专利名称:四氢萘和茚满衍生物的制法的制作方法本发明涉及新型的四氢萘和茚满衍生物，具有如下通式 其中，X和Y代表-CH2-或>C(CH3)2;Z代表基团-CHR8-，>CO，>CR8OR9，-CHR8-CHR8-，-CHOR7-CH2，-CO-CHOR7或-CHOR7-CHOR7-;R1代表氟，氯，碘，邻位溴，间位溴，低级烷氧基，酰氧基，硝基，羟基，氨基，低级烷基氨基，低级二烷基氨基或苯基;或是在邻位或间位上的低级烷基;R2和R3代表氢，低级烷基，三氟甲基或囟素，以及R2和R3中的其中一个代表氢，三氟甲基或低级烷基;R4和R5代表氢，烷基，烷氧基或囟素;R6代表氢，囟素，低级烷基或基团-OR7;R7代表氢，低级烷基或酰基;R8代表氢或低级烷基;m代表0～5的整数;某些基团R1，R7或R8可以互不相同;当Z为-CH2CH2-，同时m＝0，R6则为氢;末端苯环被羟基化的1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基6-(α-甲基-苯乙烯基)萘及其衍生物为例外。所谓“低级”是指具有1～6个碳原子的基团。烷基，烷氧基可以是直链或支链，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基和仲丁氧基。烷基和烷氧基R4和R5最好在10个碳原子以内，如分别为辛基，壬基，癸基，2，2-二甲辛基，辛氧基，壬氧基，癸氧基和2，2-二甲辛氧基。酰氧基的例子为烷酰氧基，可取的如乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，新戊酰氧基和己酰氧基;或者芳烃氧基，如苯甲酰氧基，对硝基苯甲酰氧基和甲苯酰氧基;或者芳烷酰氧基，如苯乙酰氧基;鹵素包括氟、氯，溴，碘。通式Ⅰ化合物能以反式或顺式异构体存在，或者以两者的混合物存在。一般说来，通式Ⅰ化合物优先以反式存在。在通式Ⅰ化合物当中，进一步可取的是那些X和Y代表>C(CH3)2，m＝1或2(特别是1)的化合物。关于取代基R2和R3，R2优先为氢，R3优先为低级烷基，特别是甲基。R4优先为氢，烷基或烷氧基(带10个以内的碳原子)。R5和R6优先为氢。本发明也涉及通式Ⅰ化合物的合成生产工艺，以通式Ⅰ化合物为基础的药物制剂，通式Ⅰ化合物对肿瘤及皮肤病的预防和治疗，还有应用通式Ⅰ化合物生产用于预防和治疗这些疾病的药物制剂。按照本发明使通式Ⅱ化合物与通式Ⅲ化合物反应，可 制得通式Ⅰ化合物。其中，A和B代表的基团有以下几种情况A代表基团-CH(R3)P+(Q)3Y-或-CH(R3)P(O)(OAlk)2，B代表基团R21-CO-;或者A代表基团R31-CO-，B代表基团-CH(R2)P+(Q)3Y-或-CH(R2)P(O)(OAlk)2或-CH(R21)mgHal;或者A代表基团-CH(R31)MgHal，B代表基团R2-CO-;上式Q为芳基;Y-是一种有机酸或无机酸的阴离子;Alk是低级烷基;Hal是囟素;R21和R31是氢、三氟甲基或低级烷基;R1，R2，R3，R4，R5，X，Y，Z，及m的含义已见前述。末端苯环被羟基化的1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基-6-(α-甲基苯乙烯基萘及其衍生物的制备除外。于是，如有需要，硝基R1可被还原成氨基，氨基R1可使之一烷基化或二烷基化，酰氧基R1或R7可被皂化，Z基中的羰基可被还原成羟基，羟基R1或R7或Z基中的羟基可被烷化或酰化。
通式Ⅱ和通式Ⅲ的反应，可按照已知的Wittig反应，Horner反应和格氏反应的方法进行。在Wittig反应中，使用带基团A的通式Ⅱ化合物(A＝-CH(R3)P+(Q)3Y-)或带基团B的通式Ⅲ化合物(B＝-CH(R2)P+(Q)3Y-)。在酸结合剂存在下各组分互相反应，例如在丁基锂，氢化钠，或二甲亚砜钠盐等强碱存在下，特别在任选的，如1，2-环氧丁烷等低级烷基取代环氧乙烷的存在下进行反应。反应溶剂为任选的，如乙醚或四氢呋喃等醚类，或苯等芳烃作为溶剂，反应温度范围在室温与混合物沸点之间。
在无机酸离子Y当中，氯离子，溴离子或硫酸氢根离子更可取;在有机酸离子当中，甲苯磺酰氧基离子更可取。芳基Q以苯基或取代苯基，如对甲苯基更可取。
在Horner反应情况下，即用带基团A的通式Ⅱ化合物(A＝-CH(R3)-P(O)(OAlk)2)或带基团B的通式Ⅲ化合物(B＝-CH(R2)-P(O)(OAlk)2)，借助于碱，组分起缩合反应，最好在惰性有机溶剂中进行，例如借助于氢化钠，在苯，甲苯，二甲基甲酰胺，四氢呋喃，二噁烷或1，2-二甲氧基乙烷中反应;或者，也可借助醇钠在烷基醇中，如甲醇钠于甲醇中进行反应。反应温度范围在0℃和反应混合物的沸点之间。
