专利名称:4-(芳酰氨基)哌啶丁酰氨衍生物的制作方法本发明涉及的是止泻剂、含有这些止泻剂的药物组合物以及医治患腹泻病温血动物的方法。腹泻是一种最常见的疾病。在世界许多地方,腹泻与全部其它疾病总和相比发病量更大,杀死幼儿和孩子的数目更多。因此有效地治疗腹泻可以拯救更多生命,减少更多痛苦,关于这一点人们的认识一般尚不足。本发明涉及许多4-(芳酰氨基)哌啶丁酰胺衍生物的有效的止泻性质及其在治疗腹泻中的应用。本发明的某些4-(芳酰氨基)哌啶丁酰胺衍生物,刊载于欧洲专利申请0076530号中,此申请相当于362814号美国专利申请,而其余的衍生物是新的。在美国专利3647805、4069331和4138492号中,描述了许多N-哌啶苯甲酰胺,在其哌啶环1-位上带有某种取代基,这些化合物用于治疗胃溃疡、精神失调和偏头痛并且用作止吐剂。本发明是关于一种医治患腹泻的温血动物的方法,此方法包括给温血动物系统施用有效治疗腹泻量的式(Ⅰ)化合物 (Ⅰ),及其N-氧化物、药物上适用的酸加成盐或可能的立体异构型,其中R1是由氢、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、氨基C1-6烷基以及单和双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基组成的一组基团中选出的;R2选自氢和C1-6烷基;Ar是噻吩基、卤代噻吩基、呋喃基、卤代呋喃基、吡啶基、氨基吡啶基、噻唑基、咪唑基或式(a-1)基团
(a-1)其中R3、R4和R5各自独立地选自由氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤、羟基、氰基、硝基、氨基、单和双(C1-6烷基)氨基、氨羰基、芳羰氨基、C1-6烷羰氨基、C1-6烷羰基、C1-6烷羰氧基、氨磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、巯基、C3-6炔氧基、C3-6链烯氧基、芳基C1-6烷氧基、芳氧基和由不多于四个卤原子取代的C1-6烷基组成的基团组;
AlK是-CH2-CH2-或-CH2-CH(CH3)-;
Ar1和Ar2各自独立地为苯基或卤代苯基;
R6和R7各自独立地是氢、C1-6烷基、苯甲基或2-丙烯基,或者R6和R7结合起来联到上述联接R6和R7的氮原子上,可以构成吡咯烷基、哌啶基、C1-6烷基哌啶基、4-吗啉基或2,6-二(C1-6烷基)-4-吗啉基基团;
其中,芳基选自由被不高于3个取代基(即1、2或3个取代基)取代或未取代的苯基组成的基团组,所说的取代基各自独立地选自由卤、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨磺酰基、C1-6烷羰基、硝基、三氟甲基、氨基、氨羰基和苯羰基构成的取代基组,所说的苯羰基被不多于3个卤原子取代或未取代;同时所说的噻吩基被卤或C1-6烷基取代或未取代。
上述定义中所用的术语“卤”是指氟、氯、溴和碘;“C1-6烷基”的含意包括有1~6个碳原子的直链和支链饱和烃原子团,例如甲基、乙基、1-甲基乙基、1,1-二甲基乙基、丙基、丁基、戊基和己基等。“C3-6链烯基”的含意包括具有3~6个碳原子和一个双键的直链和支链烃原子团,例如3-丙烯基和2-丁烯基等;“C3-6炔基”的含意包括具有3~6个碳原子和一个叁键的直链或支链烃原子团,例如炔丙基、2-丁炔基、3-丁炔基和2-戊炔基等。
上述式(Ⅰ)化合物的N-氧化物,是指包括这样一些式(Ⅰ)化合物,其中的一个或几个氮原子被氧化成所谓的N-氧化物形式,尤其是哌啶环上的氮被氧化为N-氧化物的那些化合物。
本发明具体涉及一种治疗患腹泻病温血动物的方法,此方法包括给温血动物系统投药有效治疗腹泻量的某种式(Ⅰ)化合物(其中在哌啶环的3-和4-位上的取代基具有反式构型)。
