α7nAChR的吲哚衍生物调节剂制作方法
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专利名称:α7nAChR的吲哚衍生物调节剂的制作方法a 7nAChR的吲哚衍生物调节剂本发明涉及在α 7烟碱こ酰胆碱受体(nAChR)的调节中具有活性的新的吲哚衍生物。本发明还涉及这些衍生物在治疗由调节a 7nAChR介导的疾病和病症中的应用。此外,本发明涉及包含这些衍生物的组合物以及它们的制备方法。神经递质こ酰胆碱(ACh)通过结合胆碱能受体导致哺乳动物体系内离子通道的开放。中枢神经系统(CNS)包含两类ACh受体,毒蕈碱受体和nAChR。nAChR是包含5个亚基的配体-门控离子通道(综述參见Colquhon等,(1997)Advances in Pharmacology39,191-220 ;Williams 等,(1994)Drug News and Perspectives 7,205-223 ;Doherty 等,(1995) Annual reports in Medicinal Chemistry 30,41-50)。nAChR 基因家族可分为两组编码β亚基的组和编码α亚基的 组(综述參见Karlin和Akabas,(1995) Neuron 15,1231-1244 ;Sargent, (1993)Annu. Rev. Neurosci. 16,403-443)。三个 α 亚基,α 7、α 8 和α9単独表达时可形成功能受体和形成同源低聚受体。研究表明,神经元烟碱受体在调节神经传递、认知、感觉门控和焦虑中起重要作用(Zarei 等,Neuroscience 1999,88,755-764,Frazier 等,J.Neurosci. 1998,18,8228-8235,Radcliffe 等,J. Neurosci. 1998,18, 7075-7083, Minana 等,Neuropharmacology 1998, 37,847-857, Albuquerque 等,Toxicol. Lett. 1998,102-103, 211-218, Neubauer,等,Neurology1998,51,1608-1612, Stevens 等,Psychopharmacology 1998,136,320-327, Adler 等,Schizophrenia Bull。1998,24,189-202.);因此,感兴趣的是能够调节这些受体的化合物在治疗CNS疾病中的应用。连锁研究提示,α 7受体对精神分裂症的病因起作用(Freedman等,Psychopharmacology (2004),174 (I),54-64),表明α 7基因座与代表主要精神分裂症内在表型的感觉门控缺陷之间存在关联。患者的这些门控缺陷可以用烟碱暂时逆转,所述烟碱的药理学特性与α 7的作用相一致。此外,在动物模型中,α 7受体的前脑胆碱能传入受损或药理学阻断可引发类似的感觉门控缺陷,在α 7受体表达水平降低的近交小鼠谱系中也非常明显。已报道,烟碱能够使受损动物和近交小鼠谱系的缺陷正常化,同样,药理学特性与对α7受体的活性相当。已报道阻断α7受体使得啮齿动物短期工作记忆受损,而激活受体能够提高该方面的性能,因而提示α 7受体作为增强认知的靶点。ci7nAChR的特征表现为,相对于其它亚型而言,其具有快速激活动力学和高的Ca2+ 渗透性(Delbono 等,J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997, 280,428-438.),并且在接触激动剂后显不快速脱敏(Castro 等,Neurosci. Lett. 1993,164,137-140, Couturier 等,Neuron1990,5,847-856,Alkondon 等,J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994,271,494-506)。因此,用 α 7激动剂治疗可能存在问题,因为受体阻断和/或脱敏后こ酰胆碱和烟碱均显示活化,因此用激动剂长期治疗可能导致明显的拮抗作用。此外,已经显示,激动剂对脱敏状态的受体的亲和カ最高,因而能够在受体激活阈值以下的浓度介导受体脱敏(Briggs和McKenna,Neuropharmacology 199837,1095-1102)。用正变构调节剂(PAM)治疗可以克服该问题。PAM能够提高内源性和外源性激动剂介导的a7nAChR的活化而不会激活受体本身,即不存在激动剂的情况下。已报道许多PAM(Lightfoot 等,Progress in Medicinal Chemistry 46:131-71,2008)。根据第一方面,本发明提供了式(I)的化合物或其盐本发明涉及通过式(I)的化合物或盐调节α7烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)式中,R1是咪唑基、吡啶基或嘧啶基,其中任一基团可任选地被独立地选自C1-3烷基和C1-3烷氧基的一个基团所取代。
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