专利名称：一种兰索拉唑肠溶微丸及其制备方法兰索拉唑(Lansoprazole)为日本武田药品有限公司研制的新型质子泵抑制剂，于 1992年首先在法国上市。兰索拉唑为新一代质子泵抑制剂，口服后转运至胃粘膜壁细胞 内，并转化成两种有活性的磺胺衍生物AG-1812和AG-2000，后两者能与H+-K+-ATP酶 的巯基结合，使之氧化，导致该酶失活，从而抑制胃酸分泌。动物实验表明，本品能有 效抑制胃酸分泌，对溃疡形成也有明显抑制作用，同时本品还可促进溃疡愈合，抑制幽 门螺杆菌生长，临床适用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、佐-艾综合征 和吻合口部溃疡。现临床应用的为兰索拉唑肠溶片和兰索拉唑肠溶胶囊，但上市后均存在药物稳 定性较差，尤其长期放置后体外释放度不合格，同时因选材不当导致空白丸芯载药量过 低导致生产成本较高等技术难题。CN 1907281A公开了一种兰索拉唑肠溶胶囊的制备方法，其中包含了采用空白 丸芯上药的制备方法。处方中采用十二烷基硫酸钠和L-精氨酸为助溶剂，隔离层和肠溶 层均采用了醇溶性欧巴代包衣，制出的兰索拉唑肠溶胶囊质量较稳定。CN1883458A公开了一种兰索拉唑钠肠溶制剂及制备方法，其采用兰索拉唑的钠 盐，但目前国内外均没有兰索拉唑钠的原料药批准文号及质量标准，且安全性和稳定性 均未见报道，很难产生社会效益和经济效益。CN1146720A公开了一种新的药物制剂及其制备方法，该专利包含了质子泵抑制 剂药物的制备方法，但摘要中说明该剂型需具有水溶性的隔离层和肠溶衣层。我们通过处方优化和工艺改进，向广大患者和医务工作者提供一种生产成本 低、质量稳定和人体生物利用度更高的兰索拉唑肠溶微丸及其制备方法。
本发明克服了现有的兰索拉唑肠溶制剂缓冲液中释放度低、稳定性较差及空白 丸芯载药量低等不足之处，提供一种生产成本低、质量稳定可控的兰索拉唑肠溶微丸及 其制备方法。本发明的目的是提供一种兰索拉唑肠溶微丸。本发明的另一个目的是提供上述兰索拉唑肠溶微丸的制备方法。具体地说，本发明是通过如下技术方案而实施的本发明提供了一种兰索拉唑肠溶微丸，其包括含药丸芯、隔离包衣层和肠溶衣 层(一)含药丸芯本发明所述及的兰索拉唑肠溶微丸含药丸芯，其组成的重量配比为兰索拉唑，15-30份空白丸芯，50-200份酸碱调节剂，1-5份粘合剂，2-8份增溶剂，0.5-5份消泡剂，适量水，80-200 份其中所述空白丸芯，优选直径为0.9mm 1.2mm的蔗糖型药用空白丸芯；所 述酸碱调节剂，优选为等比质量的磷酸氢二钠与磷酸三钠混合物；所述增溶剂，优选为 聚山梨酯-80;所述消泡剂，优选为乙醇；所述粘合剂，优选为羟丙甲纤维素，更优选 为E3型羟丙甲纤维素；( 二)隔离衣层所述隔离包衣层是由隔离衣包衣液制备而成，其中，隔离衣层以药用丸芯重量 计增重为5-20%，其组成的重量配比为包衣粉(5-15重量％ )，优选为03K19229型欧巴代包衣粉。水(85-95重量％);(三)肠溶衣层所述肠溶衣层是由肠溶衣液制备而成，其中，肠溶包衣层以包隔离衣后丸芯重 量计增重为10-40%，其组成的重量配比为包衣粉(10-30重量％ )，优选为93F19255肠溶欧巴代包衣粉，水(70-90重量 ％)。