专利名称：含有(r)－3－[(s)－(5－氧－2－吡咯烷基)羰基]－噻唑烷－4－羧基的滴丸剂型及其制 ...的制作方法 (R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基(匹多莫德、英文为pidotimod)，是一种全合成的免疫刺激调节剂，通过刺激和调节细胞免疫产生效应。成人预防量为每次800mg，每日一次。(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基(匹多莫德)自从1994年在欧洲上市以来，基础实验及临床结果表明其在提高机体抗感染免疫功能上与以往免疫促进剂相比更突出。(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基(匹多莫德)能在3天内迅速提高吞噬细胞活性，对因吞噬细胞活性降低所致的医院感染疗效显著，为临床控制感染除抗生素外又提供了新的思路和手段。(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基(匹多莫德)为免疫促进剂，既能促进非特异性免疫反应又促进特异性免疫反应。(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基(匹多莫德)可促进巨噬细胞及中性粒细胞的吞噬活性，提高其趋化性；激活自然杀伤细胞；促进有丝分裂原引起的淋巴细胞增殖，使免疫功能低下时降低的辅助性T细胞(CD+4)与抑制性T细胞(CD+8)的比值升高恢复正常；通过刺激白介素-2和g-干扰素促进细胞免疫反应。动物实验及临床实验均表明(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基(匹多莫德)尽管无直接的抗菌和抗病毒活性；但通过对机体免疫功能的促进可发挥显著的治疗细菌(肺炎球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、变形杆菌等)及病毒(流感病毒、单纯疱疹病毒、心肌炎病毒和门哥病毒等)感染的疗效。临床上适用于细胞免疫功能低下患者1、呼吸道反复感染(气管炎、支气管炎)；2、耳鼻喉科反复感染(鼻炎、鼻窦炎、耳炎、咽炎、扁桃体炎)；3、泌尿系统反复感染；4、妇科反复感染；可用于预防感染性期病症，缩短病程，减轻疾病的严重度，减少反复发作次数，也可作为急性感染时抗菌药物治疗的辅助用药。目前常用的剂型为口服液，体积大，携带不便；颗粒剂、散剂需要冲服，吃药时需要溶解，不方便。
本发明的目的在于为免疫缺陷患者提供一种含有(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基(匹多莫德)滴丸剂型及其制备方法，在这种剂型中(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基(匹多莫德)溶出快，生物利用度高，质量稳定，使用方便有效。本发明的技术方案是一种含有(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基的滴丸剂型，它包括滴丸芯，所述的滴丸芯是至少为(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基、基质、药用溶剂的混合物。所述的滴丸芯的外面有包衣。
所述的基质为40℃以下为固态的、可形成滴丸的药用基质，是固态聚乙二醇、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、泊洛沙姆、尿素、单硬脂酸、十八醇、十六醇、单硬脂酸甘油酯、吐温中的一种或两种以上的混合物。
所述的包衣为糖衣。
所述的包衣为薄膜衣。
所述的薄膜衣是纤维素醚、丙烯酸聚合物、甲基丙基酸酯共聚物、乙基纤维素、醋酸纤维素酞酸酯、甲基丙烯酸共聚物、虫胶、聚乙烯醇酞酸酯、苯三酸醋酸纤维素酯、欧巴代之一或两种以上的混合物。
所述的每粒滴丸芯中含(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基为4～400毫克。
所述的药用溶剂为水、甘油、丙二醇、聚乙二醇、脂肪油之一或其两种以上的混合物。
一种含有(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基的滴丸剂型的制备方法，它包括如下步骤先取基质加热至熔融状态，再向熔融状态下的基质中加入药用溶剂与(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基的混悬液，搅拌均匀后，滴加到冷却液中冷凝成丸，除去冷却液，干燥后即得滴丸芯。
所述的药用溶剂为水，在所述的混悬液中，水的重量含量为15～75％。
所述的冷却液为二甲基硅油、液体石蜡、植物油之一或两种以上的混合物。
本发明的积极效果是提供了一种(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基(匹多莫德)滴丸制剂及其制备工艺，具有崩解溶散快，溶出速率和溶出度高，质量稳定，药丸体积小，携带和服用方便，剂量灵活，适合老人、儿童和吞咽困难者服用，依从性好的特点。
本发明和现有的滴丸剂制作最大的不同之处是现有的滴丸制作方法均要求主药在基质中溶解或者可以达到熔融状态。但是本发明中的(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基(匹多莫德)在现有的可作为滴丸的所有基质中均不溶解，而且其熔点在180℃以上，而且在达到熔点之前有部分分解，导致产生杂质，这样获得的滴丸剂是不符合质量要求的。而本发明的积极之处在于在滴丸的制作中加入了一定量的药用溶剂，例如是水，(以往的工艺均为无水工艺)，使得(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基(匹多莫德)在水存在的情况下形成混悬液，可以和基质混和均匀，制造出符合药品质量要求的滴丸剂。

所述的包衣为糖衣或所述的包衣为薄膜衣，当包衣为薄膜衣时，所述的薄膜衣是纤维素醚、丙烯酸聚合物、甲基丙基酸酯共聚物、乙基纤维素、醋酸纤维素酞酸酯、甲基丙烯酸共聚物、虫胶、聚乙烯醇酞酸酯、苯三酸醋酸纤维素酯、欧巴代之一或其混合物。
所述的每粒滴丸芯中含(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基(匹多莫德)为4～400毫克。
一种含有(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基(匹多莫德)的滴丸剂型的制备方法，它包括如下步骤先取基质加热至熔融状态，再向熔融状态下的基质中加入含有15～75％水的(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基(匹多莫德)混悬液，搅拌均匀，保温条件下滴入冷却液中冷凝成丸，除去冷却液，干燥即得滴丸芯；所述的冷却液包括二甲基硅油、液体石蜡、植物油之一或其混合物。
加热时，先取基质加热至熔融状态，再向熔融状态下的基质中加入(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基(匹多莫德)，加热，使成溶液状，搅拌均匀，保温条件下滴入冷却液中冷凝成丸。
实施例1匹多莫德10g水 10g聚乙二醇6000160g吐温-80 1.5g羟丙甲纤维素适量实施例2匹多莫德10g水 2g单硬脂酸200g聚乙烯醇酞酸酯 适量实施例3匹多莫德10g水 12g聚乙二醇6000200g聚乙二醇400050g羟乙基纤维素适量实施例4匹多莫德10g
水7g单硬脂酸甘油酯60g聚乙二醇4000 150g甲基丙烯酸氨基酯共聚物适量以上的适量指能把滴丸芯包裹住即可。


本发明涉及(R)－3－[(S)－(5－氧－2－吡咯烷基)羰基]－噻唑烷－4－羧基(匹多莫德)滴丸口服药物制剂及其制备工艺。药剂中含有(R)－3－[(S)－(5－氧－2－吡咯烷基)羰基]－噻唑烷－4－羧基(匹多莫德)和基质，并有薄膜包衣。制备时先将基质和药物加热至熔融状态，再采用滴制法在冷却液中冷凝成丸，除冷却液，干燥，制成滴丸，包衣即得。与(R)－3－[(S)－(5－氧－2－吡咯烷基)羰基]－噻唑烷－4－羧基(匹多莫德)已有剂型相比，本发明的优点是生物利用度高，给药剂量灵活。