(r)-1(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-n-(1-(2,3-二羟基丙基

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专利名称

(r)-1(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-n-(1-(2,3-二羟基丙基
发明者

A.克沙瓦什霍克里, B.张, T.E.阿尔卡焦, E.C.李, Y.张, M.克拉维奇
公开日

2013年1月23日
申请日期

2011年3月25日
优先权日

2010年3月25日
申请人

弗特克斯药品有限公司
文档编号

A61K31/404GK102892764SQ201180025743
关键字

二氟苯
权利要求

1.特征为结晶形式A的0 )-1-(2，2-二氟苯并[d] [I, 3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(I-(2，3- 二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-IH-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺2.权利要求I的形式A，其中形式A的特征在于在使用CuKa辐射得到的X-射线粉末衍射中，在19. 3-19. 7° ,21.5-21.9°和16. 9-17. 3°的一个或多个峰3.权利要求2的形式A，其中形式A的特征在于在约19.5、21. 7和17. 1°的一个或多个峰4.权利要求2或3的形式A，其中形式A的进一步特征在于在20.2-20. 6°的峰5.权利要求2-4中任何一项的形式A，其中形式A的进一步特征在于在约20.4°的峰6.权利要求2-5中任何一项的形式A，其中形式A的进一步特征在于在18.6-19. 0°的峰7.权利要求2-6中任何一项的形式A，其中形式A的进一步特征在于在约18.8°的峰8.权利要求2-7中任何一项的形式A，其中形式A的进一步特征在于在24.5-24. 9°的峰9.权利要求2-8中任何一项的形式A，其中形式A的进一步特征在于在约24.7°的峰10.权利要求2-9中任何一项的形式A，其中形式A的进一步特征在于在9.8-10. 2°的峰11.权利要求2-10中任何一项的形式A，其中形式A的进一步特征在于在约10.0°的峰12.权利要求2-11中任何一项的形式A，其中形式A的进一步特征在于在4.8-5. 2°的峰13.权利要求2-12中任何一项的形式A，其中形式A的进一步特征在于在约5.0°的峰14.权利要求2-13中任何一项的形式A，其中形式A的进一步特征在于在24.0-24. 4°的峰15.权利要求2-14中任何一项的形式A，其中形式A的进一步特征在于在约24.2°的峰16.权利要求2-15中任何一项的形式A，其中形式A的进一步特征在于在18.3-18. 7°的峰17.权利要求2-16中任何一项的形式A，其中形式A的进一步特征在于在约18.5°的峰18.权利要求1-17中任何一项的形式A，其中形式A的特征在于与图4基本上相似的衍射图19.权利要求1-17中任何一项的形式A，其中形式A的特征在于与图5基本上相似的衍射图20.一种(/ )-I-(2，2-二氟苯并[d] [I, 3]间二氧杂环戍烯-5-基)-N-(I-(2，3-二轻基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-IH-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺的晶体形式，其具有单斜晶系、C2空间群和以下晶胞大小 a = 21. 0952(16) A α = 90°b = 6. 6287(5) A β = 95. 867(6) ° c = 17. 7917(15) A γ = 9021.一种药用组合物，其包含权利要求1-20中任何一项的形式A和药学上可接受的载体22.权利要求21的药用组合物，所述组合物还包含另外的治疗剂23.权利要求22的药用组合物，其中所述另外的治疗剂选自粘液溶解剂、支气管扩张齐IJ、抗生素、抗感染剂、抗炎剂、CFTR增效剂或营养剂24.一种制备权利要求1-19中任何一项的形式A的方法，所述方法包括将(TP)-I-(2，2- 二氟苯并[d] [I, 3]间二氧杂环戍烯-5_基)-Ν-(1_(2, 3- 二轻基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-IH-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺在溶剂中浆化有效量的时间25.权利要求24的方法，其中的溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、MTBE、乙酸异丙酯、水/乙醇、水/乙腈、水/甲醇或水/异丙醇26.权利要求24或25的方法，其中有效量的时间为24小时-2周27.—种制备权利要求1-19中任何一项的形式A的方法，所述方法包括将(TP)-I-(2，2- 二氟苯并[d] [I, 3]间二氧杂环戍烯-5_基)-Ν-(1_(2, 3- 二轻基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-IH-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺溶解于溶剂中并蒸发溶剂28.权利要求27的方法，其中溶剂为丙酮、乙腈、甲醇或异丙醇29.—种制备权利要求1-19中任何一项的形式A的方法，所述方法包括将(TP)-I-(2，2- 二氟苯并[d] [I, 3]间二氧杂环戍烯-5_基)-Ν-(1_(2, 3- 二轻基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-IH-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺溶解于第一溶剂中，并加入0 )-1-(2，2- 二氟苯并[d] [I, 3]间二氧杂环戍烯-5-基)-Ν-(1_(2, 3- 二轻基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-IH-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺不溶于其中的第二溶剂30.权利要求29的方法，其中所述第一溶剂为乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或丙酮31.权利要求29或30的方法，其中所述第二溶剂为庚烷或水32.权利要求29-31中任何一项的方法，其中在搅拌第一溶剂和0 )-1_(2，2-二氟苯并[d] [I, 3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(I-(2，3- 二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1Η-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺的溶液的同时加入第二溶剂33.