在本发明提供的一种优选的兰索拉唑肠溶微丸中，本发明提供的兰索拉唑肠溶 微丸，其包括含药丸芯、隔离包衣层和肠溶衣层(一 )含药丸芯本发明所述及的兰索拉唑肠溶微丸含药丸芯，其组成的重量配比为兰索拉唑，15-30份空白丸芯，80-160份酸碱调节剂，1-4份粘合剂，2-6份增溶剂，0.5-2份消泡剂，适量水，80-200份其中所述空白丸芯，优选直径为0.9mm 1.2mm的蔗糖型药用空白丸芯；所 述酸碱调节剂，优选为等比质量的磷酸氢二钠与磷酸三钠混合物；所述增溶剂，优选为 聚山梨酯-80;所述消泡剂，优选为乙醇；所述粘合剂，优选为羟丙甲纤维素，更优选 为E3型羟丙甲纤维素；( 二)隔离衣层所述隔离包衣层是由隔离衣包衣液制备而成，其中，隔离衣层以上药丸芯重量 计增重为10-20%，其组成的重量配比为胃溶欧巴代包衣粉(10重量％ )，水(90重量其中，胃溶欧巴代包衣粉型号为03K19229型，浓度为10重量％ ；(三)肠溶衣层所述肠溶衣层是由肠溶衣液制备而成，其中，肠溶包衣层以包隔离衣后丸芯重 量计增重为20-40% ；其组成的重量配比为肠溶欧巴代包衣粉(20重量％ )，水(80重量 ％)。其中，肠溶欧巴代包衣粉型号为93F19255型，浓度为20重量％。在本发明提供的一种更优选的兰索拉唑肠溶微丸中，本发明提供的兰索拉唑肠 溶微丸，其包括含药丸芯、隔离包衣层和肠溶衣层(一 )含药丸芯本发明所述及的兰索拉唑肠溶微丸含药丸芯，其组成的重量配比为兰索拉唑，15-30份空白丸芯，80-160份酸碱调节剂，1-4份粘合剂，2-6份增溶剂，0.5-2份消泡剂，适量水，80-200份其中所述空白丸芯，其直径为0.9mm 1.2mm的蔗糖型药用空白丸芯；所述 酸碱调节剂为等比质量的磷酸氢二钠与磷酸三钠混合物；所述增溶剂为聚山梨酯-80 ； 所述消泡剂为乙醇；所述粘合剂为E3型羟丙甲纤维素；( 二)隔离衣层所述隔离包衣层是由隔离衣包衣液制备而成，其中，隔离衣层以上药丸芯重量 计增重为10-20%，其组成的重量配比为胃溶欧巴代包衣粉(10重量％ )，水(90重量其中，胃溶欧巴代包衣粉型号为03K19229型，浓度为10重量％ ；(三)肠溶衣层所述肠溶衣层是由肠溶衣液制备而成，其中，肠溶包衣层以包隔离衣后丸芯重 量计增重为20-40% ；其组成的重量配比为肠溶欧巴代包衣粉(20重量％ )，水(80重量 ％)。其中，肠溶欧巴代包衣粉型号为93F19255型，浓度为20重量％。在本发明提供的实施方案中，本发明提供了一种兰索拉唑肠溶胶囊，其包含上 述的兰索拉唑肠溶微丸。另一方面，本发明提供了上述兰索拉唑肠溶微丸的制备方法，它包括如下步 骤1)活性丸芯的制备A.取酸碱调节剂，加入水搅拌溶解，再加入粘合剂，搅拌使溶液澄清；另取用 兰索拉唑和增溶剂，加入上述配制液中，搅拌使溶液呈混悬液，制成活性粘合剂溶液；B.再称取空白丸芯，用上述活性粘合剂溶液对空白丸芯包衣上药。2)包隔离衣层；3)包肠溶衣层。更优选地，本发明提供了上述兰索拉唑肠溶微丸的制备方法，它包括如下步 骤1)含药微丸的制备A.按重量比取1-4份酸碱调节剂，加入80-200份水搅拌溶解，再加入2_6份粘 合剂，搅拌使溶液澄清；另取粉碎过60目以上筛的兰索拉唑15-30份，用10-30份消泡 剂润湿后，加入上述配制液中，搅拌使溶液成混悬液，再加入0.5-2份增溶剂，制成含药 的粘合剂混悬液。B.再称取80-160份空白丸芯，用含药的粘合剂混悬液对空白丸芯包衣上药。2)包隔离衣层隔离衣采用浓度为5-15重量％的包衣粉水溶液，增重5-20%;3)包肠溶衣层肠溶层采用浓度为10-30重量％的包衣粉水溶液，增重10-40%。特别优选地，本发明提供了上述兰索拉唑肠溶微丸的制备方法，它包括如下步 骤1)活性丸芯的制备A.取处方量的磷酸氢二钠与磷酸三钠缓冲盐，加入处方量的水搅拌溶解，再加 入处方量的羟丙甲纤维素，搅拌使溶液澄清；另取处方量的用适量乙醇润湿后的兰索拉 唑和聚山梨酯-80，加入上述配制液中，搅拌使溶液呈混悬液，制成活性粘合剂溶液；B.