许多式(Ⅰ)的活性成份是新的,并且被专门所制成用于本发明方法中的活性物质。构成本发明其它内容的这些化合物,可以用式(Ⅰ′)
(Ⅰ′),或其N-氧化物、药物上适用的酸加成盐或立体化学异构体加以表示,其中R1、R2、R6、R7、Ar、Ar1、Ar2和AlK具有前述的含意,条件是当R6和R7均为甲基时Ar不是苯基或4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基。
优选的新颖化合物是这样一些式(Ⅰ′)化合物,其中Ar是噻吩基、卤代噻吩基、呋喃基、卤代呋喃基、吡啶基、氨基吡啶基、噻唑基、咪唑基或式(a-2)基团
(a-2)其中R3′是C3-6链烯氧基、C3-6炔氧基、芳基C1-6烷氧基、芳氧基或被不多于4个卤原子取代的C1-6烷基,所说的R3′在邻、对位或在间位上取代,而且R4和R5含意与前述的相同。
更优选的新颖化合物是优选化合物中哌啶环3-和4-位上的取代基具有反式构型的那些。
特别优选的新颖化合物是更优选的化合物中具有下列一个或多个特定取代基的那些Ar是噻吩基、卤代噻吩基、呋喃基、卤代呋喃基、吡啶基、氨基吡啶基、噻唑基、咪唑基或这样一种式(a-2)基团,其中R3′是苯甲氧基、苯氧基丙烯氧基或被不多于4个囟原子取代的C1-4烷基而且R4和R5各自独立地是氢、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、囟、羟基、硝基、氨基、被不多于4个卤原子取代的C1-4烷基、苯甲氧基、苯氧基或丙烯氧基;R1是氢或C1-4烷基;或者R6和R7各自独立地是氢、C1-4烷基、苯甲基或2-丙烯基,或者R6和R7与带有所说R6和R7的氮结合后,可以形成吡咯烷基、哌啶基或4-吗啉基原子团。
尤为特别优选的新颖化合物,是特别优选的新颖化合物中,Ar是式(a-2)某个原子团,其中R3′是在间位上取代的三氟甲基,而且R4和R5各自独立地为氢、甲基、甲氧基、卤、羟基、硝基、氨基、三氟甲基、苯甲氧基、苯氧基或丙烯氧基的那些化合物。
本发明中最优选的新颖化合物,选自由反式-3-羟基-N,N,-γ-三甲基-α,α-二苯基-4-〔〔3-(三氟甲基)苄酰基〕氨基〕-1-哌啶丁酰胺及其药物上适用的酸加成盐组成的化合物组。
为了简化式(Ⅰ)化合物及其某些前体和中间体的结构式,以下将用符号L表示基团
式(Ⅰ)化合物一般可以用以下方法加以制备
即使用式(Ⅱ)胺与式(Ⅲ)式羧酸,
或其功能衍生物,例如卤化物、对称酐、混合酐或分了内酐(如式(Ⅲ-a)环状酐)、或活化的酯,后者内部也可以包含活化酯类,例如式(Ⅲ-b)的酯,
在式(Ⅲ-a)中,R3-a是氢或单C1-6烷基而且R4和R5与前述定义相同,进行酰胺化反应。
所说的功能衍生物可以合成即用,或者需要时在与式(Ⅲ)胺反应之前加以分离和进一步纯化。按照本领域已知方法,例如使式(Ⅲ)羧酸与亚硫酰氯、三氯化磷、聚磷酸或磷酰氯等反应,或者使式(Ⅲ)羧酸与酰基卤(如乙酰氯)或乙基碳酰氯(ethyl carbonochloridate)等反应的方法,可以制备功能衍生物。
式(Ⅰ)化合物也可以通过使式(Ⅱ)和(Ⅲ)与能够形成酰胺的适当试剂反应加以制备,所说的试剂例如二环己基碳二亚胺或2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物等。借助于搅拌适当的反应惰性溶剂,可以方便地进行所说的酰胺化反应;所说的溶剂例如有卤代烃(如二氯甲烷、三氯甲烷等)、芳烃(如甲苯等)、醚(如乙醚、四氢呋喃等)或极性非质子传递溶剂,例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等。加入适当碱(如N,N-二乙基乙胺)可能是适宜的。反应期间释放出来的水、醇或酸,最好按本领域已知方法,例如共沸蒸馏法、络合法或成盐法等从反应混合物中除去。
