专利名称：使用4-甲基吡唑治疗人类个体的基因型特异性方法人类由于各种社会、娱乐和医学目的而消耗乙醇。过量乙醇消耗引起多种组织损伤，所述组织包括肝脏、脑、骨胳和心肌，造成大量的公共健康发病率和死亡率。乙醇的这些作用中许多是由乙醛介导的，乙醛在如下的两步骤途径的乙醇代谢期间产生其中醇脱氢酶(ADH)将乙醇氧化成乙醛，乙醛随后迅速地被一种线粒体肝酶醛脱氢酶(ALDH)代谢成乙酸(参见图1)。ADH和ALDH基因显示多态性，其调节醇氧化能力的个体差异(Bosron等人， Hepatology 1986，6，502-510)。东亚人群携有醇脱氢酶亚型2的变体等位基因(ADH2M)， 所述醇脱氢酶亚型2编码具有R47H氨基酸取代的ADH酶(Matsuo等人，Carcinogenesis 2006,27(5)，1018-1023 ;Tamakoshi 等人，Alcohol 2003，38，407-410)。H47 ADH 酶为“超活性的”，显示出的Vmax比“典型的”等位基因(ADH2*1)编码的较低活性R47 ADH酶高约 40 (Bosron ^A, Hepatology 1986,6, 502-510 ；Yoshida ^A, Prog. NucleicAcid Res. Moll. Biol. 1991，40，255-287)。ADH2M 等位基因与乙酸的蓄积有关(Crabb 等人，Proc. Nutr. Soc. 2004，63(1)，49-63)。而且，在东亚人群中占优势的是编码具有E487K氨基酸取代的ALDH酶的醛脱氢酶亚型 2 的变体等位基因(ALDH2*2) (Chen 等人，Am. J. Hum. Genet. 1999,65 (3)，795-807)。 K487 ALDH酶显示出降低的活性，当与“典型的”等位基因(ALDH2*1)编码的更高活性的 E487 ALDH2酶相比时，其导致乙醛消除速率降低40% -90%，因此，表达突变体等位基因的人显示出ALDH2活性降低或缺乏。乙醛与急性症状比如面部潮红、心动过速、呼吸急促、头晕、恶心、呕吐和头痛有关，以及提高了上消化道癌症、乳腺癌、肝病、阿尔茨海默病、高血压和心肌梗死的长期健康风险(参见 Visapaa 等人，Gut 2004，55，871-876 ；Yokoyama 等人 Jpn. J. CHn. Oncol. 2003， 33(3)，111-121 ；Ohsawa 等人，J. Hum. Genet. 2003，48，404-409 ；和其中引用的参考文件)。 表达具有ALDH2活性降低或缺乏的ALDH2M等位基因的人显示出醇相关的敏感性，例如当饮用少量乙醇时，面部潮红、心动过速等(Goedde等人，Hum. Genet. 1992,88,344-346 ；Xiao 等人，J. Clin. Invest. 1995，96，2180-2186)。因此，降低具有ALDH2活性降低或缺乏的人群中乙醛水平可能有助于减少当这些人群消耗乙醇时所遭受的急性系统和长期健康风险。施用4-甲基吡唑(也称为甲吡唑或4-MP)显示出改善乙醛水平升高的症状。参见例如WO 2005/085392和日本未经审查的专利申请公布No. S57-106620。然而，日益明显的是4-MP治疗不适于所有人类遗传亚群。寻找与对4-MP的有效治疗有益的个体遗传因素相关的附加信息。4.发明简述在一个方面，提供用于预防、减轻或改善具有降低的或缺乏醛脱氢酶亚型 2(ALDH2)活性的个体中乙醇不耐受或乙醛蓄积症状的方法。在某些实施方案中，所述个体也是醇脱氢酶亚型2*1纯合的(ADH2*1/ADH2*1)或是醇脱氢酶亚型2*1和2 杂合的 (ADH2*1/ADH2*2)。在某些方面，提供预防或改善具有降低的或缺乏醛脱氢酶亚型2(ALDffi)活性的个体中乙醇不耐受症状的方法，包括向该个体施用4-MP或4-MP的生理学可接受的盐。在某些实施方案中，所述个体还是醇脱氢酶亚型2*1纯合的(ADH2*1/ADH2*1)或醇脱氢酶亚型 2*1 和 2 杂合的(ADH2*1/ADH2*2)。在某些方面，提供预防、减轻或改善具有降低的或缺乏醛脱氢酶亚型2 (ALDH2)活性的个体中与乙醛蓄积有关的症状的方法，包括向该个体施用4-MP或4-MP的生理学可接受的盐。在某些实施方案中，所述个体还是醇脱氢酶亚型2*1纯合的(ADH2*1/ADH2*1)或醇脱氢酶亚型2*1和2 杂合的(ADH2*1/ADH2M)。