烷氧基OAlk，特别是低级烷氧基(带1～6个碳原子)，如甲氧基或乙氧基。
通式Ⅱ化合物(A＝-CH(R31)MgHal或通式Ⅲ化合物(B＝-CH(R21)MgHal的反应，能在已知的格氏反应本身条件所要求下进行，例如，可用乙醚或四氢呋喃等醚类作反应溶剂，于室温下进行，随后用酸性试剂加水裂解，如用对甲苯磺酸等有机酸。
在苯环上含有氨基的通式Ⅰ化合物(即R1是氨基)能方便地经过相应的硝基化合物制取。存在于通式Ⅰ化合物中的硝基，能采用已知方法和本身的条件，通过还原转变到氨基，例如用初生氢。存在于通式Ⅰ化合物中的氨基，能采用已知方法和本身的条件，用烷化剂(囟化烷或硫酸烃酯)使之单或双烷基化，或者通过甲醛或乙醛等醛类及氰化硼氢化钠进行还原性烷化反应，或者通过甲醛或乙醛等醛类及氰化硼氢化钠进行还原性烷化反应。Z所含羰基的还原以及羟基的烷化和酰化反应，也能按已知方法和本身的条件进行。例如，能用硼氢化钠之类的还原剂，将羰基还原成羟基。
通式Ⅰ化合物能以反式或顺式存在。在反应过程中得到的主要是反式。如有需要，可按已知方法的本身条件分离出顺式组分。
通式Ⅱ和Ⅲ的起始原料，在本文所述制备方法范围内属于未知或未加叙述的，能按照相似的已知方法或本文所述方法制备。
通式Ⅰ化合物具治疗活性，特别是它们具有抗皮脂溢，抗角质化，抗肿瘤和抗变应性/抗炎活性。应用下文叙述的方法步骤试验，可使这种活性显示出来。
A)按下列步骤，能在rhino种小鼠模型上测定抗角质化活性。rhino小鼠的皮肤有其特性，存在有充满角蛋白的表皮小囊和皮下囊肿，两者均衍生自毛囊。给予树脂样物(retinoids)，导致表皮高度增生以及小囊上皮衬里增生。表皮变厚以及小囊尺寸缩减，导致上皮层改变了的结构趋向正常化。每日局部应用被试活性化合物的3%丙酮溶液(0.1ml/cm rhino种小鼠皮肤)，三周为一周期或每周三次口服悬浮于花生油中的活性成分，历时三周导致表皮大大增生，并且充满角蛋白的小囊显著减少。
B)按以下方法，可测定对化学诱发的乳腺癌的预防活性。将雌性Sprague-Dawley种在大鼠在控制温度和光线的条件下，随意增加饮水和饲料饲养。当大鼠年龄为50天时，每个大鼠用食管探子给予15mg于花生油中的二甲基苯并蒽。在给致癌物后一天，开始试验被试化合物的治疗作用。将试验动物体重记录下来，每周模一下肿块大小，用游标卡尺测量。按公式D/2 d2计算出体积，D表示肿瘤椭圆体较大直径，d表示较小直径，11周以后试验终止，并作出评价。在此试验中，除以30只对照动物接受正常饲料外，下列二组试验动物给药情况为1)33只大鼠每日服用30mg/kg被试化合物(掺入饲料内);2)36只大鼠每日服用90mg/kg被试化合物(掺入饲料内)。
C)此外，可按照以下方法，在大鼠移殖的软骨肉瘤上进行对肿瘤活性的测定。将动物的固体肿瘤剁碎，悬浮在磷酸缓冲液/氯化钠溶液中，将此30%的肿瘤悬浮液0.5ml移入albino种大鼠，经移殖的大鼠划分为若干试验组，每组8只。被试化合物悬浮于花生油中，每周口服给药5次，共给24天。在第24天切除肿瘤并称重量，结果以C/T之商表示，计算式如下C/T＝ (对照组肿瘤平均重量)/(实验组肿瘤平均重量)D)抗化生活性可按下法测定。将雌性Holtzmann种大鼠(体重约100g)经8天适应周期后在用甲硫硫比妥钠麻醉下进行卵巢切除，过14天后用于试验。在每一例中，2只动物放在笼子内，随意增加饲料，内含约2000国际单位维生素A(用分析方法测定)。在口服给予被试化合物之前，动物每天皮下给予1μg苯甲酸雌二醇和250μg丙酸睾丸素于0.1ml芝麻油中，连续给药6天。以肠胃外途径给予激素，导致在阴道涂片上有清晰的颗粒期形成，即鳞状化生。在口服被试物质2天后，在阴道上皮上再次读出反应结果。按照Behrens和Karber两氏的面积计算法，计算出平均有效剂量。
E)通式Ⅰ化合物对大鼠皮脂分泌的活性可按以下方法步骤测定。雄性大鼠(体重约50～60g)，在鼠龄为21～22天时切除睾丸，手术一周后，在清洗液中洗涤大鼠，以除去皮脂，后者是在试验前排泄出来的。仅将所用的载体物质给予一组大鼠。另一组中，每只大鼠每日同时接受100μg丙酸睾丸素于0.2ml芝麻油中。另一组每只大鼠每日皮下给予100μg丙酸睾丸素于0.2ml芝麻油中以及口服不同剂量的被试化合物于0.2ml丙二醇中。大鼠经如此方法处理治疗14天。在第15天时，将试验动物整个身体浸泡在固定体积的丙酮里游泳2分钟，以除去皮肤表面和毛皮上的皮脂，蒸发掉整份溶剂，固体残渣用重量法测定。由睾丸酮激发到起的皮脂分泌增加，与单用两酸睾丸素处理过的大鼠的相应值比较，可用作活性测定的方法。
