短效苯并二氮杂*盐及其多晶型制作方法

G·S·蒂尔布鲁克, L·J·丘比特

2014年9月24日

2007年7月10日

2006年7月10日

Paion英国有限公司

A61P25/20GK104059072SQ201410147318

短效 二氮杂 多晶

1. 以下通式（I)的化合物的苯磺酸盐2. 根据权利要求1的盐，它是结晶盐3. 根据权利要求2的苯磺酸盐，它是结晶多晶型物，该结晶多晶型物显示在大约7. 3、 7. 8、9. 4、12. 1、14. 1、14. 4、14. 7和15. 6度2Θ处包括特征峰的X射线粉末衍射（XRPD)图 案4. 根据权利要求2或3的苯磺酸盐，它是结晶多晶型物，该结晶多晶型物包含 具有以下单晶尺寸的晶体魏=7,686馨b = 29.2607 i, c = 12.3756 ▲， α =90°，β =97. 7880°，γ=90°5. 根据权利要求2-4中任一项的苯磺酸盐，它是结晶多晶型物，该结晶多晶型物具有 由表17所示的结构坐标限定的晶体结构6. 根据权利要求2-5中任一项的苯磺酸盐，它是结晶多晶型物，该结晶多晶型物具有 有如表19和20所示的键长和角度的晶体结构7. 根据权利要求2的苯磺酸盐，它是结晶多晶型物，该结晶多晶型物显示在大约8. 6、 10. 5、12. 0、13. 1、14. 4和15. 9度2 Θ处包括特征峰的XRPD图案8. 根据权利要求2或7的苯磺酸盐，它是结晶多晶型物，该结晶多晶型物包含 具有以下单晶尺寸的晶体a = 8.92丨30人，b = 11.丨536人，c = 25.8345 α =90°，β =90°，γ=90°9. 根据权利要求2、7或8中的苯磺酸盐，它是结晶多晶型物，该结晶多晶型物具有由表 18所示的结构坐标限定的晶体结构10. 根据权利要求2、和7-9中任一项的苯磺酸盐，它是结晶多晶型物，该结晶多晶型物 具有有如表21和22所不的键长和角度的晶体结构11. 根据权利要求2的苯磺酸盐，它是通式（I)的化合物的苯磺酸盐的结晶多晶型物， 该结晶多晶型物显示在大约7. 6、11. 2、12. 4、14. 6、15. 2、16. 4和17. 7度2 Θ处包括特征峰 的X射线粉末衍射（XRPD)图案12. 根据权利要求2的苯磺酸盐，它是通式（I)的化合物的苯磺酸盐的结晶多晶型物， 该结晶多晶型物显示在大约7. 6、10. 8、15. 2、15. 9和22. 0度2 Θ处包括特征峰的XRPD图 案13. 药物组合物，包含根据权利要求1-12中任一项的盐，和药学可接受的载体、赋形剂 或稀释剂14. 根据权利要求1-12中任一项的盐作为药物的用途15. 镇静或催眠量的根据权利要求1-12中任一项的盐在制造药物中的用途，该药物用 于在受试者中产生镇静或催眠状态16. 抗焦虑量的根据权利要求1-12中任一项的盐在制造药物中的用途，该药物用于在 受试者中产生抗焦虑状态17. 肌肉松弛量的根据权利要求1-12中任一项的盐在制造药物中的用途，该药物用于 在受试者中广生肌肉松她状态18. 抗惊厥量的根据权利要求1-12中任一项的盐在制造药物中的用途，该药物用于在 受试者中治疗惊厥状态19. 根据权利要求1的盐的制造方法，该方法包括使通式（I)的化合物的游离碱与苯磺 酸反应20. 根据权利要求19的方法，该方法包括使该游离碱与苯磺酸在溶液中接触以引起该 苯磺酸盐的沉淀形成21. 根据权利要求20的方法，该方法还包括离析该沉淀22. 根据权利要求20或21的方法，其中将该游离碱溶于甲苯或乙酸乙酯23. 根据权利要求20-22中任一项的方法，其中将苯磺酸溶于乙醇24. 根据权利要求20的制备根据权利要求3-6中任一项的盐的方法，该方法包括使通 式（I)的化合物的游离碱在甲苯、乙酸乙酯、丙酮、乙酸异丙酯或甲酸乙酯中的溶液与苯磺 酸在乙醇中的溶液接触以引起该盐的沉淀的形成25. 根据权利要求20的制备根据权利要求7-10中任一项的盐的方法，该方法包括使通 式（I)的化合物的游离碱在甲醇中的溶液与苯磺酸在乙醇中的溶液接触以引起该盐的沉淀 的形成26. 根据权利要求11的盐的制备方法，该方法包括用通式（I)的化合物的苯磺酸盐1 型结晶盐为滤液播种，该滤液是与通过使通式（I)的化合物在乙酸乙酯中的溶液与苯磺酸 在乙醇中的溶液接触而形成的沉淀分离的滤液，以制备该结晶多晶型物27. 根据权利要求12的盐的制备方法，该方法包括使通式（I)的化合物的苯磺酸盐1 型结晶盐从乙酸异丙酯/乙醇重结晶28. 根据权利要求2-12中任一项的盐的制备方法，该方法包括使通式（I)的化合物的 苯磺酸盐从溶剂，或从溶剂/反溶剂或溶剂/助溶剂混合物结晶29. 在受试者中产生镇静或催眠状态的方法，该方法包括为该受试者施用镇静或催眠 有效量的根据权利要求1-12中任一项的盐30. 在受试者中引起抗焦虑的方法，该方法包括为该受试者施用抗焦虑有效量的根据 权利要求1-12中任一项的盐31. 在受试者中引起肌肉放松的方法，该方法包括为该受试者施用肌肉松弛有效量的 根据权利要求1-12中任一项的盐32. 在受试者中治疗惊厥状态的方法，该方法包括为该受试者施用抗惊厥的有效量的 根据权利要求1-12中任一项的盐

[0002] 本发明涉及短效苯并二氮杂|的盐，以及该盐作为药物，尤其是用于镇静或催 眠、抗焦虑、肌肉松弛或抗惊厥目的的用途

本发明涉及短效苯并二氮杂盐及其多晶型，具体涉及通式（I）的化合物的苯磺酸盐还描述了该盐的制备方法，和它们作为药物，尤其是用于镇静或催眠、抗焦虑、肌肉松弛或抗惊厥目的的用途。

短效苯并二氮杂革盐及其多晶型