其中R1为氢而且哌啶环3-和4-位上的取代基具有反式构型的式(Ⅰ)化合物,用式(Ⅰ-a-1)表示,这种化合物也可以通过使式(Ⅳ)的7-氧杂-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷与式(Ⅴ)的酰胺反应加以制备。式(Ⅰ-a-1)化合物可以进一步按本领域中已知方法加以0-烷基化或0-酰化,用这种方法制成其中哌啶环3-和4-位上的取代基具有反式构型而且R1不是氢的式(Ⅰ-a-2)相应化合物,所说的R1由R1-a表示。
在式(Ⅰ-a-1)和(Ⅰ-a-2)中,符号“t”表示取代基处于反式构型下。
式(Ⅳ)中,W代表某适当的反应性离去基团,例如卤(如氯、溴或碘)或磺酰氧基(如甲磺酰氧基或(4-甲苯基)磺酰氧基。
利用搅拌,而且在需要时加热处于适当反应惰性溶剂(例如甲醇、乙醇等醇)中的反应物,可以方便地进行式(Ⅳ)与式(Ⅴ)之间的反应。
所说的0-烷基化反应或0-酰化反应在惰性有机溶剂中进行方便,所说的惰性有机溶剂例如芳烃(如苯、甲苯、二甲苯等)、低级链烷醇(如甲醇、乙醇和1-丁醇等)、酮(如2-丙酮、4-甲基-2-戊酮等)、醚(如1,4-二恶烷、乙醚、四氢呋喃等)或偶极性非质子传递溶剂,如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)、1-甲基-2-吡咯烷酮等。为了结合反应期间释放出来的酸,可以使用适当碱,例如碱金属碳酸盐、氢化钠或有机碱,如N,N-二乙基乙胺或N-(1-甲基乙基)-2-丙胺。在有些情况下,加入碘盐(优选碱金属碘化物)为宜。稍提高温度可以增加反应速率。
其中哌啶环3-位和4-位上的取代基具有顺式构型的式(Ⅰ)化合物,用(Ⅰ-b)表示,它们也可以通过用式(Ⅴ)酰胺使式(Ⅶ)哌啶酮还原性N-烷基化作用加以制备
在式(Ⅰ-b)中,符号“C”表明所说的取代基处于顺式构型下。按照本领域中已知的催化氢化法,在适当的反应惰性有机溶剂中,利用催化氢化处于搅拌和加热下的反应混合物,可以方便地进行所说的还原性N-烷基化反应。适用的溶剂,例如有水、醇类(如甲醇、乙醇、2-丙醇等)、环醚类(如1,4-二噁烷等)、卤代烃(如三氯甲烷等)、极性非质子传递溶剂(如N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等)或上述二种或多种溶剂的混合物。术语“本领域中已知的催化氢化法”是指在适当催化剂存在下,例如披钯木炭或披钯木炭等存在下,于氢气氛中进行此反应。为了防止反应物和反应产物中某些官能团发生不希望的加氢作用,在反应混合物中加入适当的催化剂毒物,例如噻吩等可能是得策的。
利用式(Ⅸ)的中间体或式(Ⅹ)铵盐使式(Ⅷ)的哌啶N-烷基化的方法也可以制备式(Ⅰ)化合物
式(Ⅸ)中,W1代表某适当离去基团,例如卤(如氯、溴或碘)或磺酰氧基(如甲磺酰氧基或4-甲磺酰氧基)。在式(Ⅹ)中,An-代表某适当阴离子,例如氯、溴或碘之类囟化物阴离子。
所说的N-烷基化反应在惰性有机溶剂中顺利地进行;所说的惰性有机溶剂例如芳烃(如苯、甲苯、二甲苯等)、链烷醇(如甲醇、乙醇、1-丁醇等)、酮(如2-丙酮、4-甲基-2-戊酮等)、醚(如1,4-二噁烷、乙醚、四氢呋喃等)、偶极性非质子传递溶剂,如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、硝基苯、二甲基亚砜(DMSO)、1-甲基-2-吡咯烷酮等。为了结合反应期间释放出来的酸,加入适当碱可能是适宜的例如加入碱金属碳酸盐或酸式碳酸盐,或者加入有机碱,例如N,N-二乙基乙胺或N-(1-甲基乙基)-2-丙胺。在某些情况下加入碘盐(优选碱金属碘化物)为宜。稍提高温度可以增加反应速率。
利用式(Ⅷ)哌啶使式(Ⅺ)L′=0的适当酮或醛进行还原性酰胺化反应,也可以制备式(Ⅰ)化合物,所说的L′=0是其中同一碳原子上两个氢原子被=0取代的式L-H化合物L′=O+(Ⅷ)→(Ⅰ)(Ⅺ)按照本领域中已知的官能团转化法,也可以使式(Ⅰ)化合物互相转化,它们的某些实例将于后面描述。
