二氮杂二环壬基嘧啶衍生物的n-氧化物及它们的医药用途制作方法

D·B·逖米尔曼, D·彼特斯, E·D·克里斯托福森, E·O·尼尔森

2011年12月21日

2010年1月25日

2009年1月26日

神经研究公司

A61P25/28GK102292336SQ201080005265

壬基 二氮杂 二环 嘧啶 衍生物

1.式I所示的1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬基嘧啶衍生物的N-氧化物2.根据权利要求1的N-氧化物，其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可 接受的盐，其中X表示N或CH3.根据权利要求1的N-氧化物，其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可 接受的盐，其中R1和R2各自独立地表示氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、 烷氧基、烷基_磺酰基、苯基或苯氧基4.根据权利要求1的N-氧化物，其为3-[2-(1-氧基-1，4-二氮杂-二环[3.2. 2]壬-4-基)-嘧啶-5-基]-3H-苯并[d] [1,2,3]三嗪-4-酮；其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的盐5.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1-4任一项的N-氧化物，其立 体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的加成盐，和至少一种药学可接受的 载体或稀释剂6.根据权利要求1-4任一项的N-氧化物，其立体异构体或其立体异构体的混合物，或 其药学可接受的加成盐，用作药物7.根据权利要求1-4任一项的N-氧化物，其立体异构体或其立体异构体的混合物，或 其药学可接受的加成盐在制备药物组合物/药物中的应用，所述药物组合物/药物用于治 疗、预防或缓解包括人的哺乳动物的疾病、障碍或病症，其中所述疾病、障碍或病症对胆碱 能受体和/或单胺受体的调节应答8.根据权利要求7的应用，其中所述疾病、障碍或病症是认知障碍、学习能力缺失、 记忆缺失和功能障碍、Down综合征、阿尔茨海默病、注意力缺陷、注意力缺陷伴多动障碍 (ADHD)、Tourette综合征、精神病、抑郁、双相性精神障碍、躁狂症、躁狂抑郁、精神分裂症、 与精神分裂症有关的认知或注意力缺陷、强迫性障碍(OCD)、惊恐障碍、进食障碍例如神经 性厌食症、食欲亢进和肥胖、发作性睡病、伤害感受、AIDS-痴呆、老年性痴呆、孤独症、帕金 森病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化、焦虑、非OCD型焦虑症、惊厥性疾患、癫痫、神经变性疾 病、短暂性缺氧、诱导性神经变性、神经病、糖尿病性神经病、外周性诵读困难、迟发性运动 障碍、运动机能亢进、轻度痛、中度或重度痛、急性、慢性或复发特征疼痛、偏头痛导致的疼 痛、术后痛、幻肢痛、炎性痛、神经性疼痛、慢性头痛、中枢性疼痛、与糖尿病性神经病、疱疹 后神经痛或外周神经损伤有关的疼痛、食欲亢进、创伤后综合征、社交恐怖症、睡眠障碍、假性痴呆、Ganser综合征、月经前期综合征、晚期黄体期综合征、纤维肌痛、慢性疲劳综合征、 缄默症、拔毛癖、时差综合征、心律失常、平滑肌收缩、心绞痛、早产、腹泻、哮喘、迟发性运动障碍、运动机能亢进、早泄、勃起困难、高血压、炎性疾病、炎性皮肤疾病、痤疮、酒渣鼻、克罗恩氏病、炎性肠病、溃疡性结肠炎、腹泻、或停用上瘾物质导致的戒断症状，所述上瘾物质包括包含尼古丁的产品例如烟草，阿片类例如海洛因、可卡因和吗啡，苯并二氮杂革类和苯并二氮杂革样药物和酒精9. 一种治疗、预防或缓解包括人的活动物体的疾病或障碍或病症的方法，其中所述疾病、障碍或病症对胆碱能受体和/或单胺受体的调节应答，所述方法包括给有需要的所述活动物体施用治疗有效量的根据权利要求1-4任一项的N-氧化物，其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的盐的步骤

本发明涉及新的某些二氮杂二环壬基嘧啶衍生物的N-氧化物，及它们在制备药物组合物中的应用发现本发明的化合物是烟碱乙酰胆碱受体的胆碱能配体，并且是单胺受体和转运蛋白的调节剂由于其药理学性质，本发明的化合物可以用于治疗不同的疾病或障碍，例如涉及中枢神经系统(CNS)、外周神经系统(PNS)的胆碱能系统的疾病或障碍，涉及平滑肌收缩的疾病或障碍，内分泌性疾病或障碍，涉及神经变性的疾病或障碍，涉及炎症、疼痛和停止化学物质滥用导致的戒断症状的疾病或障碍