专利名称：高溶出度来曲唑片及其制备方法来曲唑是新一代代芳香化酶抑制剂，为人工合成的苄三唑类衍生物，来曲唑通过抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，从而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用。适应症为绝经后晚期乳腺癌，多用于抗雌激素治疗失败后的二线治疗。来曲唑对全身各系统及靶器官没有潜在的毒性，具有耐受性好、药理作用强的特点。与其他芳香化酶抑制剂和抗雌激素药物相比，来曲唑的抗肿瘤作用更强。其结构式如下FiVnI来曲唑水溶性差，目前上市的来曲唑剂型为普通片剂。对于口服固体制剂，溶出度是一项重要的质量考察指标，因为溶出度与口服固体制剂的生物利用度密切相关，也直接影响药物的疗效。由于来曲唑较差的水溶性，制备固体制剂时需通过制剂技术解决溶出度差的问题。中国专利CN1010997M公开了一种微粉化来曲唑及其组合物，该方法将来曲唑微粉化成粒径在10-100微米后再与载体结合制备成具有合适溶出度的制剂，但是微粉化的过程需要耗费大量能量，有颗粒聚集的风险，且粒径太小，制剂过程粉末漂浮严重会损失物料和造成粉尘污染，不利于工业放大生产。中国专利CN101467971公开了一种含有来曲唑的分散片，将来曲唑与载体制成固体分散体之后再与其他辅料制成片剂。但是固体分散体制备工艺难以放大，工业化生产困难。
本发明的目的是提供一种高溶出度来曲唑片，该片剂产品质量稳定，溶出度能在 15min内达到80%以上，有效提高生物利用度，并且易于制备，适合工业化生产。为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案一种高溶出度来曲唑片，包括以下重量份数的组分来曲唑20份聚乙烯吡咯烷酮K304 40份吐温804 40份甘露醇4 40份乳糖500 700份微晶纤维素300 500份交联聚乙烯聚吡咯烷酮10 100份硬脂酸镁1 10份优选地，所述高溶出度来曲唑片包括以下重量份数的组分来曲唑20份聚乙烯吡咯烷酮K3015 ；35份吐温808 30份甘露醇15 ；35份乳糖500 600份微晶纤维素300 500份交联聚乙烯聚吡咯烷酮20 50份硬脂酸镁1 5份本发明还提供一种制备高溶出度来曲唑片的方法，包括如下步骤(1)将聚乙烯吡咯烷酮K30、吐温80、甘露醇与适量的水配成均勻溶液；(2)将来曲唑加入上述溶液中，超声使其充分分散，得到混悬液；(3)将乳糖、微晶纤维素、交联聚乙烯聚吡咯烷酮混合均勻，将上述混悬液喷入该混合辅料中，同时搅拌，制得软材；(4)制粒，烘干，整粒后加入硬脂酸镁混合均勻，压片。其中，步骤O)中超声时间优选为5 10分钟，步骤(3)中混悬液优选用蠕动泵通过喷枪喷入混合辅料。本发明通过对辅料种类及用量的筛选，以及制备方法的考察，得到具有高溶出度的来曲唑片，该片剂的溶出度在15min中可以达到80%以上，明显高于目前市售来曲唑片的溶出度，从而增加来曲唑在人体内的吸收，提高生物利用度，增加疗效。本发明来曲唑片的制备方法简单易操作，节约能源，适合工业化放大生产。