具有硝基取代基的式(Ⅰ)化合物可以转化为相应的胺类,具体方法是在含氢介质中和适量适当催化剂(如披铂木炭、披钯木炭或阮内镍等催化剂)存在下,搅拌并且在必要时加热原料硝基化合物。适用的溶剂例如是甲醇、乙醇等。
式(Ⅰ)化合物氨基上的氢原子可以按本领域中已知方法加以取代,例如用N-烷基化法、还原性N-烷基化法、N-酰化法等等1)通过使所说的原料胺与适当羧酸或其衍生物(例如酰基卤、酸酐等)反应,可以引入烷基羰基、芳基羰基等基团。
2)通过使所说的原料胺与链烷醛或链烷酮在氢气氛中和适当催化剂(例如披钯木炭、披铂木炭等催化剂)存在下,于适当溶剂(例如甲醇、乙醇等)中反应,可以引入烷基。为了防止反应物和反应产物中某些官能团发生不希望的进一步氢化,在反应混合物中加入适当催化剂毒物(例如噻吩等)可能是有利的。
含羟基官能团的式(Ⅰ)化合物,可以转化成含C1-6烷基羰氧基官能团的式(Ⅰ)化合物,方法是将前者与适当酰化剂(如酸酐)共同搅拌。
按照本领域已知的催化氢解法,可以把其中Ar是被苯甲氧基取代的苯基的式(Ⅰ)化合物,转变成其中Ar是被羟基取代的苯基的(Ⅰ)化合物。
按照本领域已知的氢解方法,用氢可以取代在苯甲酰胺部份上取代的囟原子,即在适当催化剂(如披钯木炭催化剂等)存在下和氢气氛下,于适当溶剂中搅拌并且在必要时加热所说的原料化合物。
按照使三价氮转化为其N-氧化物型的本领域已知方法,可以使式(Ⅰ)化合物转化为相应的N-氧化物型。通过式(Ⅰ)原料物质与适当有机或无机过氧化物反应,通常可以进行所说的N-氧化反应。适用的无机过氧化物,例如包括过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物(如过氧化钠、过氧化钾、过氧化钡等);适用的有机过氧化物可以包括过氧酸,例如苯羰过氧酸或卤代苯羰过氧酸(如3-氯苯羰过氧酸等)、过氧链烷酸)如过氧乙酸等)、烷基过氧化氢(如叔丁基过氧化氢等)。必要时,所说的N-氧化反应可以在适当溶剂中进行,所说的溶剂例如水、低级链烷醇(如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等)、烃(如苯、甲苯、二甲苯等)、酮(如2-丙酮、2-丁酮等)囟代烃(如二氯甲烷、三氧甲烷等)以及这些溶剂的混合物。为提高反应速率,加热反应混合物可能是适当的。
全部上述和下述的制备方法中,均可以从反应混合物中分离反应产物,而且在必要时可以按照本领域中一般已知的方法加以进一步纯化。
借助于适当处理法,可以把具有碱性的式(Ⅰ)化合物转变成它们的具有疗效的无毒的酸加成盐型。所说的酸例如无机酸或有机酸,无机酸例如氢卤酸(如盐酸、氢溴酸等)、硫酸、硝酸和磷酸等;有机酸例如乙酸、丙酸、羟乙酸、2-羟丙酸、2-氧丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-2-丁烯二酸、(E)-2-丁烯二酸、2-羟丁二酸、2,3-二羟丁二酸、2-羟-1,2,3-丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己基氨基磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等。
反之,所说的盐型用碱处理可以转变为游离碱型。
上述制备方法中的某些中间体和原料物质是已知化合物,而另一些是新化合物。这些化合物可以用制备上述已知化合物或类似已知化合物的本领域已知方法加以制备。制备这些中间体的某些方法将在下面详述。
式(Ⅱ)中间体可以由适当取代的式(Ⅻ)哌啶衍生出来,具体方法是使后者与式(Ⅸ)或式(Ⅹ)试剂反应,然后按照由(Ⅹ)和(Ⅷ)开始制备式(Ⅰ)所述的N-烷基化方法操作,然后按照本领域已知方法,例如根据情况用酸性或碱性含水介质中水解法或催化氢化法,消去所制得中间体中的保护基团P。