固体基本上无定形的0 )-1_(2，2-二氟苯并[d] [I, 3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(I-(2，3- 二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-IH-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺34.权利要求33的无定形的0 )-1_(2，2-二氟苯并[d] [I, 3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(I-(2，3- 二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-IH-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，其包含少于约5%的结晶0 )-1_(2，2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(I-(2，3- 二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-IH-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺35.一种药用组合物，其包含权利要求33或34的无定形0 )-I-(2，2-二氟苯并[d][I, 3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(l-(2，3- 二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1Η-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺和药学上可接受的载体36.权利要求35的药用组合物，所述组合物还包含另外的治疗剂37.权利要求36的药用组合物，其中所述另外的治疗剂选自粘液溶解剂、支气管扩张齐IJ、抗生素、抗感染剂、抗炎剂、CFTR增效剂或营养剂38.一种制备权利要求33或34的无定形0 )-I-(2，2-二氟苯并[d] [1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(I-(2，3- 二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-IH-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺的方法，所述方法包括将0 )-I-(2，2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(I-(2，3- 二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-IH-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺溶解于合适的溶剂中，并通过旋转蒸发除去溶剂39.权利要求38的方法，其中所述溶剂为甲醇40.一种固体分散体，其包含权利要求33或34的无定形0 )-I-(2，2-二氟苯并[d][I, 3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(l-(2，3- 二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1Η-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺和聚合物41.权利要求40的固体分散体，其中所述聚合物为羟丙基甲基纤维素(HPMC)42.权利要求40或41的固体分散体，其中所述聚合物为醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)43.权利要求40-42中任何一项的固体分散体，其中所述聚合物以10%重量-80%重量的量存在44.权利要求40-43中任何一项的固体分散体，其中所述聚合物以30%重量-60%重量的量存在45.权利要求40-44中任何一项的固体分散体，其中所述聚合物以约49.5%重量的量存在46.权利要求40-45中任何一项的固体分散体，其中0 )-1-(2，2_二氟苯并[d][I, 3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(l-(2，3- 二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-IH-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺以10%重量-80%重量的量存在47.权利要求40-46中任何一项的固体分散体，其中0 )-1-(2，2_二氟苯并[d][I, 3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(l-(2，3- 二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-IH-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺以30%重量-60%重量的量存在48.权利要求40-47中任何一项的固体分散体，其中0 )-1-(2，2_二氟苯并[d][I, 3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(l-(2，3- 二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-IH-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺以约50%重量的量存在49.权利要求40-48中任何一项的固体分散体，其还包含表面活性剂50.权利要求49的固体分散体，其中表面活性剂为十二烷基硫酸钠51.权利要求49或50的固体分散体，其中所述表面活性剂以O.1%重量-5%重量的量存在52.权利要求49-51中任何一项的固体分散体，其中所述表面活性剂以约O.5%重量的量存在53.权利要求49的固体分散体，其中所述聚合物为以49.5%重量的量存在的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)，所述表面活性剂为以O. 5%重量的量存在的十二烷基硫酸钠，和0 )-I-(2，2-二氟苯并[d] [1，3]间二氧杂环戍烯-5-基)-N-(I-(2，3-二轻基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-IH-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺以50%重量的量存在54.一种药用组合物，所述组合物包含权利要求40-53中任何一项的固体分散体和药学上可接受的载体55.权利要求54的药用组合物，所述组合物还包含另外的治疗剂56.权利要求55的药用组合物，其中所述另外的治疗剂选自粘液溶解剂、支气管扩张齐IJ、抗生素、抗感染剂、抗炎剂、CFTR增效剂或营养剂57.