改进的方法

希尔雅斯·布安达里, 维纳亚克·戈文德·戈雷, 维纳伊·库玛·舒克拉, 苏雷什·哈斯贝

2012年4月11日

2010年3月1日

2009年3月2日

基因里克斯(英国)有限公司

A61K31/45GK102414196SQ201080019552

改进

1.一种用于制备来那度胺的方法，包括3-(1-氧代-4-硝基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮的催化还原，所述方法包括(i)在溶剂体系中混合所述3-(1-氧代-4-硝基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2， 6-二酮；( )使获自步骤(i)的混合物与催化剂接触；以及 (iii)使来自步骤(ii)的所述混合物与氢接触； 其特征在于，所述溶剂体系包含极性溶剂的混合物2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述极性溶剂的混合物包含具有1至5个碳原子的直链或支链脂族醇和具有1至3个碳原子的脂族腈3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述醇是甲醇、乙醇或异丙醇4.根据权利要求2或3所述的方法，其中，所述脂族腈是乙腈或丙腈5.根据权利要求3或4所述的方法，其中，所述溶剂体系包含乙腈和甲醇6.根据权利要求2-5中任一项所述的方法，其中，所述醇的存在量为约40%至70%7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述醇的存在量为约45%至55%8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述醇的存在量为约50%9.根据权利要求2-8中任一项所述的方法，其中，所述腈的存在量为约40%至70%10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述腈的存在量为约45%至55%11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述腈的存在量为约50%12.根据任一前述权利要求所述的方法，其中，所述3-(1-氧代-4-硝基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮与所述溶剂体系的比率(w/v)为约1 30至约1 20013.根据权利要求12所述的方法，其中，所述比率为约1 60至约1 10014.根据权利要求13所述的方法，其中，所述比率为约1 7015.根据任一前述权利要求所述的方法，其中，在大气压下进行所述还原16.根据任一前述权利要求所述的方法，其中，所述还原保持在约20-40°C17.根据任一前述权利要求所述的方法，其中，使所述还原能够进行约1-3.5小时18.根据权利要求17所述的方法，其中，使所述还原能够进行约2.5小时19.根据任一前述权利要求所述的方法，其中，所述催化剂包含钯碳20.根据权利要求19所述的方法，其中，所述钯碳催化剂包含约40-60%的含水量21.根据权利要求20所述的方法，其中，所述含水量为约50%22.根据任一前述权利要求所述的方法，进一步包括来那度胺的纯化，包括 (i)在溶剂体系中混合来那度胺；( )制备来那度胺盐；以及(iii)由在步骤(ii)中制备的所述盐获得纯化的来那度胺23.根据权利要求22所述的方法，其中，所述溶剂体系包含具有1至5个碳原子的直链或支链醇和包含1至3个碳原子的脂族腈24.根据权利要求23所述的方法，其中，所述脂族腈是乙腈或丙腈25.根据权利要求23或M所述的方法，其中，所述醇是甲醇、乙醇或异丙醇26.根据权利要求25所述的方法，其中，所述醇是甲醇27.根据权利要求2216中任一项所述的方法，其中，所述盐是通过在步骤(ii)中加入酸来制备的，所述酸选自包含乙酸、酒石酸、草酸、苹果酸、富马酸、盐酸和硫酸的组28.根据权利要求27所述的方法，其中，所述酸是盐酸29.根据权利要求22-28中任一项所述的方法，其中，通过加入适合的碱获得来自步骤 (iii)的纯化的来那度胺30.根据权利要求四所述的方法，其中，所述碱是脂族仲胺或脂族叔胺31.根据权利要求30所述的方法，其中，所述碱是三乙胺32.根据权利要求四-31中任一项所述的方法，其中，在适合的溶剂体系中混合所述碱33.根据权利要求32所述的方法，其中，所述溶剂体系包含具有1至5个碳原子的直链或支链脂族醇34.根据权利要求33所述的方法，其中，所述醇是甲醇、乙醇或异丙醇35.根据权利要求34所述的方法，其中，所述醇是甲醇36.通过根据权利要求1-35中任一项所述的方法制备的来那度胺37.根据权利要求36所述的来那度胺，具有大于约99.5 %、或大于约99. 8 %、或大于约 99. 9%的化学纯度(如通过HPLC测得的)38.具有大于约99.5%的化学纯度(如通过HPLC测得的)的来那度胺39.具有大于约99.8%的化学纯度(如通过HPLC测得的)的来那度胺40.具有大于约99.9%的化学纯度(如通过HPLC测得的)的来那度胺41.根据权利要求36-40中任一项所述的来那度胺，用于降低TNFα的水平和/或用于提高腺苷3’，5’ -环单磷酸的水平42.根据权利要求36-41中任一项所述的来那度胺，用于治疗自身免疫病、免疫性疾病、癌症、致瘤性病症、肿瘤病症或癌性病症、不期望的血管发生、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、炎症、炎性病变或病毒感染43.一种药物组合物，包含根据权利要求36-42中任一项所述的来那度胺和药用载体或赋形剂44.根据权利要求36-42中任一项所述的来那度胺在制造用于治疗自身免疫病、免疫性疾病、癌症、致瘤性病症、肿瘤病症或癌性病症、不期望的血管发生、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、炎症、炎性病变或病毒感染的药物中的应用45.一种用于治疗自身免疫病、免疫性疾病、癌症、致瘤性病症、肿瘤病症或癌性病症、 不期望的血管发生、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、炎症、炎性病变或病毒感染的方法，包括向有需要的患者给予治疗有效量的根据权利要求36-42中任一项所述的来那度胺46.