在某些实施方案中，所述乙醛蓄积伴有乙醇消耗。个体的乙醇不耐受或乙醛蓄积的症状可以为例如选自潮红、心率升高、心悸、低血压、恶心、头晕、头痛、呕吐、腹泻、胃不适、共济失调和意识混淆。在另一个方面，提供用于降低具有减少的或缺乏醛脱氢酶亚型2(ALDH2)的个体患有乙醇消耗引起的疾病或病症的可能性或风险的方法。在某些实施方案中，所述个体还是醇脱氢酶亚型2*1纯合的(ADH2*1/ADH2*1)或醇脱氢酶亚型2*1和2 杂合的(ADH2*1/ ADH2*2) 0与乙醇消耗有关的病症或疾病可以包括，例如但不限于宿醉、酒精性胃炎、酒精诱导的肝损害、上呼吸消化道癌症(upper aerodigestive tract cancers)、消化道癌、乳腺癌、迟发性阿尔茨海默病、高血压、心肌梗死、帕金森症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症和脑缺血。在优选的实施方案中，与乙醇消耗相关的疾病包括上呼吸消化道癌、消化道癌、乳腺癌、 迟发性阿尔茨海默病、高血压、心肌梗死、帕金森症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症和脑缺血。在某些实施方案中，提供降低个体由于乙醇消耗引起的疾病或病症的可能性和风险的方法，包括向有需要的个体施用一定量的4-MP或4-MP的生理学可接受的盐，所述量能有效地增强个体对乙醛的分解代谢，从而减少个体由于暴露于乙醛引起的疾病或病症的可能性或风险。在某些实施方案中，乙醛是乙醇消耗的产物。在某些实施方案中，提供的方法包括向个体施用以每千克个体的体重计约0. Img 至约5mg的4-MP或等效质量的生理学可接受的盐形式的4-MP。在某些实施方案中，提供的方法包括向个体施用以每千克个体的体重计约0. Img至约^ig的4-MP或等效质量的生理学可接受的盐形式的4-MP。在某些实施方案中，提供的方法包括向个体施用以每千克个体的体重计约Img至约^ig的4-MP或等效质量的生理学可接受的盐形式的4-MP。在某些实施方案中，提供的方法包括向个体施用以每千克个体的体重计约0. Img至约 5mg、约 0. Img 至约 4. 5mg、约 0. Img 至约 4mg、约 0. Img 至约 3. 5mg、约 0. Img 至约 3mg、 约 0. Img 至约 2. 5mg、约 0. Img 至约 2mg、约 0. Img 至约 1. 5mg、约 0. Img 至约 ImgjA 0. Img 至约0. 5mg、约Img至约4. 5mg、约Img至约4mg、约Img至约3. 5mg、约Img至约3mg、约Img 至约2. 5mg、约Img至约2mg、约Img至约1. 5mg、约0. Img至约3mg、约0. 5mg至约2mg、或约 2mg至约^ig的4-MP，或等效质量的生理学可接受的盐形式的4-MP。在某些实施方案中，提供的方法包括向个体施用以每千克个体的体重计约0. Img, 约 0. 5mg、约 lmg、约 1. 5mg、约 2mg、约 2. 5mg、约 3mg、约 3. 5mg、约 4mg、约 4. 5mg 或约 5mg 的 4-MP，或等效质量的生理学可接受的盐形式的4-MP。在某些实施方案中，4-MP是口服施用的。在某些实施方案中，4-MP是在个体消耗乙醇之前口服施用的。在某些实施方案中，4-MP是在个体消耗乙醇之前约两小时至约十五分钟口服施用的。在其它的实施方案中，4-MP是与个体消耗乙醇同时或在个体消耗乙醇之后口服施用的。在某些实施方案中，个体的乙醇消除率的降低％相对于未施用4-MP的个体的乙醇消除率为不超过约10%。在某些实施方案中，所述方法包括施用有效量的4-MP，相对于未施用4-MP的个体，其减少了乙醛蓄积约25%至约60%。在某些实施方案中，所述方法包括施用一定量的4-MP或4-MP的生理学可接受的盐，其有效地降低或抑制了个体中醇脱氢酶的乙醇-氧化活性。在某些实施方案中，施用有效量的4-MP的盐酸盐。在某些实施方案中，在施用4-MP之前，测定个体的ALDH2和ADH2基因型。在另一个方面，提供包含4-MP或其生理学可接受的盐和生理学可接受的赋形剂的组合物，其适于向个体口服给药。在某些实施方案中，所述组合物可以用于预防、减轻或改善具有降低的或缺乏 ALDH2活性的个体中乙醇不耐受的症状或与乙醇消耗相伴的乙醛蓄积相关的症状。