经报告了极少百分比的批准药物的氘置换对代谢速度的影响(例如参见 Blake,MI 等,J Pharm Sci, 1975,64 :367-91 ;Foster, AB, Adv Drug Res 1985,14 :1-40( “!^oster”);Kushner,DJ 等,Can J Physiol Pharmacol 1999,79-88 ; Fisher, MB 等,Curr Opin Drug Discov Devel,2006,9 :101-09 ( “Fisher”))。结果是变化的和无法预测的。对于一些化合物而言,氘化引起体内代谢清除降低。对于其他化合物, 代谢没有变化。再其他化合物证实代谢清除降低。氘效果的易变性也导致专家怀疑或取消氘改性作为抑制不利代谢的可行的药物设计策略。(参见faster第35页和Fisher第101 页)。即使当氘原子结合在已知的代谢位置时,氘改性对药物代谢性质的影响仍是无法预测的。仅通过实际制备并测试氘化药物,人们可以确定代谢速度是否和其未氘化对应物不同,以及代谢速度和其未氘化对应物有多少不同。许多药物具有可能代谢的多个位置。需要氘置换的位置和观察对代谢的影响(如果有的话)所需的氘化程度对各种药物而言将是不同的。发明简述本发明涉及作为取代的黄嘌呤衍生物的新颖化合物及其药学可接受的盐。例如, 本发明涉及结构上与己酮可可碱(pentoxifvlline)相关的新颖的取代的黄嘌呤衍生物。 本发明也提供含有一种或多种本发明化合物和载体的组合物,和所公开的化合物和组合物在治疗己酮可可碱和相关化合物对其有益的疾病和病症中的用途。图IA和IB描述了经口施用己酮可可碱和本发明化合物的组合后,在四只单独的狗中本发明化合物、己酮可可碱和某些其各自的代谢物的血清水平。图2描述了用大鼠全血温孵本发明的各种化合物、己酮可可碱、⑶-Ml和(R)-Ml 后,在图3中测得的特定代谢物的产生的时程。图3描述了用大鼠全血温孵本发明的各种化合物、己酮可可碱、⑶-Ml和(R)-Ml 后,所产生的特定代谢物的相对含量。图4描述了用人肝微粒体温孵本发明的各种化合物、己酮可可碱、⑶-Ml和 (R)-Ml后,在图5中测得的特定代谢物的产生的时程。图5描述了用人肝微粒体温孵本发明的各种化合物、己酮可可碱、⑶-Ml和 (R)-Ml后,所产生的特定代谢物的相对含量。发明详述术语“改善”和“治疗”可互换使用,并包括治疗性治疗和预防性治疗两者。这两个术语是指降低、抑制、减弱、削弱、阻止疾病(例如,本发明描述的疾病或紊乱)的发展或进展或使疾病的发展或进展稳定、减轻疾病的严重程度或改善与疾病有关的症状。“疾病”是指损害或干扰细胞、组织或器官的正常功能的任何病症或紊乱。应理解,取决于用于合成的化学材料的来源,合成化合物中发生天然同位素丰度的一些变化。因此,己酮可可碱的制剂将固有地包含少量氘化的同位素异数体 (isotopologues)0尽管有着这种变化,与本发明化合物的稳定的同位素置换程度相比,天然丰度稳定的氢和碳同位素的浓度是小且不重要的。例如参见Wada E等,Seikagaku,1994, 66 15 ;Gannes LZ φ, Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol,1998,119 :725。 发明化合物中,当特定位置指明含有氘时,应理解该位置的氘的丰度显著大于氘的天然丰度(0.015%)。所述化合物中指明含有氘的位置的指明为氘的各原子处的最低同位素富集系数通常为至少3340 (50. 1 %氘结合)。本发明所使用的术语“同位素富集系数”是指特定同位素的同位素丰度与天然丰度之比。在其他实施方式中,本发明化合物的各指明的氘原子的同位素富集系数为至少 3500 (各指明的氘原子处的52. 5 %氘结合)、至少4000 (60 %氘结合)、至少4500 (67. 5 %氘结合)、至少5000(75%氘)、至少5500(82. 5%氘结合)、至少6000 (90 %氘结合)、至少6333. 3 (95 %氘结合)、至少6466. 7 (97 %氘结合)、至少6600 (99 %氘结合)或至少 6633. 3(99. 5%氘结合)。本发明化合物中,非特别称为特定同位素的任何原子是指代表该原子的任何稳定的同位素。除非另有说明,当一个位置特别称为“H”或“氢”,该位置应理解为含有天然丰度同位素组成的氢。