用通式Ⅰ化合物作A～E试验的结果，见下文中表Ⅰ～Ⅴ所示。
表 ⅠA)rhino种小鼠体上抗角质化活性化合物 剂量(口服) 小囊直径 缩减〔mg/kg〕 〔μm〕 〔%〕a 0 151400 117 21b 0 161400 131 19c 0 125133 91 27400 61 51d 0 168133 125 27表 ⅡB)化学诱发乳腺癌的预防化合物 剂量(口服) 带肿瘤的大鼠 每只大鼠肿 每只大鼠平均〔mg/kg〕 〔为对照组的 瘤的平均数 肿瘤体积(mm)百分率%〕 〔为对照组 〔为对照组的的百分率%〕 百分率%〕a 30 72 47 2290 69 42 22b 30 106 87 9090 99 87 43c 30 92 56 7890 85 43 32
表 ⅢC)对大鼠可移植软骨肉瘤的活性化合物 剂量(口服) 未经处理的对照动物和经处理的〔mg/kg〕 动物肿瘤重量的C/T商b 120 1.6c 40 2.0120 24.0f 120 1.6表 ⅣD)在大鼠体上抗化生活性化合物 相对活性全反式视黄酸 1a 0.87b 0.77c 1.04表 ⅤE)对大鼠体上皮脂产生的抑制化合物 剂量(口服) 对由睾丸酮激发引起的〔μg/大鼠〕 皮脂分泌的抑制〔%〕a 100 67b 100 65e 100 71g 100 71a(E)-6-(对-氟-α-甲基苯乙烯基)-1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基萘b(E)-6-(对-溴-α-甲基苯乙烯基)-1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基萘c1，2，3，4-四氢-6-〔(E)-对-甲氧基-α-甲基苯乙烯基〕-1，1，4，4-四甲基萘d1，1，3，3-四甲基-5-〔(E)-α-甲基苯乙烯基〕茚满e(E)-6-(对-碘-α-甲基苯乙烯基)-1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基萘f(E)-6-(对-氯-α-甲基苯乙烯基)-1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基萘g1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基-6-(α-甲基苯乙烯基-7-辛基萘通式Ⅰ化合物能用于良性肿瘤，恶性肿瘤，癌症前期损害的局部和全身治疗。也可用于上述疾病的局部和全身预防。
此外，该类化合物也适用于痤疮，牛皮癣及其他皮肤病的局部和全身治疗，这些皮肤病伴随有增强的或病理变化的角质化以及炎性和变应性的皮肤病学上的疾病。还有，通式Ⅰ化合物也能用于因炎症，变性或癌变引起的粘膜疾病的控制。
药物制剂能通过肠内，肠胃外或局部途径服用，适用于肠内途径服用的制剂剂型有片剂，胶囊，糖衣丸，糖浆，悬浮液，溶液和栓剂。浸剂或注射液等剂型适用于肠胃外途径服用。服用剂量可视用药方式和途径及按照病人的要求而定。一般说来，考虑成人的每日剂量大约为0.1～50mg/kg，最好是1～15mg/kg。
所服用制剂可以是一个剂量或几个剂量。含约5-200mg活性物质的胶囊为可取的剂型。制剂可包含惰性的或药效学上具有活性的添加剂。片剂或粒剂可含一系列粘合剂，填充材料，载体物质或稀释剂。液体制剂能以与水混溶的无菌溶液的形式存在。胶囊除含活性物质外，能含填充材料或稠化剂。此外，改善味道的添加剂，以及通常用作防腐剂，稳定剂，湿气保留剂，乳化剂，改变渗透压的盐类，缓冲液及其他添加剂等物质，均可存在于制剂中。
前面叙述的载体物质和稀释剂可以是有机或无机物质，如水，明胶，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，滑石，阿刺伯树胶，聚二醇等及其类似物质。所有用于生产制剂的辅助剂必须是无毒的，这是先决条件。
活性物质作局部应用时，作成以下剂型使用方便，如软膏，酊剂，霜，溶液，洗剂，喷雾剂，悬浮液以及类似剂型。最好是软膏和霜以及溶液。这些打算用作为局部应用的制剂，能通过将通式Ⅰ化合物(活性成分)与无毒的、惰性的固态或液态的载体混合而制成，这些载体常用于制剂中，并适用于作局部治疗。