制备方法将处方量的聚乙烯吡咯烷酮K30 (PVP K30)、吐温80、甘露醇加入400ml 水中，搅拌成均勻溶液，将来曲唑加入该溶液中，超声5分钟使其分散均勻得到混悬液；将上述处方量的乳糖、微晶纤维素、交联聚乙烯聚吡咯烷酮(PVPP)混合均勻，将上述混悬液用蠕动泵通过喷枪喷入混合辅料，边喷边搅拌，制软材，20目制粒，50°C烘干，整粒后加入硬脂酸镁混合均勻，压片。经检测，硬度为40-50N。实施例2高溶出度来曲唑片的处方组成及制备处方共制8000片来曲唑20g聚乙烯吡咯烷酮K3020g吐温8020g甘露醇20g乳糖600g微晶纤维素350g交联聚乙烯聚吡咯烷酮 30g硬脂酸镁5g制备方法将处方量的聚乙烯吡咯烷酮K30 (PVP K30)、吐温80、甘露醇加入400ml 水中，搅拌成均勻溶液，将来曲唑加入该溶液中，超声10分钟使其分散均勻得到混悬液；将上述处方量的乳糖、微晶纤维素、交联聚乙烯聚吡咯烷酮(PVPP)混合均勻，将上述混悬液用蠕动泵通过喷枪喷入混合辅料，边喷边搅拌，制软材，20目制粒，50°C烘干，整粒后加入硬脂酸镁混合均勻，压片。经检测，硬度为40-50N。实施例3高溶出度来曲唑片的处方组成及制备处方共制8000片来曲唑20g聚乙烯吡咯烷酮K3025g吐温8020g甘露醇25g乳糖600g微晶纤维素350g交联聚乙烯聚吡咯烷酮 25g硬脂酸镁5g制备方法将处方量的聚乙烯吡咯烷酮K30 (PVP K30)、吐温80、甘露醇加入500ml 水中，搅拌成均勻溶液，将来曲唑加入该溶液中，超声10分钟使其分散均勻得到混悬液；将上述处方量的乳糖、微晶纤维素、交联聚乙烯聚吡咯烷酮(PVPP)混合均勻，将上述混悬液用蠕动泵通过喷枪喷入混合辅料，边喷边搅拌，制软材，20目制粒，50°C烘干，整粒后加入硬脂酸镁混合均勻，压片。经检测，硬度为40-50N。实施例4高溶出度来曲唑片的处方组成及制备处方共制8000片来曲唑20g聚乙烯吡咯烷酮K305g
吐温805g甘露醇38g乳糖600g微晶纤维素350g交联聚乙烯聚吡咯烷酮 60g硬脂酸镁5g制备方法将处方量的聚乙烯吡咯烷酮K30 (PVP K30)、吐温80、甘露醇加入400ml 水中，搅拌成均勻溶液，将来曲唑加入该溶液中，超声10分钟使其分散均勻得到混悬液；将上述处方量的乳糖、微晶纤维素、交联聚乙烯聚吡咯烷酮(PVPP)混合均勻，将上述混悬液用蠕动泵通过喷枪喷入混合辅料，边喷边搅拌，制软材，20目制粒，50°C烘干，整粒后加入硬脂酸镁混合均勻，压片。经检测，硬度为40-50N。实施例5高溶出度来曲唑片的处方组成及制备处方共制8000片来曲唑20g聚乙烯吡咯烷酮K3040g吐温8040g甘露醇5g乳糖590g微晶纤维素350g交联聚乙烯聚吡咯烷酮 50g硬脂酸镁5g制备方法将处方量的聚乙烯吡咯烷酮K30 (PVP K30)、吐温80、甘露醇加入450ml 水中，搅拌成均勻溶液，将来曲唑加入该溶液中，超声10分钟使其分散均勻得到混悬液；将上述处方量的乳糖、微晶纤维素、交联聚乙烯聚吡咯烷酮(PVPP)混合均勻，将上述混悬液用蠕动泵通过喷枪喷入混合辅料，边喷边搅拌，制软材，20目制粒，50°C烘干，整粒后加入硬脂酸镁混合均勻，压片。经检测，硬度为40-50N。实施例6溶出度考察将实施例1-5制得的片剂与市售来曲唑片进行溶出度测定。测定条件样品各6片，照溶出度测定法(中国药典2010版附录)(C第二法)，以 0. Imol盐酸500ml为溶剂，转速为75rpm，依法操作，分别于5、10、15和30分钟取样测定， 结果如表1所示。表1溶出度测定结果


本发明公开了一种高溶出度来曲唑片剂及其制备方法，该片剂包括来曲唑作为有效成分，并且以聚乙烯吡咯烷酮K30、吐温80、甘露醇、乳糖、微晶纤维素、交联聚乙烯聚吡咯烷酮和硬脂酸镁作为辅料。片剂产品质量稳定，溶出度高，有利于增加来曲唑在人体内的吸收，有效提高生物利用度，并且易于制备，适合工业化生产。