同样,除非另有说明,当一个位置特别称为“D”或“氘”,该位置应理解为含有丰度比氘的天然丰度(0.015%)至少大3340倍的氘(S卩,至少50.1%氘结合)。术语“同位素异数体”是指仅在其同位素组成上不同于本发明特定化合物的种类。当指本发明化合物时,术语“化合物”是指除了所述分子的组成原子之间的同位素变化之外,具有同一化学结构的分子集合。因此,本领域技术人员将理解,由包含指定氘原子的特定化学结构代表的化合物也将包含较少量的在该结构中指定的氘位置中的一个或多个具有氢原子的同位素异数体。这种同位素异数体在本发明化合物中的相对含量将取决于许多因素,包括用于制备所述化合物的氘化试剂的同位素纯度和用于制备所述化合物的各个合成步骤中氘结合的效率。然而,如上所述,这种同位素异数体的总相对含量将小于化合物的49.9%。本发明也提供本发明化合物的盐。本发明化合物的盐在酸和所述化合物的碱性基团(例如氨基官能团)之间形成,或在碱和所述化合物的酸性基团(例如羧基官能团)之间形成。根据另一个实施方式,所述化合物是药学可接受的酸加成盐。本发明所使用的术语“药学可接受”是指在正确的医学判断范围内,适用于和人及其他哺乳动物的组织接触,而无不当毒性、刺激性、变态反应等,且与合理的效益/风险比率相称的组分。“药学可接受的盐”是指一经施用于接受者,能直接或间接提供本发明化合物的任何无毒盐。“药学可接受的抗衡离子”是一经施用于接受者就从盐中释放的无毒盐的离子部分。通常用于形成药学可接受的盐的酸包括无机酸,例如硫化氢、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸,以及有机酸,例如对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、酸式酒石酸(bitartaric acid)、抗坏血酸、马来酸、苯磺酸(besylic acid)、富马酸、葡糖酸、葡糖醛酸、甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸和乙酸, 以及相关无机酸和有机酸。因此,这种药学可接受的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、 亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4- 二酸盐(butyne-Ι,4-dioate)、己炔,6_ 二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐和其他盐。在一个实施方式中,药学可接受的酸加成盐包括与无机酸(例如盐酸和氢溴酸) 形成的那些盐,和特别是与有机酸(例如马来酸)形成的那些盐。本发明也包括本发明化合物的溶剂合物和水合物。如本发明所使用,术语“水合物”是指还包括通过非共价分子间作用力结合的化学计量或非化学计量的水的化合物。如本发明所使用,术语“溶剂合物”是指还包括通过非共价分子间作用力结合的化学计量或非化学计量的溶剂的化合物,所述溶剂例如为水、丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、2-丙醇等。应理解,在一些情况下,式A、Al、I和B中携带取代基Y1和Y2的碳原子可以是手性的(当YY2和R3彼此不同时),和在其他情况下,它可以是非手性的(当ΥΥ2和R3中至少两个相同时)。所述碳原子(即携带Y1和Y2的碳原子)在式Α、Α1、Ι和B中通过“*” 表示。因此,本发明手性化合物可以作为单个对映体存在,或作为对映体的外消旋或非手性(scalemic)混合物存在。因此,本发明化合物将包括外消旋和非手性对映体混合物,以及基本上不含其他可能的立体异构体的单个各自的立体异构体。本发明所使用的术语“基本上不含其他立体异构体”是指存在小于25%的其他立体异构体、优选小于10%的其他立体异构体、更优选小于5%的其他立体异构体和最优选小于2%的其他立体异构体,或小于 “X”%的其他立体异构体(其中X是0到100的数字,包括端点)。获得或合成给定化合物的单个对映体的方法是本领域熟知的,且可适用于最终化合物或适用于原料或中间体(可实行的话)。除非另有说明,当公开的化合物以不指定立体化学的结构命名或描述,并具有一个或多个手性中心时,应理解表示所述化合物的所有可能的立体异构体。如本发明所使用的术语“稳定化合物”是指具有足以允许其制备的稳定性并在足够长的时间内保持化合物完整性,从而用于本发明详述目的(例如,配制成治疗产物、用于制备治疗化合物的中间体、可分离或可储存的中间化合物、治疗对治疗剂起反应的疾病或病症)的化合物。