局部应用时合适方便的溶液浓度为0.1～5%，最好是0.3～2%;软膏或霜为0.1～5%，最好是0.3～2%。
如有需要，药物制剂可含有抗氧剂，例如生育酚(维生素E)，N-甲基-γ-生育胺，丁基化羟基茴香醚或丁基化羟基甲苯。
以下实例将进一步说明本发明。所示温度均为摄氏度。
实例1将45g溴化〔1-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-乙基〕-三苯基鏻悬浮于200ml1，2-环氧丁烷中，加入8g4-氟苯甲醛后，该混合物沸腾回流16小时。冷却后，将澄清的，淡黄色的溶液倒入1升甲醇/水(6∶4)的混合溶剂中，用己烷反复提取，有机相用水洗涤三次，硫酸钠干燥。蒸除溶剂，结晶状残余物用己烷重结晶，得11.2g(E)-6-(对-氟-α-甲基苯乙烯基)-1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基萘，产品为无色结晶，熔点99-101℃。
用类似方法得到下列化合物(E)-6-〔对氯-α-甲基苯乙烯〕-1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基萘，熔点125～126℃;
(E)-6-〔对-碘-α-甲基苯乙烯〕-1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基萘，熔点124～126℃;
(E)-6-〔对-硝基-α-甲基苯乙烯基〕-1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基萘，熔点164～165℃;
(E)-6-〔2-(4-联苯基)-1-甲基乙烯基〕-1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基萘，熔点127～128℃;
(E)-6-〔间-氟-α-甲基苯乙烯基〕-1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基萘，熔点72～73℃;
(E)-6-〔间-溴-α-甲基苯乙烯基〕-1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基萘，熔点98～99℃;
(E)-6-〔邻-氟-α-甲基苯乙烯基〕-1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基萘，熔点75～77℃;
(E)-6-〔邻-溴-α-甲基苯乙烯基〕-1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基萘，熔点64～66℃;
1，1，3，3-四甲基-5-〔(E)-α-甲基苯乙烯基〕茚满，熔点48～50℃;
1，1，3，3-四甲基-5-〔(E)-α-甲基-对-硝基苯乙烯基〕茚满，熔点149～150℃;
5-(对-氟-α-甲基苯乙烯基)-1，1，3，3-四甲基茚满，熔点75～77℃;
5-(对-氯-α-甲基苯乙烯基)-1，1，3，3-四甲基茚满，熔点96～98℃;
5-(对-碘-α-甲基苯乙烯基)-1，1，3，3-四甲基茚满，熔点129～131℃;
1，1，3，3-四甲基-5-〔(E)-对-甲氧基-α-甲基苯乙烯基〕茚满，熔点83～84℃;
1，2，3，4-四氢-1，1-二甲基-6-(α-甲基苯乙烯基)萘，熔点46～48℃(乙醇重结晶)。
1，2，3，4-四氢-1，1-二甲基-7-(α-甲基苯乙烯基)-萘，熔点58～59℃(乙醇重结晶)。
7-〔(E)-对-氟-α-甲基苯乙烯基〕-1，2，3，4-四氢-1，1-二甲基萘，熔点64～65℃(乙醇重结晶)。
实例2将358g溴化〔1-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)乙基〕三苯基鏻悬浮于600ml四氢呋喃中，于0℃下向该悬浮液中加入400ml四氢呋喃中，于0℃下向该悬浮液中加入400ml正丁基锂(1.6摩尔溶于己烷)。反应液在0℃下搅拌30分钟，将200ml溶有78.5g对-甲氧基苯甲醛的四氢呋喃液滴加到上述反应液中，之后再在室温搅拌2小时。随后将反应混合液倒入2升甲醇/水(6∶4)混合溶剂中，反复用己烷提取，有机相用水洗涤三次，硫酸钠干燥，蒸除溶剂。结晶状残留物用己烷重结晶，得138g1，2，3，4-四氢-6-〔(E)-对-甲氧基-α-甲基苯乙烯基〕-1，1，4，4-四甲基萘，熔点108～110℃。
