专利名称:一种含淫羊藿素、去甲基淫羊藿素的药物组合物及其用途的制作方法图1,是MCF-7细胞在阴性(0.1%DMSO)、阳性对照物(0.1nM雌二醇)、测试物(淫羊藿苷、淫羊藿素、甲基淫羊藿)0.1μM、1μM浓度条件下的生长状况(放大倍数10×10),可以看出,阴性对照组MCF-7细胞呈固缩圆形的细胞较多,细胞处于缓慢增殖或停滞状态,淫羊藿苷(0.1μM、1μM)组无明显影响,而阳性对照组(0.1nM雌二醇)、淫羊藿素(0.1μM、1μM)、去甲基淫羊藿(0.1μM、1μM)组MCF-7细胞成贴壁立体状生长,增殖旺盛。E-SCREEN模型的测试结果(参见图2、图3)显示淫羊藿苷并无雌激素样作用,而淫羊藿素和去甲基淫羊藿素则能显著的促进MCF-7细胞的增殖,表现了较强的雌激素样活性,并成一定的量效关系(见图2,n=5)。与DMSO溶剂对照组比较,淫羊藿素的最大增殖倍数为3.85±0.26倍,去甲基淫羊藿素的最大增殖倍数为3.75±0.25倍,接近于1nM雌二醇产生的促增殖作用。在0.1nM时,淫羊藿素和去甲淫羊藿素与阴性对照比较有显著性差异(P≤0.05),1nM~10μM各浓度与阴性对照比较均有极显著差异(P≤0.01),图3是淫羊藿苷、淫羊藿素、去甲基淫羊藿素在不同浓度条件下(0.1nM-10μM)对MCF-7细胞的促增殖作用比较,阳性对照为1nM雌二醇,n=5,*P<0.05,**P<0.01vs 0.1%DMSO。D、结论淫羊藿苷对MCF-7细胞无促增殖作用,淫羊藿素和去甲基淫羊藿素则能显著的促进MCF-7细胞的增殖,具有雌激素样作用。实施例2 淫羊藿素和去甲基淫羊藿素在防治骨质疏松症和绝经期综合征方面应用鉴于淫羊藿素和去甲基淫羊藿素的植物雌激素样活性,此两个化合物可以作为预防和治疗骨质疏松和绝经期综合征的有效药物加以开发。依据a、植物雌激素结构上与内源性雌激素相似,对骨组织有雌激素样作用,流行病学调查、动物试验、体外试验及人体试验发现植物雌激素通过促进骨形成、抑制骨吸收,在防治雌激素缺乏所致的骨质疏松中有重要作用。国外研究较成熟的植物雌激素金雀异黄酮和大豆黄酮已经作为食品添加剂和辅助药物用于预防和治疗骨质疏松和绝经期综合征;基于植物雌激素结构而进行结构改造开发的结构类似物依普黄酮(ipriflavone)作为抗骨质疏松药已经广泛在临床上使用。b、淫羊藿水提液具有促进成骨细胞生长,增加骨质钙化的作用;去甲基淫羊藿素为药材淫羊藿中天然存在的成分,淫羊藿素参与淫羊藿苷的体内代谢,两者很有可能是药材淫羊藿真正的活性物质。本发明实施例1结果支持这一观点,极有希望开发成为抗骨质疏松的天然药物。实施例3 作为HRT替代药的应用绝经后女性激素替代疗法(HRT)的目的是控制绝经引起的症状,预防骨质疏松和心血管疾病。目前只有35%-40%的女性接受HRT,且很多人不能坚持应用,其原因是雌激素作为HRT药物有许多副作用,如乳腺癌、子宫内膜癌危险性升高、阴道出血等,而植物雌激素作为天然产物很多具有选择性调节雌激素受体的活性,同时表现出雌激素活性和抗雌激素样活性,如能拮抗乳腺阴道等组织的雌激素受体,而激动心血管和骨骼等处的雌激素受体。因此在对心血管的保护作用、降低血胆固醇水平、控制绝经期症状和预防骨质疏松方面的研究展现出可喜的前景。淫羊藿素和去甲基淫羊藿素可作为黄酮类植物雌激素加以开发,可能为一类新的选择性雌激素受体调节剂用于雌激素样活性的替代疗法。实施例4 淫羊藿素和去甲基淫羊藿素作为心血管保护剂的应用淫羊藿具有多种药理活性,以淫羊藿为主要成分的中药制剂已经用于预防和治疗心血管疾病,但其成分复杂,机理未明。去甲基淫羊藿素为药材淫羊藿中天然存在的成分,淫羊藿素参与淫羊藿苷的体内代谢,两者很有可能是药材淫羊藿真正的活性物质。并表现出较强的扩张血管、抗氧化活性,有可能是体内真正的活性成分,本发明实施例1结果支持这一观点。另外,申请者尚有研究结果表明,淫羊藿苷能显著的诱导胚胎干细胞定向分化为心肌细胞,提示对心肌生物学有特异作用;同时有研究表明淫羊藿苷能够抑制血管磷酸酯酶(PDE)活性,具有血管舒张作用。因此作为淫羊藿苷的衍生物,淫羊藿素和去甲基淫羊藿素极有可能具有同样甚至是更强的心血管保护作用。
实施例5基于淫羊藿药材的壮阳补肾作用提示具有雄激素调节作用及同化作用,也具有拟雄激素治疗造血系统疾病如再生障碍性贫血、粒细胞性白血病、淋巴性白血病、血小板降低。
实施例6文献报道苷元的形成主要是在胃肠道环境下代谢形成,用于非口服用药淫羊藿素生物活性不大,本发明实施例1结果支持这一观点,因此全合成该两个化合物,既解决了药源,又增加了非口服途径给药的生物活性。
实施例7将淫羊藿素和去甲基淫羊藿素制成微粒体给药系统,如制成脂质体、纳米粒给药系统等可以增加药物作用的靶向性和作用的特异性和有效性。