“D”是指氘。“立体异构体”是指对映体和非对映体两者。“Tert”、“t”和“t-”分别表示叔位的。“US”是指美国。如本发明所使用,术语“亚烷基”是指直链或支链的二价烃基,优选具有1到6个碳原子(Ch6亚烷基)。在一些实施方式中,所述亚烷基具有1到4个碳原子(Ci_4亚烷基)。 本发明所使用的“亚烷基”的实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基 (-CH2CH2CH2-)及其支链形式,例如(-CH(CH3)-),-CH2CH(CH3)-等。“卤代,,是指氯代、溴代、氟代或碘代。“烷基”是指脂族烃基,其可以是直链或支链的,链中含有1到15个碳原子。优选的烷基链中含有1到12个碳原子,更优选1到6个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)连接在直链烷基链上。“低级烷基”是指直链或支链的链中有约1到约4个碳原子。典型的烷基包括甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基甲基、环戊基甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、庚基、辛基、壬基、癸基和十二烷基;优选的是甲基、二氟甲基和异丙基。烷基可任选被一个或多个选自下组的基团取代卤素、氰基、羟基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂环烷基 (cycloheteroalkyl)、烷基杂环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基和烷基杂芳基。通常烷基取代基的任何烷基或烷氧基部分含有1到6个碳原子。“芳基”是指含有6到10个碳原子的芳族碳环基团。典型的芳基包括苯基或萘基。 芳基可任选被一个或多个相同或不同的基团取代,所述基团选自烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤素和硝基。通常芳基取代基的任何烷基或烷氧基部分含有1到6个碳原子。“杂芳基”是指5元到10元芳族单环或多环烃环系统,其中环系统中一个或多个碳原子是除了碳之外的元素,例如氮、氧或硫。杂芳基可任选被一个或多个相同或不同的基团取代,所述基团选自烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤素和硝基。典型的杂芳基包括吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基、哒嗪基、1,2,4_三嗪基、喹啉基和异喹啉基。“芳烷基”是指芳基烷基,其中芳基和烷基部分如上所述。优选的芳烷基包括低级烷基部分。典型的芳烷基包括苯甲基和2-苯乙基。“杂芳烷基”是指杂芳基烷基,其中杂芳基和烷基部分如上所述。“环烷基”是指3到10个碳原子的非芳族单环、多环或桥接环系统。环烷基任选被一个或多个商素或烷基取代。典型的单环环烷基环包括环戊基、氟环戊基、环己基和环庚基。“杂环烷基”是指非芳族单环、二环或三环或桥接烃环系统,其中所述环系统中的一个或多个原子是除了碳之外的元素,例如氮、氧或硫。优选的杂环烷基包括环大小为3-6 个环原子的环。典型的杂环烷基包括吡咯烷、哌啶、四氢吡喃、四氢呋喃、四氢噻喃和四氢噻吩。“环烷基烷基”是指其中环烷基和烷基部分如上所述的基团。“杂环烷基烷基”是指其中环烷基和烷基部分如上所述的基团。术语“任选被氘取代”是指涉及部分或化合物中的一个或多个氢原子可被相应数目的氘原子替换。整个说明书中,变量可以泛指(例如,“各R”)或可以特指(例如,HR3等)。 除非另有说明,当变量泛指时,意味着包括特定变量的所有。治疗的化合物本发明提供式A化合物或其药学可接受盐

本发明涉及作为取代的黄嘌呤衍生物的新颖化合物及其药学可接受盐。例如,本发明涉及新颖的取代的黄嘌呤衍生物,其是己酮可可碱衍生物。本发明也提供含有一种或多种本发明化合物和载体的组合物以及所公开的化合物和组合物在治疗己酮可可碱和相关化合物对其有益的疾病和病症的方法中的用途。



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