式(Ⅷ)中间体可以由适当取代的式(ⅩⅣ)哌啶衍生出来,方法是使后者与式(Ⅲ)试剂或其功能衍生物反应,然后按照为由(Ⅱ)和(Ⅲ)制备(Ⅰ)所述的酰胺化法操作,之后按本领域已知方法消去所制得中间体的保护基团P。
在上述的和下述的反应式中,P代表用氢化或水解法容易除去的适当保护基,例如苯甲基、C1-4烷氧羰基和类似的基团。
按照与公开的欧洲专利申请第0076530号(相当于362814号美国专利申请)中和“药物开发研究”(8,第225-232页,1986年)中所述的方法相似的方法,通常可以制备用作原料物质的哌啶(Ⅻ)、(ⅩⅣ)、(Ⅶ)和(Ⅳ)。
其中哌啶环3-和4-位上的取代基具有反式构型的哌啶(ⅩⅣ),用式(ⅩⅣ-a)表示,其优选的制法是以适当取代的7-氧杂-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷(ⅩⅥ)为原料,利用它与碱金属叠氮化物(ⅩⅦ)在适当反应惰性介质中反应,然后按照上述的由(Ⅰ-a-1)和(Ⅵ)制备(Ⅰ-a-2)的方法,用式(Ⅵ)试剂使所说的羟基取代基0-烷基化或0-酰化之后,在贵金属催化剂存在下,氢化如此制得的4-叠氮化物-3-羟基哌啶(ⅩⅧ)。
在式(ⅩⅦ)中,M是适当的碱金属离子,例如钠和钾离子等。
(ⅩⅣ)式化合物可以轻易转变为式(Ⅻ)化合物,方法是在伯胺官能团上引入一个保护基P1,然后选择性消去仲胺官能团上的保护基P2
所说的保护基p1和p2应当加以选择,以便可以在不影响p1的条件下消去p2。适用的保护基,作为p1原子团例如是可氢解的基团,如苯甲基等,作为p2原子团例如是可水解的基团,如C1-6烷羰基等。
在美国专利3714159号和“医药化学杂志”(16,782页,1973)中描述了式(Ⅸ)和(Ⅹ)中间体及其制备。上述提到的全部参考文献通过参照并入本文。
在式(Ⅷ)中间体中,Ar是噻吩基、卤代噻吩基、呋喃基、卤代呋喃基、吡啶基、氨基吡啶基、噻唑基、咪唑基或式(a-2)基团
其中R3′是芳基C1-6烷氧基、芳氧基、C3-6链烯氧基、C3-6炔氧基或被不高于四个卤原子取代的C1-6烷基,而且R4和R5具有前面所述的含意;由式(Ⅷ-a)表示的所说中间体据认为是新的,这些新中间体本身表示本发明的另一特点。
在本发明的式(Ⅰ)化合物和某些中间体结构中,具有一个或多个不对称碳原子。每个手性中心均可以处于R-构型或S-构型,这种“R-”和“S-”符号遵照“有机化学杂志”(35,2849-2867页,1970年)中所述的规则。
采用本领域已知的方法,可以获得纯立体化学异构型的式(Ⅰ)化合物。利用物理分离法,例如选择性结晶法和色谱法,例如对流分布色谱法,可以分离非对映异构体,而且用选择性结晶有旋光性酸的非对映盐的方法,可以使对映体本身彼此分离。
纯立体化学异构型化合物,也可以由相应的纯立体化学异构型的适当原料制得,只要发生的反应是立体有择的。
显然,顺式和反式的非对映外消旋物,利用本领域中技术人员已知的方法可以被进一步分离成其旋光异构体顺式(+)、顺式(-)、反式(+)和反式(-)。
某此化合物中,立体化学构型并不是由实验测定的;在这种情况下,按照习惯把首先分离出来的立体化学异构形式叫作“A”或“X”,其次分离出来的叫作“B”或“Y”,而不必参照真实的立体化学构型。
各种立体化学异构形式的式(Ⅰ)化合物,自然规定包括在本发明范围内。
式(Ⅰ)化合物、其N-氧化物、药物适用的酸加成盐及其立体异构体,由于其有用的止泻作用而决定了其在本发明方法中的用途。例如在“大白鼠的蓖麻油试验”中获得的实验数据清楚地证明了这个性质。由于大大减小并且时常设有所不希望的中框作用,这些标题化合物特别引人注目。这一点可以由例如“大白鼠的尾缩试验”结果得到说明。由于式(Ⅰ)化合物、其N-氧化物、药物上适用的酸加成盐及其立体异构体具有有用的止泻作用,所以它们显然可以用于治疗腹泻。而且又由于它们大大降低而且常常没有所不希望的中枢作用,所以具有所不希望的中枢作用的医药可能有害于患者的腹泻治疗时就显得格外适用,例如治疗儿童和幼儿时极为有用。