—种制备无定形0 )-1-(2，2- 二氟苯并[d] [I, 3]间二氧杂环戍烯-5-基)-N-(I-(2，3- 二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-IH-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺的方法，所述方法包括将0 )-I-(2，2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(I-(2，3- 二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-IH-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺喷雾干燥58.权利要求57的方法，所述方法包括将0 )-1_(2，2-二氟苯并[d] [I, 3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(I-(2，3- 二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-IH-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺和合适的溶剂混合，然后将所述混合物喷雾干燥，得到无定形0 )-I-(2，2-二氟苯并[d] [1，3]间二氧杂环戍烯_5_基)-N-(I-(2，3-二轻基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-IH-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺59.权利要求58的方法，其中所述溶剂为醇60.权利要求58或59的方法，其中所述溶剂为甲醇61.权利要求57-60中任何一项的方法，所述方法包括 a)形成包含0 )_1_(2，2-二氟苯并[d][I, 3]间二氧杂环戍烯-5-基)-N-(I-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-IH-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺、聚合物和溶剂的混合物；和 b)将所述混合物喷雾干燥以形成固体分散体62.权利要求61的方法，其中所述聚合物为醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)63.权利要求61或62的方法，其中所述聚合物以固体分散体的10%重量-80%重量的量存在64.权利要求61-63中任何一项的方法，其中所述聚合物以固体分散体的约49.5%重量的量存在65.权利要求61-64中任何一项的方法，其中所述溶剂为甲醇66.权利要求61-65中任何一项的方法，其中所述混合物进一步包含表面活性剂67.权利要求66的方法，其中的表面活性剂为十二烷基硫酸钠(SLS)68.权利要求66或67的方法，其中所述表面活性剂以固体分散体的O.1%重量-5%重量的量存在69.权利要求66-68中任何一项的方法，其中所述表面活性剂以固体分散体的约O.5%重量的量存在70.权利要求61的方法，其中所述聚合物为以固体分散体的约49.5%重量的量存在的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)，所述溶剂为甲醇，并且所述混合物进一步包含以固体分散体的约O. 5%重量的量存在的十二烷基硫酸钠71.一种在受试者治疗CFTR介导的疾病的方法，所述方法包括给予受试者有效量的权利要求1-19中任何一项的形式A、权利要求33或34的无定形的0 )_1_(2，2- 二氟苯并[d] [I, 3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(I-(2，3- 二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-IH-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或者权利要求40的固体分散体72.权利要求71的方法，其中CFTR介导的疾病选自囊性纤维化、哮喘、吸烟引起的COPD、慢性支气管炎、鼻窦炎、便秘、胰腺炎、胰功能不全、先天性双侧输精管缺如(CBAVD)引起的男性不育、轻度肺病、特发性胰腺炎、变应性支气管肺曲霉病(ABPA)、肝病、遗传性肺气肿、遗传性血色病、凝血纤溶缺陷、蛋白C缺乏症、I型遗传性血管性水肿、脂质处理缺陷、家族性高胆固醇血症、I型乳糜微粒血症、无β脂蛋白血症、溶酶体贮积病、I-细胞疾病/假性赫尔勒病、粘多醣症、Sandhof病/黑蒙性痴呆、克里格勒-纳贾尔II型综合征、多内分泌病变/高胰岛素血症、糖尿病、拉伦侏儒症、髓过氧化物酶缺乏、原发性甲状旁腺功能减退、黑素瘤、I型糖酵解CDG、先天性甲状腺功能亢进、成骨不全、遗传性低纤维蛋白原血症、ACT缺乏、尿崩症(DI)、神经性DI、肾性DI、夏-马-图三氏综合征、佩-梅氏病、神经退行性疾病、阿耳茨海默氏病、帕金森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、进行性核上性麻痹、皮克氏病、一些多聚谷氨酰胺神经障碍、亨廷顿氏病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓延髓肌肉萎缩症、齿状核红核苍白球路易斯体萎缩、强直性肌营养不良、海绵状脑病、遗传性克雅氏病(由于朊蛋白加工缺陷)、法布里病、斯脱斯勒-史茵克综合征、C0PD、干眼病、斯耶格伦氏病、骨质疏松症、骨质减少、戈汉综合征、氯离子通道病、先天性肌强直症(汤姆孙和贝克尔形式)、III型巴特氏综合征、Dent病、惊跳症、癫痫、惊跳症、溶酶体贮积病、Angelman综合征、原发性纤毛运动障碍(P⑶)、纤毛结构和/或功能的遗传性疾病、伴随内脏逆位的P⑶(也称为卡塔格内综合征)、不伴随内脏逆位的PCD或纤毛发育不全73.权利要求71的方法，其中CFTR介导的疾病选自囊性纤维化、C0PD、骨质疏松症或肺气肿74.权利要求71的方法，其中CFTR介导的疾病为囊性纤维化75.权利要求71-74中任何一项的方法，其中所述受试者具有伴随AF508突变的囊性纤维化跨膜受体(CFTR)76.权利要求71-74中任何一项的方法，其中所述受试者具有伴随R117H突变的囊性纤维化跨膜受体(CFTR)77.权利要求71-74中任何一项的方法，其中所述受试者具有伴随G551D突变的囊性纤维化跨膜受体(CFTR)78.权利要求71-77中任何一项的方法，其中所述方法包括给予另外的治疗剂79.权利要求78的方法，其中所述治疗剂选自粘液溶解剂、支气管扩张剂、抗生素、抗感染剂、抗炎剂、CFTR增效剂或营养剂80.一种药剂盒，其包含权利要求1-19中任何一项的形式Α、权利要求33或34的无定形的0 ) _1_(2，2-二氟苯并[d] [1，3]间二氧杂环戍烯-5-基)-N-(I-(2，3-二轻基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-IH-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或者权利要求40的固体分散体，及其使用说明书
技术领域

