C-芳基葡糖苷衍生物、制备方法及其应用制作方法_罗会兵,郭建辉专利（糖苷,芳基,衍生物）-早鸽网

C-芳基葡糖苷衍生物、制备方法及其应用制作方法

专利名称

C-芳基葡糖苷衍生物、制备方法及其应用制作方法
发明者

罗会兵, 郭建辉
公开日

2012年5月16日
申请日期

2010年10月27日
优先权日

2010年10月27日
申请人

上海艾力斯医药科技有限公司
文档编号

A61K31/4436GK102453026SQ20101052346
关键字

糖苷芳基衍生物
权利要求

1.如以下通式(I)表示的C-芳基葡糖苷衍生物或其药学上可接受的盐，2.如权利要求1所述的C-芳基葡糖苷衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述的X为 S，R4 为-S-CH33.如权利要求2所述的C-芳基葡糖苷衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述的R1和 R2 分别独立地为氢、-OH、-NH2, -NO2, -CN、-C00H、卤素、-C1-C4 烷基、-O-C1-C4 烷基或-C3-C6 环烷基，m和η均为14.如权利要求3所述的C-芳基葡糖苷衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述的R1 和R2分别独立地为氢、卤素或-C1-C4烷基5.如权利要求4所述的C-芳基葡糖苷衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述的R1 为氯或甲基，R2为氢6.如权利要求3-5任一所述的C-芳基葡糖苷衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述的R3为卤素、带有1 3个选自A组取代基的芳基、带有1 3个选自A组取代基的杂芳基、带有1 3个选自A组取代基的含氮饱和杂环或带有1 3个选自A组取代基的含氮部分不饱和杂环，其中，A 组包括氢、卤素、-OH、-NH2、-NO2、-C00H、C1-C4 烷基、-O-C1-C4 烷基7.如权利要求6所述的C-芳基葡糖苷衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述的R3 为卤素8.如权利要求6所述的C-芳基葡糖苷衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述的R3为带有1 3个选自A组取代基的苯基，其中，A组包括氢、卤素、-OH、-NH2、-NO2、-COOH^-C1-C4 焼基、—O-C1-C4焼基9.如权利要求8所述的C-芳基葡糖苷衍生物或其药学上可接受的盐，其中，A为卤素10.如权利要求6所述的C-芳基葡糖苷衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述的R3 为带有1 3个选自A组取代基的吡啶基，其中，A组包括氢、卤素、-OH、-NH2、-N02、-C00H、 C「C4 焼基、—O-C1-C4 焼基11.如权利要求10所述的C-芳基葡糖苷衍生物或其药学上可接受的盐，其中，A为卤ο12.如权利要求1所述的C-芳基葡糖苷衍生物或其药学上可接受的盐，其中，它选自 (2S，3R，4R，5S，6R) -2- [3- ((5- (4-氟苯基)噻吩基)-2-亚甲基)-4-氯-苯基)-6-甲基硫-四氢吡喃-3,4,5-三醇；(2S，3R，4R，5S，6R) -2- [3- ((5- (4-氟苯基)噻吩基)-2-亚甲基)-4-甲基苯基)_6_甲基硫-四氢吡喃-3,4,5-三醇；(2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [3- ((5- (4-氟吡啶基)噻吩基)-2-亚甲基)-4-氯-苯基)-6-甲基硫-四氢吡喃-3,4, 5-三醇；(2S，3R，4R，5S，6R) -2- [3- ((5- (4-氯)噻吩基)-2-亚甲基)-4-氯-苯基)-6-甲基硫-四氢吡喃-3,4,5-三醇，或它们药学上可接受的盐13.医药组合物，它包含权利要求1所述的C-芳基葡糖苷衍生物或其药学上可接受的盐和制药学上允许的载体14.权利要求1的式I化合物在制备治疗II型糖尿病药物中的应用15.一种制备权利要求1所述的式(I)化合物的方法，它包括步骤
技术领域

本发明涉及一种抑制与肠或肾脏的葡萄糖再吸收有关的钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白2 (SGLD)活性的C-芳基葡糖苷衍生物及其制备方法，以及这类衍生物在治疗糖尿病和相关疾病上的应用
背景技术

专利详情
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权力要求
说明书
法律状态

专利名称：C-芳基葡糖苷衍生物、制备方法及其应用的制作方法糖尿病(Diabetes)发病率逐年升高，严重危害人类健康。在糖尿病患者中，绝大多数为II型(即非胰岛素依赖型)糖尿病患者，其特征在于胰岛素抵抗。高血糖为II型糖尿病的标志，并被认为是形成糖尿病并发症的主要危险因素。目前在临床上使用的抗糖尿病药物主要有二甲双胍、磺酰脲类和胰岛素敏感增强剂。二甲双胍和磺酰脲偶尔表现出乳酸性酸中毒和低血糖等副作用。胰岛素敏感增强剂偶尔观察到浮肿、肥胖等副作用。近年来上市的抗糖尿病药物还有噻唑烷二酮类药物、α -葡萄糖苷酶抑制剂等，这些药物具有良好的治疗效果，但长期使用存在安全性问题。因此，为了解决这些问题，需要开发新型机制的抗糖尿病药物。2型钠葡萄糖转运子(SGLD)是近年来发现的治疗糖尿病的新靶点。SGLT2是含 14个跨膜片段的672个氨基酸蛋白，其主要表达于肾近端小管前Sl节段中。SGLT2的作用是吸收尿中的葡萄糖，并将其返回到血液中。SGLT2的选择性抑制将有望通过增加葡萄糖在尿中的排泄，使血浆葡萄糖正常化，由此增加胰岛素的敏感性，并延迟糖尿病并发症的发展。由于SGLT2抑制剂不介入葡萄糖代谢，它可以作为血糖控制主流方法的补充手段。因此，期望快速开发对人SGLT2有强力抑制活性且为新机制的抗糖尿病药。这种药物在促进有尿排泄过量葡萄糖并因此减少体内所聚集的葡萄糖的同时，也可对肥胖有预防或减轻作用。经临床研究表明，从天然物质中分离得到的葡萄糖衍生物根皮苷(phlorizin，结构如下式所示)可阻碍过剩的葡萄糖在肾脏的再吸收，促进葡萄糖的排泄，具有降血糖的作用(rossetti, L, et al. J. Clin. Invest.，第 80 卷，1037 项，1987 年；第 79 卷，1510 项， 1987年)。根皮苷经结构改造，相关类似物可分为碳环0-糖苷衍生物、杂环0-糖苷衍生物、碳环C-糖苷衍生物、杂环C-糖苷衍生物、N-糖苷衍生物等。作为SGLT2特异性抑制剂，根皮苷或上述密切相关的类似物能促进葡萄糖的排泄，但无低血糖的副作用，在患有糖尿病的狗实验中能抑制葡萄糖重摄取过程，从而导致血浆葡萄糖水平的正常化。本发明公开了一种C-芳基葡糖苷衍生物、制备方法及其应用。本发明所述衍生物是与肠或肾脏的葡萄糖再吸收有关的钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，具有良好的尿糖排泄作用，从而可用作治疗糖尿病和相关疾病的治疗剂。

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