鉴于标题化合物的有用止泻性能,可以把它们制成适于投药的各种药型。
为了制备本发明的药物组合物,将有效量碱型或酸加成盐型的具体化合物作为活性成份,使之与药物上适用的载体混合制成均匀混合物,根据投药所需的剂型可以使用各种形式下的载体。这些药物组合物最好制成适于(优选)口服、肠道投药或非肠道注射的单元剂型。例如在制备口服剂型组合物时,可以采用任何常用的药物介质,例如在口服用液体制剂中。例如悬浮剂、糖浆剂、驰剂和溶液中可以使用水、二元醇类、油类和醇类等;对于粉剂、丸剂、胶囊和片剂来说,可以使用淀粉、蔗糖、高岭土、润滑剂、粘合剂和崩解剂之类固体载体。片剂和胶囊剂因其易于投药而是最有利的口服用剂型单位,这种情况下显然使用固体药物载体。非肠道投药用组合物的载体通常包括灭菌水,至少大部分是无菌水,但是其它一些成份,例如增加溶解性的成份也可以包括在内。可注射的溶液,例如可以制备在包括盐溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物这样一些载体之内。也可以制备可以注射的悬浮液,此时可以使用适用的液体载体和悬浮剂等。在经皮投药的组合物内,载体任意包括渗透性增进剂和/或适当的湿润剂,这些物质可以任意地掺入少量适用的任何性质的添加剂;所说的添加剂对皮肤不应造成明显的损害作用,所说的添加剂可以便于给皮肤投药和(或者)有助于制备所需的组合物。这些组合物可以用各种方式投药,例如透皮贴片(transdermal patch)、膏药(spot-on)或软膏形式投药。式(Ⅰ)的酸加成盐相对于其碱形化合物有更高的水溶解度,显然更适于制备含水组合物。
将上面提到的药物组合物制成易于投药和剂量均匀的单位剂型极为有利。在本说明书及
权利要求
1.一种医治身患腹泻病的温血动物的方法,此方法包括给温血动物系统投药医治腹泻有效量的式(Ⅰ)化合物
及其N-氧化物、药物适用的酸加成盐或其可能的立体异构体,其中R1选自由氢、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、氨基C1-6烷基和单及双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基所组成的基团组,R2选自由氢和C1-6烷基组成的基团组,Ar是噻吩基、卤代噻吩基、呋喃基、卤代呋喃基、吡啶基、氨基吡啶基、噻唑基、咪唑基或式(a-1)基团
(a-1)其中R3、R4和R5各自独立地选自由氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤、羟基、氰基、硝基、氨基、单和双(C1-6烷基)氨基、氨基羰基、芳基羰基氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、氨磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、巯基、C3-6炔氧基、C3-6链烯氧基、芳基C1-6烷氧基、芳氧基和由不多于4个卤原子取代的C1-6烷基组成的基团组,Alk是-CH2-CH2-或-CH2-CH(CH3)-,Ar1和Ar2各自独立地是苯基或卤代苯基,R6和R7各自独立地是氢、C1-6烷基、苯甲基或2-丙烯基,或者R6和R7可以结合起来联到上述联接R6和R7的氮原子上形成吡咯烷基、哌啶基、C1-6烷基哌啶基、4-吗啉基或2,6-二(C1-6烷基)-4-吗啉基基团,其中芳基选自由被不多于三个取代基取代或未取代的苯基组成的基团组,而所说的取代基各自独立地选自由卤、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨磺酰基、C1-6烷基羰基、硝基、三氟甲基、氨基、氨羰基和苯羰基组成的取代基组,所说的苯羰基被不多于3个卤原子取代或未取代;而且噻吩基被卤或C1-6烷基取代或未取代。