本发明涉及0 )-I-(2，2-二氟苯并[d] [1，3]间二氧杂环戍烯-5-基)-N-(I-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-IH-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺的固态形式，例如结晶和无定形形式，其药用组合物及其使用方法发明背景 CFTR为在多种细胞类型，包括吸收和分泌上皮细胞表达的cAMP/ATP-介导的阴离子通道，在这里所述通道调节跨膜的阴离子通量以及其它离子通道和蛋白质的活性在上皮细胞中，CFTR的正常运作对于保持电解质在整个身体包括在呼吸和消化组织的运输至关重要CFTR由约1480个氨基酸组成，其编码由串联重复的跨膜结构域组成的蛋白质，每一个跨膜结构域含有6个跨膜螺旋和核苷酸结合域两个跨膜结构域由大的极性调节性(R)-结构域连接，后者具有多个调节通道活性和细胞运输的磷酸化位点编码CFTR的基因已被鉴定和测序(参见Gregory, R. J. et al. (1990) Nature347382-386; Rich, D. P. et al. (1990) Nature 347358-362), (Riordan, J. R. etal. (1989) Science 2451066-1073)该基因的缺陷引起CFTR突变，导致囊性纤维化("CF")，后者为人类中最常见的致命的遗传性疾病在美国，囊性纤维化影响每约二千五百个婴儿中的一个在一般的美国人口中，高达1000万人带有单拷贝的缺陷基因而没有明显的不良影响相比之下，带有双拷贝的CF相关基因的个体遭受CF的衰弱和致命影响，包括慢性肺病在患有囊性纤维化的患者，在呼吸道上皮细胞内源性表达的CFTR的突变导致顶端阴离子分泌减少，造成离子和流体输送不平衡所生成的阴离子运输减少有助于增强肺部的粘液积聚和伴随的微生物感染，这最终导致CF患者死亡除了呼吸道疾病以外，CF患者通常患有胃肠道问题和胰腺功能不全，如果不及时治疗将导致死亡另外，大多数患有囊性纤维化的男性不能生育并且在患有囊性纤维化的女性当中生育率下降与双拷贝CF相关基因的严重影响形成对照，带有单拷贝的CF相关基因的个体呈现对霍乱和对由于腹泻造成的脱水的耐受性增加一这也许可以解释在人口中存在相对高频率的CF基因CF染色体的CFTR基因的序列分析揭示了多种致病突变(Cutting，G. R. et al.(1990) Nature 346366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61863870;和 Kerem,B-S. et al. (1989) Science 2451073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl.Acad. Sci. USA 878447-8451)迄今为止，CF基因的多于1000种致病突变已被鉴定，如由科学和医学文献报道的那样最普遍的突变是在CFTR氨基酸序列的508位(并且通常称为AF508-CFTR)苯丙氨酸缺失这种突变发生于约70%的囊性纤维化病例，并且与严重疾病相关其它突变包括R117H和G551DAF508-CFTR的508残基缺失阻止初生蛋白的正确折叠这导致突变蛋白不能离开ER和通过质膜结果，存在于膜上的通道数目远少于在表达野生型CFTR的细胞观察到的除了通量受损，突变还导致通道门控缺陷膜上的通道数目减少和门控缺陷一同导致阴离子跨上皮细胞运输减少，造成离子和流体输送缺陷(Quinton，P.M. (1990)，FASEBJ. 4 2709-2727)然而研究显示，膜上的Λ F508-CFTR数目减少为功能性的，尽管少于野生型 CFTR(Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354 526-528; Denning etal.,在上；Pasyk and Foskett (1995)，J. Cell. Biochem. 