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一种双亲嵌段聚合物、制备方法及其用途

  • 专利名称
    一种双亲嵌段聚合物、制备方法及其用途
  • 发明者
    吴雁, 聂广军, 苏世帅
  • 公开日
    2014年6月18日
  • 申请日期
    2014年3月25日
  • 优先权日
    2014年3月25日
  • 申请人
    国家纳米科学中心
  • 文档编号
    A61K47/34GK103865049SQ201410114570
  • 关键字
  • 权利要求
    1.一种聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-CO-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-Co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)_聚(乳酸-Co-羟基乙酸)嵌段聚合物,其特征在于,其具有式(I )所示的结构式 2.如权利要求1所述的嵌段聚合物,其特征在于,所述聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-CO-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-CO-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-聚(乳酸-CO-羟基乙酸)嵌段聚合物的重均分子量为4000~1000OODa ; 优选地,所述聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-Co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-Co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)_聚(乳酸-Co-羟基乙酸)嵌段聚合物在水溶液中能够形成粒径为50~250nm的纳米粒子3.—种如权利要求1或2所述的聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-Co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-Co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-聚(乳酸-Co-羟基乙酸)嵌段聚合物的制备方法,其特征在于,所述方法包括如下步骤 (a)在强氧化剂的存在下,在有机溶剂中,使2-甲基-2-丙烯酸-2- (2-甲氧基乙氧基)乙酯、寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和2-巯基乙醇接触,得到具有式(II)所示的结构式的2-甲基-2-丙烯酸-2- (2-甲氧基乙氧基)乙酯-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-2-巯基乙醇共聚物; 4.如权利要求3所述的方法,其特征在于,步骤(a)所述的强氧化剂为过氧化苯甲酰、过硫酸钾和过硫酸铵中的任意一种或者至少两种的混合物; 优选地,步骤(a)所述有机溶剂为四氢呋喃; 优选地,步骤(a)所述接触在惰性气氛下进行; 优选地,所述惰性气氛为氮气气氛或零族气氛,优选氮气气氛5.如权利要求3或4所述的方法,其特征在于,步骤(a)所述2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯与所述寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯的摩尔比为I~501,优选为201或301 ; 优选地,步骤(a)所述2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯与所述甲基丙烯酸二甲氨基乙酯的摩尔比为I~151,优选为81或101 ; 优选地,步骤(a)所述2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯与所述2-巯基乙醇的摩尔比为20~2001,优选801或1001 ; 优选地,步骤(a)中每Ig的2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯,过氧化苯甲酰的用量为0.1~IOmg,优选0.5~8.5mg,进一步优选1.2~7.4mg ;优选地,步骤(a)中每Ig的2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯,步骤(a)所述有机溶剂的用量为I~20ml,优选2.5~18.5ml,进一步优选4.5~15.5ml6.如权利要求3-5之一所述的方法,其特征在于,步骤(a)所述接触的温度为65~85 0C,优选 67.5 ~82.5°C,进一步优选 69.5 ~79.5°C ; 优选地,步骤(a)所述接触的时间为5~15小时,优选6~13小时,进一步优选7~12小时; 优选地,步骤(a)还包括将接触后所得产物中加入乙醚,沉淀出固体产物,再将所得固体产物在20~30°C下真空干燥24~48小时,得到具有式(II )所示的结构式的2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-2-巯基乙醇共聚物7.如权利要求3-6之一所述的方法,其特征在于,步骤(b)所述有机溶剂为甲苯或/和二甲苯,优选甲苯; 优选地,步骤(b)所述接触在惰性气氛下进行; 优选地,所述惰性气氛为氮气气氛或零族气氛,优选氮气气氛8.如权利要求3-7之一所述的方法,其特征在于,步骤(b)所述2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-2-巯基乙醇共聚物和乳酸的摩尔比为I~201,进一步优选为5~151 ; 优选地,步骤(b)所述乳酸和所述乙交酯的摩尔比为I~101,进一步优选为3~71 ; 优选地,步骤(b)中每lg2-`甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-2-巯基乙醇共聚物,异辛酸亚锡的用量为0.01~2ml,优选0.1~1.9ml,进一步优选0.2~1.8ml ; 优选地,步骤(b)中每lg2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-2-巯基乙醇共聚物,步骤(b)有机溶剂的用量为3~20ml,优选4.5~17.5ml,进一步优选6.5~15.5ml9.