用her2受体拮抗剂联合7-乙基-10-羟基喜树碱的多臂聚合缀合物治疗her2阳性癌症的方法

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专利名称

用her2受体拮抗剂联合7-乙基-10-羟基喜树碱的多臂聚合缀合物治疗her2阳性癌症的方法
发明者

普加·萨普拉
公开日

2012年5月30日
申请日期

2010年7月21日
优先权日

2009年7月22日
申请人

安龙制药公司
文档编号

A61K39/395GK102481364SQ201080032478
关键字

her 拮抗剂乙基受体联合
权利要求

1.一种治疗哺乳动物中HER2阳性癌症的方法，该方法包括向所述哺乳动物联合施用 HER2受体拮抗剂与有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐2.权利要求1的方法，其中HER2受体拮抗剂选自抗HER2抗体、反义ErbB2寡核苷酸和它们的组合3.权利要求2的方法，其中抗HER2抗体与HER2区域IV或HER2区域II的胞外区域结4.权利要求2的方法，其中所述抗HER2抗体包含曲妥珠单抗或帕妥珠单抗5.权利要求1的方法，其中所述HER2阳性癌症呈转移性或非转移性6.权利要求1的方法，其中所述HER2阳性癌症对HER2受体拮抗剂呈耐受性或顽固性7.权利要求1的方法，其中所述HER2阳性癌症选自实体肿瘤，乳癌，胃癌，卵巢癌，胃癌，子宫癌，子宫浆液性子宫内膜癌，前列腺癌，膀胱癌，唾液腺癌，肾腺癌，和乳腺癌8.权利要求1的方法，其中(η)为约观至341的整数，使得式(I)化合物的聚合部分的总分子量为约5，000至约60，000道尔顿9.权利要求8的方法，其中(η)为约114至239的整数，使得式(I)化合物的聚合部分的总分子量为约20，000至约42，000道尔顿10.权利要求1的方法，其中式(I)的化合物选自11.权利要求1的方法，其中式(I)的化合物为12.权利要求1的方法，其中将式(I)化合物以约0.5mg/m2身体表面/剂至约50mg/ m2身体表面/剂的量施用给哺乳动物，并且其中该量为式(I)化合物中所包括的7-乙基-10-羟基喜树碱的重量13.权利要求1的方法，其中将式(I)化合物以约lmg/m2身体表面/剂至约18mg/m2身体表面/剂的量施用给哺乳动物，并且该量为式(I)化合物中所包括的7-乙基-10-羟基喜树碱的重量14.权利要求1的方法，其中按照如下方案将式(I)化合物施用给哺乳动物每周约 1. 25mg/m2身体表面/剂至约16. 5mg/m2身体表面/剂，持续3周，然后1周不治疗，并且该量为式(I)化合物中所包括的7-乙基-10-羟基喜树碱的重量15.权利要求14的方法，其中每周施用给哺乳动物的量为约5mg/m2身体表面/剂，该量为式(I)化合物中所包括的7-乙基-10-羟基喜树碱的重量16.权利要求4的方法，其中将抗HER2受体抗体以约ang/kg至约8mg/kg的量施用给哺乳动物17.权利要求2的方法，其中将反义ErbB2寡核苷酸或其医药学上可接受的盐联合式 (I)化合物或其医药学上可接受的盐施用给哺乳动物18.权利要求17的方法，其中所述反义ErbB2寡核苷酸与与ErbB2前mRNA或mRNA的至少8个连续核苷酸互补19.权利要求17的方法，其中所述反义ErbB2寡核苷酸的长度包含约8至约50个核苷酸20.权利要求17的方法，其中所述反义ErbB2寡核苷酸包含与SEQID NO 1中所给出的至少8个连续核苷酸互补的核苷酸21.权利要求17的方法，其中所述反义ErbB2寡核苷酸包含一个或多个硫代磷酸酯核苷酸间连接基22.权利要求17的方法，其中所述反义ErbB2寡核苷酸包括一个或多个锁核酸(LNA)23.权利要求17的方法，其中在哺乳动物中将反义ErbB2寡核苷酸以约2至约50mg/ kg/剂的量进行施用24.权利要求1的方法，还包括确定哺乳动物中HER2HER2阳性癌症的存在25.一种治疗哺乳动物中HER2阳性癌症的方法，该方法包括(a)通过确定哺乳动物中使HER2过表达的癌症的存在来鉴别具有HER2阳性癌症的哺乳动物；和(b)向具有HER2阳性癌症的哺乳动物联合施用有效量的包含曲妥珠单抗的HER2受体拮抗剂和有效量的式(Ia)化合物或其医药学上可接受的盐26.一种提高具有HER2阳性癌症的哺乳动物中HER2受体拮抗剂效果的方法，该方法包括向所述哺乳动物联合施用HER2受体拮抗剂与有效量的权利要求1的式(Ia)化合物或其医药学上可接受的盐27.—种抑制哺乳动物中HER2阳性细胞的生长或增殖的方法，该方法包括(a)确定哺乳动物的细胞中HER2表达的存在；和(b)向具有HER2阳性细胞的哺乳动物联合施用HER2受体拮抗剂与权利要求1的式 (Ia)化合物或其医药学上可接受的盐28.一种治疗哺乳动物中HER2阳性癌症的方法，该方法包括向所述哺乳动物联合施用 HER2受体拮抗剂与有效量的喜树碱、喜树碱类似物、喜树碱或其类似的聚合缀合物、或者它们药学上可接受的盐29.权利要求观的方法，其中所述聚合缀合物为式(II)或式(III)化合物30.权利要求四的方法，其中D选自喜树碱、SN38、拓扑替康和CPT-1131.权利要求四的方法，其中所述聚合缀合物为
技术领域