270 12347-50)除了AF508-CFTR，造成通量、合成和/或通道门控缺陷的CFTR的其它致病突变可被上-或下调，以改变阴离子分泌和修改疾病进展和/或严重性尽管除阴离子外CFTR还运送多种分子，很清楚这种作用(阴离子运送)代表跨上皮细胞运送离子和水的重要机制中的一个要素其它要素包括上皮Na+通道、ENaC,Na+/2C17K+协同转运蛋白、Na+-K+-ATPase泵和基侧膜K+通道，它们负责吸收氯进入细胞这些要素共同起效以实现经其细胞内的选择性表达和定位跨上皮细胞的定向输送通过存在于顶端膜上的ENaC和CFTR和在细胞的基底外侧表面表达的Na+-K+-ATPase·泵和Cl—通道的协调活性来发生氯吸收氯自腔侧的继发性主动转运导致氯在细胞内累计，这些氯然后可经Cl—通道被动离开细胞，造成矢量运输在基底外侧表面排列的Na+/2C17K+协同转运蛋白、Na+-K+-ATPase泵和基侧膜K+通道和在腔侧的CFTR协调氯经腔侧的CFTR分泌因为水自身可能从未主动转运，其跨上皮细胞的流动取决于钠和氯的总体流动产生的微小经上皮的渗透梯度如以上讨论的那样，认为AF508-CFTR的508残基缺失阻止初生蛋白的正确折叠，导致这种突变蛋白不能离开ER和通过质膜结果，在质膜上存在数量不足的成熟蛋白，并且在上皮组织中的氯转运显著减少事实上，ATP结合盒(ABC)转运蛋白通过ER机构的有缺陷的内质网(ER)处理的这种细胞现象，已经显示不仅是CF疾病，而且是广泛范围的其它相关和遗传性疾病的基础ER机构可能不起作用的两种方式为通过失去与蛋白的ER输出偶合导致降解，或者通过这些有缺陷的/错误折叠蛋白的ER累积[Aridor M, etal. , Nature Med. , 5 (7),第 745-751 页(1999); Shastry, B. S. , et al. , Neurochem.International, 43,第 1-7 页(2003) ; Rutishauser, J. , et al. , Swiss Med Wkly,132,第 211-222 页(2002) ; Morello, JP et al. , TIPS, 21,第 466-469 页(2000);Bross P. , et al. , Human Mut. , H,第 186-198 页(1999)]在美国出版的专利申请US20090131492(所述出版物通过引用以其全部结合到本文中)中公开了作为CFTR活性的调节剂，并因此用于治疗CFTR介导的疾病比如囊性纤维化的0 )-I-(2，2-二氟苯并[d] [1，3]间二氧杂环戍烯-5-基)-N-(I-(2，3-二轻基丙基)-6-氟-2-(I-羟基-2-甲基丙-2-基)-IH-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺然而，需要所述化合物的稳定固体形式，这种形式可易于用于适合用作治疗剂的药用组合物发明概述本发明涉及具有以下结构的0 )-1-(2，2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(I-(2，3- 二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-IH-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(下文称为“化合物I”)的固体形式^OH化合物I 化合物I及其药学上可接受的组合物用于治疗或减轻CFTR介导的疾病比如囊性纤维化的严重性一方面，化合物I以本文描述和表征的称为形式A的基本上结晶和盐游离形式存在另一方面，化合物I以本文描述和表征的无定形形式存在与其作为药物的效力有关的固体的性质可能取决于固体的形式例如，在药物物质，固体形式的变化可导致性质比如熔点、溶出度、口服吸收、生物利用度、毒理学结果并且甚至临床试验结果的差异本文描述的方法可用于制备包含化合物I的形式A或无定形形式或两者兼而有之的本发明组合物用于这种方法的组分的量和特征如本文描述的那样绘图的简短描述图I为化合物I的X-射线粉末衍射图·图2为化合物I的差示扫描量热法(DSC)示踪图图3为化合物I的热重分析(TGA)图图4为自化合物I形式A的单晶计算的X-射线粉末衍射图图5为用DCM作为溶剂，通过料浆技术(2周)制备的化合物I形式A的实际X-射线粉末衍射图图6为化合物I形式A的差示扫描量热法(DSC)示踪图图7为自乙腈通过快速蒸发法制备的化合物I形式A的实际X-射线粉末衍射图图8为使用EtOAc和庚烷，通过抗溶剂法制备的化合物I形式A的实际X-射线粉末衍射图图9为化合物I形式A基于单晶X-射线分析的构象图