如权利要求3-8之一所述的方法,其特征在于,步骤(b)所述接触的温度为100~200°C,进一步优选105~195°C,进一步优选115~185°C ; 优选地,步骤(b)所述接触的时间为15~30小时,优选16~28小时,进一步优选18~25小时; 优选地,步骤(b)还包括将所得接触产物中加入乙醚,沉淀出固体产物,再将所得固体产物在20~30°C下真空干燥24~48小时,得到聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-Co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-Co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)_聚(乳酸-Co-羟基乙酸)嵌段聚合物10.一种如权利要求1或2所述的聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-CO-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-CO-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-聚(乳酸-CO-羟基乙酸)嵌段聚合物的用途,其特征在于,其用于药物载体
  • 技术领域
    [0001]本发明涉及一种聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-CO-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-CO-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-聚(乳酸-CO-羟基乙酸)嵌段聚合物、制备方法及其用途
  • 专利摘要
    本发明公开了一种双亲嵌段聚合物、制备方法及其用途。所述双亲嵌段聚合物为聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-聚(乳酸-co-羟基乙酸)嵌段聚合物,其具有式(Ⅰ)所示的结构式。所述嵌段聚合物在水溶液中可以自组装成纳米胶束,亲水片段形成外壳,疏水片段形成内核,构成独特的核-壳结构。将其作为药物载体,能够有效地延长药效,降低毒性,提高生物利用度和生物活性。
  • 发明内容
  • 专利说明
    —种双亲嵌段聚合物、制备方法及其用途
  • 专利详情
  • 全文pdf
  • 权力要求
  • 说明书
  • 法律状态
一种双亲嵌段聚合物、制备方法及其用途[0002]脂肪族聚酯,如聚乳酸(PLA)、聚乙交酯-丙交酯(PLGA)和聚己内酯(PCL)是获美国FDA批准认可能进入人体的可生物降解高分子材料。它们是生物相容性好、可以在体内生物降解的聚合物,因此很适宜于用作药物载体材料,在人工皮肤及组织工程、药物的控制释放等方面已被广泛应用。然而这些脂肪族聚酯的亲水性差,具有高结晶性,并且降解速度慢。在脂肪族聚酯链段中引入生物相容性和血液相容性好链段,可以使脂肪族聚酯的性能有很大的改善。[0003]2_甲基_2_丙稀酸-2- (2-甲氧基乙氧基)乙酷的均聚物聚2_甲基_2_丙稀酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯,是一种温度敏感性聚合物,其最低共融温度约为26°C ;寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯的均聚物,聚寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯,是另一种温度敏感性聚合物,其最低共融温度约为90°C。由2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯与寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯共聚所形成的共聚物具有温敏性,其最低共融温度可以通过合成时改变两个单体的投料比来调控。此共聚物除了具有温敏性外,还具有良好的生物相容性,所以该共聚物在生物医学领域有良好的应用前景。[0004]聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯属于阳离子聚合物,表面带正电荷,具有许多潜在的用途,如在水中制备稳定的具有热响应性的胶体晶体。粒子表面高电荷密度增大粒子之间的静电斥力,使凝胶粒子即使在收缩状态下仍能维持原来的周期性结构。在生物医学领域通过静电作用吸附寡核苷酸用于基因杂交检测,提高检测灵敏度,也可吸附DNA用于基因转染,最有前景的应用还是用于生物物质分离,如聚合酶链式扩增形成的产物是核酸与蛋白质,脂类物质等的混合物,用表面带正电荷的热响应性水凝胶纳米粒子可将它们分开。[0005]如果高分子物质中同时具有亲水和疏水两部分组成,那么这种两亲性高分子物质在水溶液中就可以组装形成聚合物纳米粒,其是由两亲性高分子物质在水溶液中自发形成的一种自组装结构,亲水性片段形成外壳,疏水性片段形成内核,形成独特的核-壳结构。这种核-壳结构具有载药量高、载药范围广、稳定性好、体内滞留时间长、独特的体内分布以及增加药物的稳定性、提高生物利用度和降低毒副作用等特点。但是上述聚2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯及聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯均不能形成胶束,而且,已有的脂肪族聚酯疏水性强,无法得到同时具有双亲性的且可以组装形成聚合物纳米粒的聚合物,也就无法得到载药性能优异的药物载体。
[0006]为了克服由于聚`2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯及聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯不能形成胶束,而脂肪族聚酯疏水性强,导致无法得到同时具有双亲性的且可以组装形成聚合物纳米粒的聚合物的缺点,本发明的目的之一在于提供一种具有两亲性的聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-Co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-Co-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)_聚(乳酸-Co-羟基乙酸)嵌段聚合物。[0007]为了达到上述目的,本发明采用了如下技术方案:
[0008]一种聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-Co-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯-CO-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-聚(乳酸-CO-羟基乙酸)嵌段聚合物,其具有式(I )所示的结构式:

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