本发明涉及治疗HER2阳性癌症的方法特别地，本发明涉及通过联合施用(给药， administer) HER2拮抗剂与7-乙基-10-羟基喜树碱的聚乙二醇缀合物来治疗哺乳动物中的HER2阳性癌症的方法
背景技术

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说明书
法律状态

专利名称：用her2受体拮抗剂联合7-乙基-10-羟基喜树碱的多臂聚合缀合物治疗her2阳性癌症的方法乳癌是美国妇女中最常见的癌症类型。最近研究显示约20-25 %的乳癌呈 HER2(人表皮生长因子受体)阳性。HER2蛋白质，也称作HER2受体或HER2/neu或ErbB2，发现于体内一些正常细胞的表面上。HER2起到调节细胞生长和存活的作用。HER2蛋白质、编码基因和HER2蛋白质的抗体详细描述于美国专利No. 6，165，464中，通过引用将该专利以其全文并入本文。研究显示当乳癌肿瘤使HER2蛋白质过表达时乳癌可以更具有侵袭性。HER2阳性肿瘤比不呈HER2阳性的肿瘤生长和蔓延得更快。在HER2阳性乳癌中，癌细胞具有每个细胞中异常高的HER2基因拷贝数目。参见Slamon DJ等，Science 244 :707_712，1989 ；和 Pegram M等，Semin. Oncol. 27 :13-19. 2000。据报导，HER2阳性乳癌是非HER2阳性乳癌复发率的2. 5倍。还提出，HER2过表达与对化学治疗剂的耐受性有关。曲妥珠单抗(trastuzumab)是人源化单克隆抗体，其选择性地结合HER2 (或HER2/ neu)受体的区域IV。曲妥珠单抗通过与HER2蛋白质结合抑制肿瘤细胞生长。临床研究显示，曲妥珠单抗的使用使具有侵袭性HER2阳性癌症的那些中复发的风险降低一半以上。还具有各种用曲妥珠单抗联合化学治疗剂来治疗癌症的尝试，其试图获得协同效应和降低治疗剂的副作用。试举几例，与曲妥珠单抗联合治疗的包括多西紫杉醇/吉非替尼(Gefitinib)/曲妥珠单抗，卡培他滨(capecitabine)/紫杉醇/曲妥珠单抗，卡钼 (carboplatin) /多西紫杉醇/曲妥珠单抗，卡钼/吉西他宾/紫杉醇/曲妥珠单抗，卡钼/ 紫杉醇/曲妥珠单抗，顺钼/多西紫杉醇/曲妥珠单抗，环磷酰胺/阿霉素(doxorubicin) / 曲妥珠单抗，环磷酰胺/氟脲嘧啶(fluorouracil)/甲氨蝶呤/曲妥珠单抗等。还参见，例如，美国专利No. 6，313，138 ；6，462，017 ；6, 537,988 ；和6，846，816。显示曲妥珠单抗与化学疗法联合延长了在早期阶段和晚期阶段转移性癌症的妇女生存。例如，对于接受曲妥珠单抗和化学疗法的患者，中位生存期提高到26. 2个月，相比之下仅接受化学疗法的患者的中位生存期为20.0个月。遗憾地是，患者需要接受长时间例如一年的曲妥珠单抗治疗。这种长期用曲妥珠单抗治疗具有反作用。还报导，仅用曲妥珠单抗治疗或联合化学疗法治疗导致心力衰竭。还报导，患者接受曲妥珠单抗联合基于蒽环类抗癌药的化学疗法是危险的。接受曲妥珠单抗联合化学治疗剂例如阿霉素、环磷酰胺以及紫杉醇或多西紫杉醇的大量患者产生心力衰竭。由此，曲妥珠单抗结合疗法需要患者在曲妥珠单抗结合疗法之前或期间就他们的心脏功能进行测试，并且建议心脏有问题的患者不接受或停止曲妥珠单抗结合疗法。曲妥珠单抗(tratuzumab)的延长使用还使化学疗法所致的中性粒细胞减少恶化。因此，仍需要治疗HER2阳性癌症的方法。本发明解决了该需求。发明概述在本发明的一个方面中，提供了在哺乳动物中治疗HER2阳性癌症的方法。该方法包括向哺乳动物联合施用HER2受体拮抗剂与有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的本发明涉及治疗哺乳动物中HER2阳性癌症的方法。本发明包括将HER2拮抗剂与7-乙基-10-羟基喜树碱的聚合前药联合施用给需要其的哺乳动物。

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