用类似的方法得到下列化合物对-〔2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕苯基的乙酸酯，熔点114～116℃;
间-〔2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕苯基的乙酸酯，熔点83～85℃;
邻-〔2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕苯基的乙酸酯，熔点78～80℃;
1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基-1-(α，间-二甲基苯乙烯基)萘，熔点106℃;
1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基-6-(α，邻-二甲基苯乙烯基)萘，熔点61～62℃;
1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基-6-(α，3，5-三甲基苯乙烯基)萘，熔点113～114℃;
1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基-6-(α，2，5-三甲基苯乙烯基)萘，熔点72℃;
1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基-6-(α，2，6-三甲基苯乙烯基)萘，熔点78℃;
实例3将6g6-〔对-硝基-α-甲基苯乙烯基〕-1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基萘溶于200ml乙酸中，加热至90℃，在2分钟之内将4.5g经活化的铁粉加入乙酸溶液中，进行反应。此后加60ml水，过30分钟，再加60ml水，反应液于90℃搅拌1小时，冷却，加水稀释，用醚提取。有机相用水，稀碳酸钠溶液和水依次洗涤，硫酸钠干燥。蒸除溶剂，得一褐色油状物。将此油状物用硅胶层析进行纯制(洗脱剂∶己烷/乙酸＝4∶1)。己烷重结晶，得4.5g对-〔2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕苯胺，本品为无色结晶，熔点106～108℃。
实例4将320mg对-〔2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕苯胺溶于5ml乙腈中，在室温下加入440mg乙醛和190mg氰化硼氢化钠，进行反应。30分钟后，用乙酸将反应液的pH调至6～7，再加440mg乙醛。室温搅拌2小时，将反应液倒入冰水中，加2N氢氧化钾溶液使之呈碱性后，用醚提取。干燥，蒸除溶剂，得一淡褐色油状物，该物用硅胶层析进行纯化(洗脱剂∶己烷/乙酸乙酯＝9∶1)，用己烷重结晶，得280mg N，N-二乙基-对-〔(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕苯胺，本品为无色结晶，熔点89～90℃。
实例5
将6.1g(1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基-6-萘基)乙基酮溶于25ml无水乙醚中，于0℃下将此溶液滴加到氯化苄基镁溶液中，该溶液是由0.6g镁和4.3g苄基氯溶于30ml无水乙醚中反应制得的。室温搅拌2小时后，反应液倒入饱和氯化铵溶液中，用乙醚提取，硫酸钠干燥，蒸除溶剂。得到的油状物溶于100ml甲苯中，加入0.5g对甲苯磺酸后，回流过夜。冷却，反应液用10%的碳酸氢钠溶液处理后，用醚提取，干燥，蒸除溶剂。残留物用硅胶层析纯制(短柱，己烷洗脱)，二氯甲烷/甲醇重结晶后得3g 6-(α-乙基苯乙烯基)-1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基萘，本品为无色结晶，熔点65℃。
实例6将1.1g氢化钠(50%溶于矿物油中)用无水戊烷洗涤，干燥后悬浮于20ml二甲基甲酰胺中。用冰冷却，将5.3g溶于50ml二甲基甲酰胺的苄膦酸二乙酯滴加到上述悬浮液中。一小时后，将5g溶于40ml二甲基甲酰胺的1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基-6-萘基甲醛滴入反应液中，于40℃搅拌过夜。反应液倾入冰水中，用醚反复提取，干燥，蒸除溶剂。为了分离Z-型异构体，将得到的油状物进行层析(硅胶，己烷洗脱)，用己烷重结晶后得4.1g(E)-1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基-6-苯乙烯基萘，本品为无色结晶，熔点57～58℃。