再称取处方量的空白丸芯，用活性粘合剂溶液对空白丸芯包衣上药。2)包隔离衣层隔离衣采用浓度为5-15重量％的03尺19229型胃溶性欧巴代水溶液，增重 5-20% ；3)包肠溶衣层。肠溶层采用浓度为10-30重量％的93 19255型肠溶型欧巴代水溶液，增重 10-40%。本发明所提供的兰索拉唑肠溶微丸的制备方法，其中，包衣参数为流化床包 衣干燥，进风温度45-60°C，物料温度35-45°C，雾化压力0.3_0.6MPa，药液频率为 80-120Hz。与现有技术相比，用本发明所提供的兰索拉唑肠溶微丸及其制备方法具有如下 优点由于兰索拉唑是水难溶性药物，且与酸不稳定，本发明通过采用碱性稍弱的磷酸氢二钠与磷酸三钠缓冲盐调节配制液的pH值来保证产品的稳定性，从而避免采用强碱 氢氧化钠对所用药用辅料的影响；采用聚山梨酯-80作为增溶剂，主药在缓冲盐中释放 度提高到98%，而目前国内上市的兰索拉唑肠溶片和肠溶胶囊释放量均较低；同时选用 E3型羟丙甲纤维素作为粘合剂，选用粒径0.9-1.2mm的蔗糖型空白丸芯作为载药丸芯， 使空白丸芯上药量达98%以上，合格上药丸芯达95%。具体实施例实施例1兰索拉唑肠溶微丸 1、含药丸芯处方
1.5-3.0kg 5-20kg 0.2-0.8kg 50-500g
100-500g 1.5-3.0L 12-24kg
0099]
0100] 0101] 0102]
0103]
0104]
0105]
0106]
0107]
0108]
0109]
0110] 0111] 0112]
0113]
0114]
0115]按处方量称取酸碱调节剂，加入适量水搅拌溶解，再加入粘合剂，搅拌使溶液 澄清；另取粉碎过80目筛的兰索拉唑，用乙醇润湿后，慢慢加入配制液中，搅拌使溶 液呈混悬液，另再加入增溶剂，制成活性粘合剂溶液。再称取空白丸芯，用活性粘合剂 溶液对空白丸芯包衣上药；包隔离衣隔离衣采用5-15%的胃溶型欧巴代水溶液，增重 5-30%。包肠溶衣肠溶衣为10-30%的肠溶型欧巴代的水溶液，增重20-40%，制得兰 索拉唑肠溶微丸。本品载药量为98.4%，产品收率为95.2%，酸中释放度为0.6%，缓冲 盐中释放度为99.2%，单个最大杂质为0.1%，总杂质为0.3%。实施例2兰索拉唑肠溶胶囊1、含药丸芯处方
1.5-3.0kg 8-16kg
兰索拉唑 药用空白丸芯 粘合剂 增溶剂 酸碱调节剂 消泡剂 纯化水 2、包衣液处方
1)隔离层包衣液处方(丸芯增重5-20%) 包衣粉0.6-1.9kg 纯化水5.4-17. Ikg
2)肠溶包衣液处方(丸芯增重20-40%) 肠溶包衣粉4.0-8.0kg 纯化水16-32kg兰索拉唑药用空白丸芯 聚山梨酯-80
增溶剂
磷酸氢二钠 磷酸三钠 乙醇
0.2-0.6kg 50-200g 100-200g 100-200g 1.5-3.0L
纯化水12_24kg2、包衣液处方1)隔离层包衣液处方(丸芯增重10-20% )包衣粉0.6-1.2kg纯化水5.4-10.8kg2)肠溶包衣液处方(丸芯增重20-40% )肠溶包衣粉4.0_8.0kg纯化水16_32kg按处方量分别取磷酸氢二钠与磷酸三钠，加入水搅拌溶解，再加入羟丙甲纤维 素，搅拌使溶液澄清；另取粉碎过80目筛的兰索拉唑，用乙醇润湿后，慢慢加入配制液 中，搅拌使溶液呈混悬液，另再加入聚山梨酯-80，制成活性粘合剂溶液。再称取空白丸 芯，用活性粘合剂溶液对空白丸芯包衣上药；包隔离衣隔离衣采用10%的胃溶型欧巴 代水溶液，增重10-20%%。包肠溶衣肠溶衣为20%的肠溶型欧巴代的水溶液，增重 20-40%%,制得兰索拉唑肠溶微丸，计算中间体含量，灌装硬胶囊中即得，产品收率为 94.8%。按兰索拉唑肠溶胶囊质量标准检验，本品含量为100.0%，酸中释放度为0.8%， 缓冲盐中释放度为99.6%，单个最大杂质为0.1%，总杂质为0.3%，其它项均符合规定。