实施例8基于淫羊藿素、去甲基淫羊藿素的雌激素样活性及从此延伸出的诸多可能的雌激素受体调节或非受体调节药理活性,可将淫羊藿素和去甲基淫羊藿素作为药物主要成分,用以制备预防和治疗相关疾病的药物。本发明涉及的部分参考文献[1]Setechell KDR,Adlerereutx H.[A].Rowland IR,ed.Role of gut flura in toxicity adnd cancer[C].New YorkAcademic Press Limited,1988.315-345. Yamaguchi M,Gao YH.Anabolic effect of genistein and genistein on bone metabolism in thefemoralmetaphyseal tissues of elderly ratsthe genistein effect is enhanced by zinc.Mol CellBiochem,1998;178(1~2)377~382[3]Gao YH,Yamaguchi M.Anabolic effect of daidzein on cortical bone in tissueculturecomparison with genistein effect.Mol Cell Biochem,1999;194(1~2)93~97. Ishimi Y,Miyaura C,Ohmura M et al.Selective effect of genistein,a soybean isoflavone,onBlymphopoiesis and bone loss caused by estrogen deficiency.Endocrinology,1999;140(4)1893~1900[5]Ishimi Y,Arai N,Wang X et al.Difference in effectve dosage of genistein on bone and uterusinovariectomized mice.Biochem Biophys Res Commun,2000;274(3)697~~701[6]Tsutsumi N,Kawashima K,Nagata H et al.Effects of KCA_021 on bone metabolism in organculture.Jpn J Pharmacol,1995;67(2)169~171[7]Morris HA,O’Loughlin PD,Mason RA et al.The effect of oophorectmy on calciumhomeostasis.Bone,1995;17;169S-174S[8]Baum JA,Teng H,Erdman JW JR,et al.AM J CLIN Nutr,1998;68(3)545~551[9]Tikkanen MJ,Wahala K,Ojala S,et al.Proc Natl Acad Sci USA,1998;95(6)3106-3110Wiseman H,O’Reilly JD,Adlercreutz H,et al.Am J Clin Nutr,2000;72(2)395~400[10]Williams JK,Clarkson TB.Coron Artery Dis,1998;9(11)759~764[11]Schoene NW,Guidrry CA.J Nutr Biochem,1999;10(3)421~426[12]Dubey RK,Gillespie DG,Imthum B,et al,Hypertension,1999;33(1Pt2)177~182[13]Miriel VA,Allen SP,Schriver SD,et al.Hypertension,1999;34(1)132~137无需进一步详细阐述,相信采用前面所公开的内容,本领域技术人员可最大限度地应用本发明。在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考,就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解,在阅读了本发明的上述讲授内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
本发明提供一种含淫羊藿素和去甲基淫羊藿素的药物组合物,该药物组合物包括作为活性成分的淫羊藿素和/或去甲基淫羊藿素及药用载体和/或赋形剂。本发明提供的药物组合物具有植物雌激素样作用,可在制备对激素依赖性癌症、心血管疾病以及绝经后骨质疏松和更年期不适症、早老年性痴呆、肝脏炎症、肝纤维化、糖尿病、高血脂、免疫系统、病毒感染等疾病的药物中应用。也具有作为药物先导化合物的潜在新用途。本发明涉及的是中药单体的活性,组分明确,并从细胞层面上进行了论证,为寻找中药物质基础和中药现代化提供借鉴,为植物雌激素样作用药物研究提供理论依据,具有较大应用和开发价值。
一种含淫羊藿素、去甲基淫羊藿素的药物组合物及其用途制作方法
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