实例7和实例6类似，用Wittig-Horner反应，用6.8g(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)甲膦酸二乙酯和2.4g的苯乙酮反应制得缩合物，经甲醇重结晶后，得1.5g(E)-1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基-6-(β-甲基苯乙烯基)萘，本品为无色结晶，熔点为72～73℃。
本实例所用的膦酸酯可用下述简单方法制得。在乙醇中用硼氢化钠将1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基-6-萘基甲醛还原得相应的羟甲基化合物(熔点78℃，戊烷重结晶)，该化合物先与三溴化磷反应生成溴甲基化合物(沸点，125℃/0.01mm)，后者再与亚磷酸三乙酯反应制得所需的膦酸酯(16小时，150℃，熔点55℃，己烷重结晶)。
实例8和实例1类似，用20g溴化〔1-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)乙基〕三苯基鏻和4g苯甲醛反应，经层析(硅胶，己烷洗脱)，得4.6g1，2，3，4-四氢-6-(α-甲基苯乙烯基)萘，本品为无色油状物，沸点，170℃/0.01mm。
实例9将溶于30ml二甲基甲酰胺的苄膦酸二乙酯，在室温下，加到含有3.7gNaH(50%于矿物油中)的50ml二甲基甲酰胺的悬浮液中。室温搅拌15分钟后，将溶有12.6g 7-乙酰基-1，1，4，4，6-五甲基四氢萘的60ml二甲基甲酰胺溶液滴加到上述反应液中，此过程需2小时。反应混合液在室温下搅拌过夜，加热至60℃再反应1小时。冷却后，反应液倾入冰中，用醚提取，干燥，蒸除溶剂。粗品经层析分离后(硅胶，己烷洗脱)，用己烷重结晶，得3.9g1，2，3，4-四氢-1，1，4，4，7-五甲基-6-〔(E)-α-甲基苯乙烯基〕萘，本品为无色结晶，熔点75～77℃。
实例10用和实例9类似的方法，用苄膦酸二乙酯和5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-3-辛基-2-乙酰萘反应制得1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基-6-(α-甲基苯乙烯基)-7-辛基萘，熔点47～48℃(己烷重结晶1)。
实例11和实例1类似，用7.1g溴化〔1-(1，1，3，3-四甲基-茚满-2-酮-5-基)乙基〕三苯基鏻和1.4g苯甲醛反应，经层析(硅膳，己烷/乙醚＝9∶1洗脱)分离，己烷重结晶，得800mg1，1，3，3-四甲基-5-〔(E)-α-甲基苯乙烯基〕-2-茚满酮，熔点83～85℃本实验所用的起始原料溴化鏻化合物可用下述简单方法制得，用Friedel-Crafts反应对1，1，3，3-四甲基茚满酮进行乙酰化，用硼氢化钠还原乙酰基，还原产物与溴化三苯基反应即可得所需化合物。
实例12将1.4g1，1，3，3-四甲基-5-〔(E)-α-甲基苯乙烯基〕-2-茚满酮溶于100ml乙醇中，在室温下用6g硼氢化钠对其进行还原。室温搅拌16小时后，反应液倒入冰中，用乙醚反复提取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，蒸除溶剂。残留物用己烷重结晶，得1.1g1，1，3，3-四甲基-5-〔(E)-α-甲基苯乙烯基〕-2-茚满醇，本品为无色结晶，熔点63～67℃。
实例13将溶有2.80g6′-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5′，6′，7′，8′-四氢-5′，5′，8′，8′-四甲基-2-乙酰萘的10ml无水四氢呋喃溶液滴加到格氏试剂中，后者由1.90g氯苄和437mg镁屑于30ml无水四氢呋喃中制得。格氏反应进行15分钟后，加水水解，用醚提取，有机相用水彻底洗涤，干燥，蒸除溶剂，残留的粘性油状物用20ml CH2Cl2提取，然后加入150mg对甲苯磺酸。反应6小时后，混合液用硅胶层析，所得粗品与20ml溶有6.3g nBu4NF·3H2O的四氢呋喃溶液，于40℃下反应约14小时。反应产物在水层和醚层之间进行分配，有机相用水洗涤，干燥，蒸除溶剂，用硅胶过滤得2.27g油状物，此油状物含有所有三种可能的双键异构体。为了使之均衡化，于45～50℃下，用溶有200mg对甲苯磺酸的20ml CHCl3溶液处理此油状物。反应24小时后，用短柱进行硅胶层析(石油醚∶乙酸乙酯＝7.3)，并用己烷重结晶，母液重复一次上述的异构体均衡化处理，共得1.32g1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基-6〔(E)-α-甲基苯乙烯基〕-2-萘酚，熔点102～103℃。