0134]实施例3兰索拉唑肠溶胶囊(15mg)
0135]1、含药丸芯处方
0136]兰索拉唑6kg
0137]药用空白丸芯(蔗糖型)40kg
0138]羟丙甲纤维素(E3型)1.6kg
0139] 聚山梨酯-80
400g
0140]磷酸氢二钠600g
0141]磷酸三钠600g
0142]乙醇6L
0143]纯化水48kg
0144]2、包衣液处方
0145]1)隔离层包衣液处方(50kg)
0146]欧巴代包衣粉(03K19229型)5kg
0147]纯化水45kg
0148]2)肠溶包衣液处方(80kg)
0149]肠溶包衣粉(93F19255型)16kg
0150]纯化水64kg
0151]按处方量分别取磷酸氢二钠与磷酸三钠，加入水搅拌溶解，再加入羟丙甲纤维 素，搅拌使溶液澄清；另取粉碎过80目筛的兰索拉唑，用乙醇润湿后，慢慢加入配制 液中，搅拌使溶液呈混悬液，另再加入聚山梨酯-80，制成活性粘合剂溶液。再称取空 白丸芯(Φ0.9 1.2mm)，用活性粘合剂溶液对空白丸芯包衣上药；包隔离衣隔离衣 采用10%的03K19229型胃溶型欧巴代水溶液，增重10%。包肠溶衣肠溶衣为20% 的93F19255型肠溶型欧巴代的水溶液，增重30%，制得兰索拉唑肠溶微丸，计算中间体含量，灌装硬胶囊中即得，产品收率为94.8%。按兰索拉唑肠溶胶囊质量标准检验，本品含量为100.4%，酸中释放度为0.5%，_冲盐中释放度为99.4%，单个最大杂质为0.1%,总杂质为0.3%，其它项均符合规定。
实施例4兰索拉唑肠溶胶囊(30mg)
1、含药丸芯处方
兰索拉唑 6kg
药用空白丸芯(蔗糖型)60kg
羟丙甲纤维素(HPMC)2kg
聚山梨酯-80 600g
磷酸氢二钠 800g
磷酸三钠 800g
乙醇 12L
纯化水 60kg
2、包衣液处方
1)隔离层包衣液处方(80kg)
欧巴代包衣粉(03K19229型)8kg
纯化水 72kg
2)肠溶包衣液处方(120kg)
肠溶包衣粉(93F19255型)24kg
纯化水 96kg
按处方量分别取磷酸氢二钠与磷酸_三钠，加入水搅拌溶解，再加入羟丙甲纤维
素，搅拌使溶液澄清；另取粉碎过80目筛的兰索拉唑，用乙醇润湿后，慢慢加入配制液 中，搅拌使溶液呈混悬液，另再加入聚山梨酯-80，制成活性粘合剂溶液。再称取空白 丸芯(Φ0.9 1.2mm)，用活性粘合剂溶液对空白丸芯包衣上药；包隔离衣隔离衣采 用10%的03K19229型胃溶型欧巴代水溶液，增重10%。包肠溶衣肠溶衣为20%的 93F19255型肠溶型欧巴代的水溶液，增重30%，制得兰索拉唑肠溶微丸，计算中间体含 量，灌装硬胶囊中即得，产品收率为95.2%。按兰索拉唑肠溶胶囊质量标准检验，本品 含量为99.8%，酸中释放度为0.5%，缓冲盐中释放度为99.2%，单个最大杂质为0.1%， 总杂质为0.3%，其它项均符合规定。试验例1-质量检验本发明兰索拉唑肠溶胶囊三批样品(实施例3)，其检测结果见表1。表1本发明兰索拉唑肠溶胶囊检验结果


本发明公开了一种能提高稳定性和体外释放度的兰索拉唑肠溶微丸及其制备方法，该兰索拉唑肠溶微丸包括1-5份酸碱调节剂，80-200份水，2-8份粘合剂，15-30份兰索拉唑，消泡剂适量，0.5-5份增溶剂，50-200份空白丸芯，以及隔离衣和肠溶衣。本发明解决了药量过低、缓冲液中释放度低及药物贮存不稳定等技术难题。