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专利名称：(r)-1(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-n-(1-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-2 ...的制作方法图10为显示化合物I形式A的堆垛次序的构象图。图11为化合物I形式A的固态13C NMR谱(15. O kHz自旋)。图12为化合物I形式A的固态19F NMR谱(12. 5 kHz自旋)。图13为来自快速蒸发旋转蒸发法的化合物I无定形形式的X-射线粉末衍射图。图14为通过快速蒸发旋转蒸发法制备的化合物I无定形形式的调制式差示扫描量热法(MDSC)示踪图。图15为通过快速蒸发旋转蒸发法制备的化合物I无定形形式的热重分析(TGA)图。图16为通过喷雾干燥法制备的化合物I无定形形式的X-射线粉末衍射图。图17为通过喷雾干燥法制备的化合物I无定形形式的调制式差示扫描量热法(MDSC)示踪图。图18为化合物I无定形形式的固态13C NMR谱(15. O kHz自旋)。图19为化合物I无定形形式的固态19F NMR谱(12. 5 kHz自旋)。发明详述定义除非另外指明，应适用本文使用的以下定义。本文使用的术语“CFTR”意指囊性纤维化跨膜转运调节因子或其能够调节活性，非限制地包括AF508 CFTR和G551D CFTR的突变(对于CFTR突变参见例如http://www.genet.sickkids. on. ca/cftr/)。本文使用的术语“无定形”指的是由无序排列的分子组成并且不具有可辨别的晶格的固体形式。本文使用的“结晶”指的是其中结构单元以固定的几何模式或格排列，使得结晶固体具有刚性长程序的化合物或组成。构成晶体结构的结构单元可为原子、分子或离子。结晶固体显示固定熔点。本文使用的术语“调制”意指增加或减少例如活性达可测量。本文使用的术语“化学稳定的”意指固体形式的化合物I在受到指定条件时不分解为一种或多种不同的化合物，例如受到40°C /75%相对湿度特定的时间段，例如I天、2天、3天、I周、2周或者更长。在一些实施方案中，固体形式的化合物I中有少于25%分解，在一些实施方案中，少于约20%，少于约15%，少于约10%，少于约5%，少于约3%，少于约1%，少于约O. 5%的所述形式的化合物I在所指定的条件下分解。在一些实施方案中，没有可测量的固体形式的化合物I分解。本文使用的术语“物理稳定的”意指化合物I的固体形式在受到特定条件时不变成为化合物I的一种或多种不同物理形式(例如如经XRPD、DSC等测量的不同固体形式)，例如受到40°C /75%相对湿度特定的时间段，例如I天、2天、3天、I周、2周或者更长。在一些实施方案中，少于25%的化合物I的固体形式在受到指定条件时变成为一种或多种不同的物理形式。在一些实施方案中，化合物I的少于约20%，少于约15%，少于约10%，少于约5%，少于约3%，少于约1%，少于约O. 5%的固体形式在受到指定条件时变成为化合物I的一种或多种不同物理形式。在一些实施方案中，没有可测量的化合物I的固体形式变成为化合物I的一种或多种不同物理形式。本文使用的短语“基本上无定形的化合物I”与短语“无定形的化合物1”、“基本上不含结晶化合物I的无定形的化合物”和“基本上无定形的0 )-I-(2，2-二氟苯并[d][I, 3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(l-(2，3- 二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-IH-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺”可互换使用。在一些实施方案中，基本上无定形的化合物I具有少于约30%的结晶化合物I，例如少于约30%的结晶化合物1，例如少于约25%的结晶化合物1，少于约20%的结晶化合物1，少于约15%的结晶化合物1，少于约10%的结晶化合物1，少于约5%的结晶化合物1，少于约2%的结晶化合物I。本文使用的短语“基本上结晶的化合物I形式A”与“化合物I形式A”和“基本上不含无定形化合物I的结晶化合物I形式A”可互换使用。