起始原料可用下述方法制得先将对-溴苯乙酸双烷基化，然后转化成酰氯，随后同异丁烯进行Friedel-Crafts反应，以SnCl4或AlCl3作催化剂，得到6-溴-3，4-二氢-1，1，4，4-四甲基-2(1H)-萘酮，该化合物用NaBH4还原，再用TBDMS Cl/咪唑进行甲硅烷基化，得〔(6-溴-1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基-2-萘基)氧代〕叔丁基二甲基硅烷。该物与乙醛进行格氏反应，再经MnO氧化，得6′-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5′，6′，7′，8′-四氢-5′，5′，8′，8′-四甲基-2-乙酰萘。
实例14用和实例13类似的方法，从氯化苄基镁和7′-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5′，6′，7′，8′-四氢-5′，5′，8′，8′-四甲基-2-乙酰萘，得1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基-7-〔(E)-α-甲基苯乙烯基〕-2-萘酚，熔点89～91℃。
本实验所用起始原料可用下述方法制得先将间-溴苄基腈进行双烷基化，再进行碱性水解得2-(间-溴苯基)-2-甲基-丙酸，该酸用同实例13类似的方法进行转化，经中间产物7-溴-3，4-二氢-1，1，4，4-四甲基-2(1H)-萘酮，得所需原料。
实例15将144mg50%NaH的分散体悬浮于3ml二甲基甲酰胺中，和740mg氟苯甲膦酸二乙酯(该膦酸酯由氟苄用NBS溴化后，同亚磷酸三乙酯反应制成)反应。室温搅拌2小时后，将1.15g的5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-乙酰萘滴加到上述反应液中，在55℃反应过夜。冷却后，将反应物倒入冰水中，用乙醚提取。干燥有机相，蒸除溶剂，得1.3g粗品。将粗品用硅胶层析进行分离(洗脱剂∶己烷/乙酸乙酯＝99∶1)，用己烷重结晶后得77mg6-〔(Z)-β-氟-α-甲基苯乙烯基〕-1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基萘，熔点100℃。
实例16用和实例1类似的方法，从19.4g溴化〔1-(1，1，3，3-四甲基-5-茚满基)乙基〕三苯基鏻，6.9g对甲酰苯基碳酸乙酯和200ml 1，2-环氧丁烷经反应得粗品，用硅胶层析(洗脱剂∶己烷/乙酸乙酯＝19∶1)得到5g对-〔2-(1，1，3，3-四甲基-5-茚满基)丙烯基〕苯基碳酸乙酯。本品为淡黄色油状物，在低温下可固化并可用己烷重结晶。将5g上述得到的产品溶于50ml乙醇中，与7.4g溶于25ml水中的氢氧化钾溶液进行反应。室温搅拌3小时后，将反应液倒入冰水中，用3N盐酸进行酸化，用乙酸乙酯提取，蒸除溶剂。粗品以己烷重结晶后得2.6g对-〔2-(1，1，3，3-四甲基-5-茚满基)丙烯基〕苯酚，本品为无色结晶，熔点137℃。
本实验所用的原料对甲酰苯基碳酸乙酯可用下述简单方法制得用对羟基苯甲醛和氯代甲酸乙酯在加入三乙基胺的情况下进行反应，所得粗品经蒸馏得到对甲酰苯基碳酸乙酯，精品为无色液体，沸点111～113℃/2.5mm。
实例17用和实例1类似的方法，从21.9g溴化〔1-(1，1，3，3-四甲基-茚满-2-酮-5-基)乙基〕三苯基鏻，7.6g对甲酰苯基碳酸乙酯和400ml1，2-环氧丁烷，经反应得粗品，硅胶层析纯制(洗脱剂∶己烷/乙酸乙酯＝4∶1)，用己烷/乙酸乙酯重结晶得3.4g对-〔2-(1，1，3，3-四甲基-2-氧基-5-茚满基)丙烯基〕苯基碳酸乙酯，熔点130～131℃。