一种用于制备3-(1-氧代-4-硝基-1，3- 二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮的方法，包括使3-氨基-哌啶-2，6- 二酮盐酸盐与2-卤代甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯在溶剂体系中反应，其特征在于，所述反应在低于约60°C下发生47.根据权利要求46所述的方法，其中，所述3-氨基-哌啶-2，6-二酮盐酸盐充分溶解在有机溶剂中48.根据权利要求47所述的方法，其中，所述3-氨基-哌啶-2，6-二酮盐酸盐充分溶解在N，N-二甲基甲酰胺中49.根据权利要求46-48中任一项所述的方法，其中，所述2-卤代甲基_3_硝基-苯甲酸甲酯是2-溴甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯50.根据权利要求46-49中任一项所述的方法，其中，所述2-卤代甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯充分溶解在一种或多种极性溶剂中51.根据权利要求50所述的方法，其中，所述极性溶剂中的至少一种是腈52.根据权利要求51所述的方法，其中，所述腈是乙腈53.根据权利要求46-52中任一项所述的方法，其中，向所述反应混合物中加入碱54.根据权利要求53所述的方法，其中，所述碱是4-二甲氨基吡啶或三乙胺55.通过根据权利要求46-M中任一项所述的方法制备的3-(1-氧代-4-硝基-1，3- 二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮56.根据权利要求55所述的3-(1-氧代-4-硝基-1，3-二氢-异吲哚_2_基)-哌啶-2，6- 二酮，具有大于约99. 5%或大于约99. 8%的化学纯度(如通过HPLC测得的)57.具有大于约99.5%的化学纯度(如通过HPLC测得的)3-(1-氧代-4-硝基-1， 3- 二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮58.具有大于约99.8%的化学纯度(如通过HPLC测得的)3-(1-氧代-4-硝基-1， 3- 二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮59.一种用于制备来那度胺晶形A的方法，包括从溶剂体系结晶来那度胺，所述溶剂体系包含具有1至5个碳原子的直链或支链脂族醇和具有式RC00R’的脂族酯，其中R包含1 至4个直链或支链碳原子以及R’包含1至5个直链或支链碳原子60.根据权利要求59所述的方法，其中，所述醇是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、或它们的混合物61.根据权利要求60所述的方法，其中，所述醇是甲醇62.根据权利要求59-61中任一项所述的方法，其中，所述脂族酯是乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸戊酯、或它们的混合物63.根据权利要求62所述的方法，其中，所述脂族酯是乙酸乙酯64.根据权利要求59-63中任一项所述的方法，其中，所述溶剂体系包含比率为约 1 1 ν/ν的甲醇和乙酸乙酯65.通过根据权利要求59-64中任一项所述的方法制备的来那度胺晶形Α66.根据权利要求65所述的来那度胺，具有大于约90%、或大于约95%、或大于约 99%、或大于约99. 5%、或大于约99. 9%的多晶型纯度67.具有大于约90%的多晶型纯度的来那度胺晶形Α68.根据权利要求67所述的来那度胺晶形Α，具有大于约95%的多晶型纯度69.根据权利要求68所述的来那度胺晶形Α，具有大于约99%的多晶型纯度70.根据权利要求69所述的来那度胺晶形Α，具有大于约99.5%的多晶型纯度71.根据权利要求70所述的来那度胺晶形Α，具有大于约99.9%的多晶型纯度72.根据权利要求65-71中任一项所述的来那度胺晶形Α，用于降低TNFα的水平和/ 或用于提高腺苷3’，5’ -环单磷酸的水平73.根据权利要求65-72中任一项所述的来那度胺晶形Α，用于治疗自身免疫病、免疫性疾病、癌症、致瘤性病症、肿瘤病症或癌性病症、不期望的血管发生、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、炎症、炎性病变或病毒感染74.根据权利要求65-71中任一项所述的来那度胺晶形A，用作制备结晶来那度胺的中间体75.根据权利要求65-71中任一项所述的来那度胺晶形A，用作制备来那度胺晶形B的中间体76.一种药物组合物，包含根据权利要求65-73中任一项所述的来那度胺晶形A和一种或多种药用赋形剂77.根据权利要求65-73中任一项所述的来那度胺晶形A在制造用于治疗自身免疫病、 免疫性疾病、癌症、致瘤性病症、肿瘤病症或癌性病症、不期望的血管发生、多发性骨髓瘤、 骨髓增生异常综合征、炎症、炎性病变或病毒感染的药物中的应用78.一种用于治疗自身免疫病、免疫性疾病、癌症、致瘤性病症、肿瘤病症或癌性病症、 不期望的血管发生、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、炎症、炎性病变或病毒感染的方法，包括向有需要的患者给予治疗有效量的根据权利要求65-73中任一项所述的来那度胺晶形A79.—种试剂盒，包括根据权利要求65-73中任一项所述的来那度胺晶形A或根据权利要求76所述的药物组合物，并且进一步包括用于基本上防止水分进入的装置80.根据权利要求79所述的试剂盒，其中，所述装置选自干燥剂或不透水阻挡层或它们的组合

本发明涉及用于制备3- (4-氨基-1-氧代-1，3- 二氢-异吲哚-2-基)-哌啶_2， 6-二酮⑴(来那度胺)和它的中间体3-(1-氧代-4-硝基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌唆-2，6-二酮的改进方法本发明还涉及用于制备来那度胺晶形A的改进方法、所述晶形A 用作活性药物成分或在来那度胺的另外的晶形或非晶形制备中用作中间体、包含来那度胺晶形A的组合物以及它们在治疗疾病中的应用