硫酸氢盐制作方法
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专利名称:硫酸氢盐的制作方法通过生长因子受体和蛋白激酶的细胞信号传导(cell signaling)是细胞生长、增殖和分化的重要的调节剂。在正常的细胞生长中,生长因子通过受体活化(即,PDGF或EGF 及其他)激活MAP激酶途径。涉及正常和无控细胞生长的一个最重要和最为公知的MAP激酶途径是Ras/Raf激酶途径。活性GTP结合的Ras导致Raf激酶的活化和间接磷酸化。然后,Raf在两个丝氨酸残基上(MEK1的S218和S222,MEK2的S222和S226)磷酸化MEKl和 2 (Ahn 等,Methods in Enzymology, 2001, 332 :417-431)。然后,活化的 MEK 使其仅有的已知底物MAP激酶ERKl和2磷酸化。通过MEK的ERK磷酸化对于ERKl发生在Y204和T202上, 对于 ERK2 发生在 Y185 和 T183 上(Ahn 等,Methods in Enzymology,2001,332 :417-431)。 磷酸化的ERK 二聚并随后移位至其聚集的核(KhoWilatchev等,Cell 1998,93 :605-615)。 在核中,ERK参与若干重要的细胞功能,包括但不限于核转运、信号转导、DNA修复、核小体组装和移位、和mRNA加工和翻译(Ahn等,Molecular Cell,2000,6 :1343-1354) 总之,用生长因子处理细胞导致ERKl和2的活化,这导致增殖并且在某些情况下导致分化(Lewis 等,Adv. Cancer Res. 1998,74 :49-139)。在增殖性疾病中,ERK激酶途径中涉及的生长因子受体、下游信号传导蛋白、或蛋白激酶的基因突变和/或过表达导致不受控制的细胞增殖,并最终形成肿瘤。例如,某些癌症包含导致由于生长因子的连续生成而使得此途径连续活化的突变。其它突变可以导致活化的GTP结合的Ras复合物的失活中的缺陷,再次导致MAP激酶途径的活化。Ras的变异的、致癌形态见于50%的结肠癌和> 90%的胰腺癌以及许多其它类型的癌症中(Kohl 等,Science,1993,260 :1834-1837)。近来,已在多于60 %的恶性黑素瘤中识别bRaf突变 (Davies,H.,等,Nature 2002,417 :949-954)。这些bRaf突变导致组成型活性MAP激酶级联。对原发肿瘤样品和细胞系的研究也显示在胰腺癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌和肾癌中MAP 激酶途径的组成型或过度活化(Hoshino,R.,等,Oncogene 1999,18 :813-822)。因此,在癌症和由遗传突变导致的过度活化的MAP激酶途径之间存在强的相关性。由于MAP激酶级联的组成型或过度活化在细胞增殖和分化中起关键的作用,因此认为此途径的抑制在过度增殖性(hyperproliferative)疾病中是有益的。由于MEK是 Ras和Raf的下游,因此其在此途径中是关键的角色。另外,由于仅有的用于MEK磷酸化的已知底物是MAP激酶,ERKl和2,因此其是引人注目的治疗目标。已经在若干研究中显示 MEK的抑制具有潜在的 治疗益处。例如,已显示小分子MEK抑制剂在裸小鼠异种移植中抑制人类肿瘤生长(Sebolt-Leopold 等,Nature-Medicine 1999,5(7) :810-816 ;Trachet 等, AACR 2002 年 4 月 6-10 日,Poster #5426 ;Tecle, H.,IBC 2ndInternational Conference of Protein Kinases,2002年9月9-10日),在动物中阻滞静态痛觉超敏(allodynia) (W0 01/05390)和抑制急性髓性白血病细胞的生长(Milella等,J.Clin. Invest. 2001,108(6) 851-859)。已公开了一些MEK的小分子抑制剂。最近几年中至少已出现十三个专利申请 US 5,525,625、WO 98/43960、WO 99/01421、WO 99/01426、W000/41505、WO 00/42002, WO 00/42003、WO 00/41994、WO 00/42022、WO 00/42029、WO 00/68201、WO 01/68619、和 WO 02/06213。MEK的抑制剂也描述于WO 03/077914中。6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺(或“化合物1”)示例于WO 03/077914 中,并具有下列结构式本发明涉及化合物1的硫酸氢盐及其溶剂化物、晶体形式和非晶体形式,以及它们的制备方法。
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