在一些实施方案中，基本上结晶的化合物I形式A具有少于约30%的无定形化合物I或其它固体形式，例如少于约30%的无定形化合物I或其它固体形式，少于约25%的无定形化合物I或其它固体形式，少于约20%的无定形化合物I或其它固体形式，少于约15%的无定形化合物I或其它固体形式，少于约10%的无定形化合物I或其它固体形式，少于约5%的无定形化合物I或其它固体形式，少于约2%的无定形化合物I或其它固体形式。在一些实施方案中，基本上结晶的化合物I形式A具有少于约1%的无定形化合物I或其它固体形式. 术语“基本上不含”(如在短语“基本上不含形式X”中)，当关于化合物I的指定固体形式(例如本文描述的无定形或结晶形式)时，意指存在少于20% (按重量计)的指定形式或co-form (例如化合物I的结晶或无定形形式)，更优选地存在少于10% (按重量计)的指定形式，更优选地存在少于5% (按重量计)的指定形式，和最优选地存在少于1% (按重量计)的指定形式。术语“基本上纯的”，当关于化合物I的指定固体形式(例如本文描述的无定形或结晶固体形式)时，意指指定的固体形式含有少于20% (按重量计)的残余组分比如化合物I的备选多晶形或同构结晶形式或者co-form。优选的是化合物I的基本上纯的固体形式含有少于10% (按重量计)的化合物I的备选多晶形或同构结晶形式，更优选地含有少于5% (按重量计)的化合物I的备选多晶形或同构结晶形式，和最优选地含有少于1% (按重量计)的化合物I的备选多晶形或同构结晶形式。本文使用的“分散体”指的是其中一种物质(分散相)以离散单元分布于全部第二种物质(连续相或溶媒)中的分散系统。分散相的大小可显著变化(例如纳米尺寸的胶体粒子，至大小为多个微米)。通常，分散相可为固体、液体或气体。在固体分散体的情况下，分散和连续相两者为固体。在药学应用中，固体分散体可包括在无定形聚合物(连续相)中的结晶药物(分散相)或者在无定形聚合物(连续相)中的无定形药物(分散相)。在一些实施方案中，无定形固体分散体包括构成分散相的聚合物和构成连续相的药物。在一些实施方案中，分散体包括无定形化合物I或基本上无定形的化合物I。术语“固体无定形分散体”一般指两种或更多种组分，通常为药物和聚合物的固体分散体，但是可能含有其它组分比如表面活性剂或其它药用赋形剂，其中化合物I为无定形或基本上无定形(例如基本上不含结晶化合物I)，并且无定形药物的物理稳定性和/或溶出和/或溶解度被其它组分增强。本文使用的术语“约”和“大约”，当与组合物或剂型中的成分的剂量、量或重量百分数结合使用时，意指由本领域普通技术人员公认提供相当于自指定剂量、量或重量百分数得到的药理作用的剂量、量或重量百分数。具体地讲，术语“约”或“大约”意指如由本领域普通技术人员测定的对特定值可接受的误差，其部分地取决于所述数值被如何测量或测定。在某些实施方案中，术语“约”或“大约”意指在1、2、3或4个标准偏差内。在某些实施方案中，术语“约”或“大约”意指在给定数值或范围的30%、25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0· 5%、0· 1% 或 O. 05% 内。缩写“MTBE”和“DCM”分别代表甲基叔丁基醚和二氯甲烷。缩写“XRPD”代表X-射线粉末衍射。缩写“DSC”代表差示扫描量热法。缩写“TGA”代表热重分析。除非另外指出，本文描绘的结构也意指包括所述结构的所有异构体(例如对映、非对映和几何(或构象))形式，例如对每一个不对称中心的R和S构型，(Z)和(E)双键异构体以及(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体和几何(或构象)异构体的混合物处于本发明的范围内。本文包括化合物I的所有互变异构形式。例如，化合物I可作为互变异构体存在，本文包括其两者

本发明涉及(R)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(化合物1)以基本上结晶形式(形式A)或无定形形式存在的固体形式、其药用组合物及其治疗方法。

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