在某些实施方案中，所述组合物可以用于降低具有降低的或缺乏ALDH2活性的个体由于乙醇消耗引起的疾病或病症的风险。在进一步的方面，提供4-MP或其可药用盐在用于预防、减轻或改善具有降低的或缺乏ALDH2活性的个体中乙醇不耐受的症状或与乙醇消耗相伴的乙醛蓄积相关的症状的用途，任选地在制备药物中的用途。在更进一步的方面，提供4-MP或其可药用盐在用于降低具有降低的或缺乏ALDH2 活性的个体中由于乙醇消耗引起的疾病或病症的风险中的用途，任选地在制备药物中的用途。5.图1.乙醇的代谢。图2.在给药lmg/kg 4-MP(实心圆)之后，具有降低的ALDH2活性的个体中测量的平均血清乙醛浓度图，所述个体还是ADH2* 1 /ADH2* 1纯合的或ADH2* 1 /ADH2*2杂合的；与安慰剂比较(空心圆)。图3.在给药lmg/kg 4_MP (实心圆)之后，具有降低的或缺乏ALDH2活性的个体中测量的平均血清乙醛浓度图，所述个体还是ADH2M/ADH2M纯合的；与安慰剂比较(空心圆)。图4.在给药4-MP (实心圆)之后，具有降低的或缺乏ALDH2活性的所有个体的平均血清乙醛浓度图；与安慰剂比较(空心圆)。6.术语通常，本文所用的命名和本文所述的药物化学、生物化学和药理学实验方法是本领域众所周知且通用的方法。除非另外规定，本文所用的所有技术和科学名词通常具有本申请所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。如果本文所用的术语存在多个定义，除非另有说明，以本章节中的定义为准。如本文使用的“约”指+/-10%的范围。例如，“约^ig的4-MP”指3. 6mg至4. 4mg 范围的4-MP。术语“个体”指动物，比如哺乳动物，包括但不限于灵长类(例如人)、猴、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、猪、鹿、熊、大鼠、小鼠等。在优选的实施方案中，个体为人。如本文使用的术语“治疗”或“处理”指减轻或消除病症和/或其伴随症状的方法。在某些实施方案中，术语“预防”指使个体免受患病症和/或其伴随症状的方法。 某些实施方案中，术语“预防”指降低个体患病症和/或其伴随症状的可能性或风险的方法。如本文使用的术语“生理学可接受的盐”指本发明的化合物的相对无毒的、无机酸和有机酸加成盐。如本文使用的术语“乙醇消耗相伴的乙醛蓄积的症状”指当醛脱氢酶亚型 2(ALDH2)活性降低或缺乏的个体在消耗乙醇时经历的任何症状。症状可以包括，但不限于潮红、心率升高、心悸、低血压、恶心、头晕、头痛、呕吐、腹泻、胃不适、共济失调和意识混淆。术语“醛脱氢酶亚型2 (ALDffi)活性降低或缺乏的个体”指作为ALDH2基因的变体 ALDH2*2等位基因纯合的或杂合的携带者的个体，如在Goedde等人，Hum. Genet. 1992，88， 344-346和Xiao等人，J. Clin. Invest. 1995，96，2180-2186中描述的，将其全部内容引入本文作为参考，或当通过Xiao等人，J. Clin. Invest. 1995，96，2180-2186中描述的醛脱氢酶活性试验测定时，表达任何呈现出较正常ALDH2酶活性低的变体ALDH2酶的个体。术语“个体是醇脱氢酶亚型2*1纯合的(ADH2*1/ADH2*1)或醇脱氢酶亚型2*1和 2*2杂合的(ADH2*1/ADH2*2) ”指作为“典型的”ADH2*1等位基因的纯合的或杂合的携带者的个体。如本文使用的“乙醇不耐受”其中个体经历乙醇消耗伴有的乙醛蓄积症状的病症。如本文使用的“乙醇消除率”指个体摄取乙醇之后个体血流中乙醇浓度随时间的降低。典型地，乙醇消除率可以表示为术语毫摩尔乙醇/千克个体体重/小时。采血和分析血液中乙醇水平的技术是本领域技术人员所熟知的。参见，例如Inoue等人，Alcoholism Clinical and Experimental Researchl984，8，319-322，将其全部内容引入本文作为参考。“乙醇消除率的变化％”可以如下计算

本发明提供向表达醇脱氢酶和醛脱氢酶基因的特定多态性的遗传亚群个体施用4-甲基吡唑(4-MP)或其生理学可接受的盐的方法。本发明还提供预防或改善乙醇不耐受、减轻或改善与乙醇消耗相伴的乙醛蓄积有关的症状、或减少由于乙醇消耗引起的疾病或病症的风险的方法，其包括向这些亚群的个体施用4-MP或其生理学可接受的盐。