用过量的溶于乙醇/水中的氢氧化钾，水解上述得到的碳酸酯，粗品经乙酸乙酯/己烷重结晶后，得1.7g的5-(对-羟基-α-甲基苯乙烯基)-1，1，3，3-四甲基-2-茚满酮，本品为无色结晶，熔点172～173℃。
实例18在冰浴条件下，将溶有1g5-(对-羟基-α-甲基苯乙烯基)-1，1，3，3-四甲基-2-茚满酮的10ml四氢呋喃溶液滴加到由5ml四氢呋喃和100mg氢化铝锂组成的悬浮液中，随后将反应液在室温下搅拌2小时，于0℃下向该反应液中滴入50ml 2N盐酸，并用乙酸乙酯提取，有机相用水洗涤，干燥，蒸除溶剂，粗品经硅胶层析纯制(洗脱剂∶己烷/乙酸乙酯＝1∶1)，用乙酸乙酯/己烷重结晶后，得500mg5-(对-羟基-α-甲基苯乙烯基)-1，1，3，3-四甲基-2-茚满醇，本品为无色结晶，熔点148～149℃。
实例19用和实例2类似的方法，从溴化〔1-(5，6，7，8-四氢-3-甲氧基-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)乙基〕-三苯基鏻和对甲酰苯基碳酸乙酯，反应得到〔对-〔(E)-2-(5，6，7，8-四氢-3-甲氧基-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕-苯基〕碳酸乙酯，熔点122～123℃。
用过量的溶于乙醇/水中的氢氧化钾水解上述得到的碳酸酯经甲醇重结晶后，得对-〔(E)-2-(5，6，7，8-四氢-3-甲氧基-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕苯酚，熔点181℃。
实例20同实例5类似。
从7-乙酰基-6-氯-1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基萘和氯化苄基镁得到(E)-6-氯-1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基-7-(α-甲基苯乙烯基)萘，熔点114℃。
从7-乙酰基-1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-1，1，4，4-四甲基萘和氯化苄基镁得到(E)-1，2，3，4-四氢-7-甲氧基-6-(α-甲基苯乙烯基)-1，1，4，4-四甲基萘，熔点88～89℃。
从7-乙酰基-1，2，3，4-四氢-5，8-二甲氧基-1，1，4，4-四甲基萘和氯化苄基镁得到(e)-1，2，3，4-四氢-5，8-二甲氧基-6-(α-甲基苯乙烯基)萘，熔点110℃。
具有通式Ⅰ化合物的剂型可按通常的方法达到加工目的，例如，可以下列实例作为借鉴
实例A硬胶囊可按下列方法制得成份 mg/胶囊1.含75%化合物Ⅰ经喷雾干燥的药粉 2002.磺基琥珀酸二辛酯钠盐 0.23.羧甲基纤维素钠 4.84.微晶纤维素 86.05.滑石 8.06.硬脂酸镁 1.0共计300喷雾干燥的药粉，以活性物质，药用胶和微晶纤维素为基碳，其中活性物质的平均粒度<1μ(由自相关光谱分析测定)。将该药粉用羧甲基纤维素钠和磺基琥珀酸二辛酯钠盐的水溶液润湿并搡和，把形成的大块产物粒化，干燥，过筛。将所得的粒状产品与微晶纤维素，滑石和硬酯酸镁混合，填充入“0”号胶囊中。
实例B片剂可按下列方法制得成份 mg/片1.磨成细粉的化合物Ⅰ 5002.粉末状乳糖 1003.玉米淀粉(白色) 604.聚乙烯吡咯烷酮K30 85.玉米淀粉(白色) 1126.滑石 167.硬酯酸镁 4共计 800
将磨成细粉的化合物Ⅰ和乳糖及部分玉米淀粉混合。用聚乙烯吡咯烷酮K30水溶液将此混合液润湿并搡和，之后，将形成的大块产物粒化，干燥，过筛。得到的颗粒状产品与剩下的玉米淀粉，滑石及硬酯酸镁一起混合，压制成大小适宜的片子。
实例C软胶囊可按下列方法制得成份 mg/胶囊1.化合物Ⅰ 502.甘油三酯 450共计 500将10g化合物Ⅰ在搅拌，避光，同时通入惰性气体的条件下，溶于90g中链的甘油三酯中。用此溶液加工成每粒含50mg活性物质的软胶囊。
实例D洗剂可按下列方法制得成份1.磨成细粉的化合物Ⅰ 3.0g2.Carbopol 934(丙烯酸和烯 0.6g丙基蔗糖的交联聚合物)3.氢氧化钠 适量加到PH＝64.94%乙醇 50.0g5.去离子水 加到100.0g在避光条件下，将化合物掺到94%乙醇/水的混合液中，拌入Carbopoi 934，直到上述混合液完全凝集，用氢氧化钠调整其pH值。


该化合物可从相应的单环和双环组分通过Wittig反应，以及随后的任选的取代基转化而制得。这类化合物具有治疗活性，如抗肿瘤作用。