2.一种按照权利要求
1所述的方法,其中Ar是式(a-1)基团,其中R3是在间位上取代的三氟甲基,R4和R5各自独立地是氢、甲基、甲氧基、鹵、羟基、硝基、氨基、三氟甲基、苯甲氧基、苯氧基或丙烯氧基。
3.一种式(Ⅰ′)化合物
(Ⅰ′),及其N-氧化物、药物适用的酸加成盐或其可能的立体异构体,其中R1选自由氢、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、C1-6烷羰基、氨基C1-6烷基以及单和双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基组成的基团组,R2选自由氢和C1-6烷基组成的基团组,Ar是噻吩基、鹵代噻吩基、呋喃基、鹵代呋喃基、吡啶基、氨基吡啶基、噻唑基、咪唑基或式(a-1)基团
其中R3、R4和R5各自独立地选自由氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵、羟基、氰基、硝基、氨基、单和双(C1-6烷基)氨基、氨羰基、芳基羰氨基、C1-6烷基羰氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、氨磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、巯基、C3-6炔氧基、C3-6链烯氧基、芳基C1-6烷氧基、芳氧基和被不多于4个鹵原子取代的C1-6烷基组成的基团组,AlK是-CH2-CH2-或-CH2-CH(CH3)-,Ar1和Ar2各自独立地为苯基或鹵代苯基,R6和R7各自独立地是氢、C1-6烷基、苯甲基或2-丙烯基,或者R6和R7可以给合在一起联到上述联接R6和R7的氮原子上,结合形成吡咯烷基、哌啶基、C1-6烷基哌啶基、4-吗啉基或2,6-二(C1-6烷基)-4-吗啉基基团,其中芳基选自由被不多于三个取代基取代或未取代的苯基组成的基团组,所说的取代基各自独立地选自由鹵、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨磺酰基、C1-6烷羰基、硝基、三氟甲基、氨基、氨羰基和苯羰基组成的取代基组,所说的苯羰基被不多于3个鹵原子取代或未取代;而且所说的噻吩基被鹵或C1-6烷基取代或未取代,条件是当R6和R7均是甲基时,Ar不是苯基或4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基。
4.一种按照权利要求
3所述的化合物,其中在哌啶环3-和4-位上的取代基具有反式构型。
5.一种按照权利要求
3所述的化合物,其中所说的化合物是反式-3-羟基-N,N,r-三甲基-α,α-二苯基-4-〔〔3-(三氟甲基)苯甲酰基〕氨基〕-1-哌啶丁酰胺。
6.一种止泻组合物,其中包括一种惰性载体和作为活性成份的至少一种止泻剂量的式(Ⅰ)化合物
及其N-氧化物、药物适用的酸加成盐或其可能的立体异构体,其中R1选自由氢、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、氨基C1-6烷基以及单和双(C1-6烷基)氨基C1-6烷基组成的基团组,R2选自由氢和C1-6烷基组成的基团组,Ar是噻吩基、鹵代噻吩基、呋喃基、鹵代呋喃基、吡啶基、氨基吡啶基、噻唑基、咪唑基或式(a-1)基团
其中R3、R4和R5各自独立地选自由
4-(芳酰氨基)哌啶丁酰氨衍生物制作方法
- 专利详情
- 全文pdf
- 权力要求
- 说明书
- 法律状态
查看更多专利详情
下载专利文献
下载专利
同类推荐
-
A·奥哈玛菲彭国雄
您可能感兴趣的专利
-
朱敦明
专利相关信息
-
G.B.波利, Y.M.乔伊-斯莱德斯基G·内格里索利徐广鑫C·哈姆杜希