专利名称：同载抗代谢药物及其增效剂的抗癌缓释注射剂的制作方法癌症的治疗主要包括手术、放疗及化疗等方法。其中手术治疗不能清除散在的瘤细胞，因此常复发或导致肿瘤细胞因手术刺激而扩散转移；放疗和传统的化疗不具选择性，难于肿瘤局部形成有效药物浓度或治疗剂量，效果差，毒性大，单纯提高药物或放射剂量又受到全身毒性反应的限制。参见孔庆忠等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82)。抗肿瘤药物局部放置能够较好地克服以上缺陷，不仅能够明显提高肿瘤局部的药物浓度，而且可以显著降低全身毒性反应。大量体内外试验已显示出对实体肿瘤的治疗效果，参见孔庆忠等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82)和孔庆忠等“瘤内放置顺铂治愈大鼠原发脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》64期268-273页(1997年)(Kong Q et al.，JSurg Oncol.1997 Oct；64268-273)。还可参见中国专利(ZL00111093.4；ZL96115937.5；申请号001111264，001111272)及美国发明专利(专利号6,376,525B1；5,651,986；5,626,862)。然而，肿瘤细胞对化疗药物的敏感性存在极大的差异。许多肿瘤细胞药物并不敏感，有的肿瘤细胞在化疗的早期敏感，但很快耐受。特别是当抗癌药物，如抗代谢药物，单独应用时，耐受性的增强常常导致治疗失败。除此之外，低剂量的抗癌药物治疗不仅能够增加癌细胞的药物耐受性，而且还可促进其浸润性生长”，参见梁等“抗癌药物脉冲筛选后增加了人肺癌细胞的药物耐受性及体外浸润能力并伴有基因表达的改变”《国际癌症杂志》111期484-93页(2004年)(Liang Y，etal.，Int J Cancer.2004；111(4)484-93)。因此，本发明针对现有技术的不足，提供一种抗癌药物组合物，更具体而言，是抗实体肿瘤药物组合物，该药物组合物可通过减少耐受性的产生而有效地抑制肿瘤细胞生长，因而能够更好的治疗肿瘤，减少复发。
抗代谢药物增效剂为选自激素类抗癌药和/或铂类化合物的抗癌药物。抗癌药物除能抑制肿瘤生长外，还能增加肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性。本发明发现，许多药物与抗代谢药物合用可使其抗癌作用相互加强，以下将能使抗代谢药物抗癌作用相互增加的药物称之为抗代谢药物增效剂。将抗代谢药物或抗代谢药物与其增效剂的组合制成抗癌药物缓释剂(主要为缓释注射剂和缓释植入剂)不仅能够极大地提高肿瘤局部的药物浓度、降低药物在循环系统中的药物浓度、降低药物对正常组织的毒性，还能够极大方便药物注射、减少手术操作的并发症、降低病人的费用。药物联合应用不仅可增效，还可降低治疗的副作用。以上意外发现构成本发明的主要内容。
本发明抗代谢药物缓释剂的一种形式是缓释注射剂，由缓释微球和溶媒组成。具体而言，该抗癌缓释注射剂由以下成分组成(A)缓释微粒，由重量百分比如下的成分组成生物有效成分0.5-60％缓释辅料41-99.9％助悬剂 0.0-30％(B)溶媒，分为普通溶媒和特殊溶媒。
其中，普通溶媒包括蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液；特殊溶媒为含助悬剂的普通溶媒，助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。当缓释微粒(A)中的助悬剂为“0”时，溶媒(B)为特殊溶媒。
本发明所述之缓释微粒由药用有效成分与缓释辅料和/或助悬剂组成，其中，有效成分可为抗代谢药物和/或抗代谢药物增效剂，而抗代谢药物增效剂选自激素类抗癌药和/或铂类化合物。
有效成分在药物缓释微球中的重量百分比为0.5％-60％，以2％-40％为佳，以5％-30％为最佳。
缓释辅料选自聚苯丙生、双脂肪酸与癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚体-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富马酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶和白蛋胶之一或其组合；助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。
抗代谢药物选自下列之一或组合如培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、雷替曲占、雷替曲塞、诺拉曲塞、卡莫氟、右雷佐生、替加氟、替莫唑胺、扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、克拉屈滨等。
上述抗代谢类药物在组合物中的重量百分比从1％-50％，以5％-30％为佳。
抗代谢药物选自下列之一或组合以上抗代谢药物还包括它们的盐，如，但不限于，硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、乳糖酸盐、醋酸盐、天冬酸盐、硝酸盐、枸橼酸盐、嘌呤或嘧啶盐、琥珀酸盐及马来酸盐等。
铂类化合物选自顺铂、卡铂、奥马铂、右奥马铂、庚铂、洛铂、奈达铂、环铂、奥沙利铂、得那铂、环戊胺铂、铂蓝、环丙胺铂、乙二胺丙二酸铂、僧尼铂、恩洛铂、环硫铂、顺螺铂、异丙铂、米铂、皮卡铂、司铂、螺铂、折尼铂。以顺铂、卡铂、奥马铂、右奥马铂、庚铂、洛铂、奈达铂或奥沙利铂为优选。
上述铂类化合物在组合物中所占的比例因具体情况而定，可为0.1％-50％，以1％-40％为佳，5％-30％为最佳。
激素类抗癌药主要为类固醇激素和激素拮抗剂，包括，但不限于，阿那曲唑(anastrozole)、艾多昔芬(idoxifene)、米泼昔芬(Miproxifene)、他莫昔芬(tamoxifen、三苯氧胺)、4-单羟基他莫昔芬(trans-4-monohydroxytamoxifen，OH-TAM)、可莫昔芬(keoxifene，LY156758)、甾抗雌(ICI164384，雌二醇的7-α-烷基酰胺类似物)、7-α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚硫酰基)壬基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β二酚(抗癌甾烯酚，fulvestrant，7alpha-[9-(4，4，5，5，5-pentafluoropentylsulfinyl)nonyl]estra-1，3，5(10)-triene-3，17 beta-diol，ICI 182780)、4-羟基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen)、γ-亚麻油酸(gamma-linolenic acid)、2-甲氧雌二醇(2-methoxyestradiol)、甲氧基降孕三烯炔二醇(moxestrol)、4-羟基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen)、六氯环己烷(六氯化苯，六六六，beta-hexachlorocyclohexane，beta-HCH)、雷洛昔芬(raloxifene)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、雌二醇(estradiol)、玉米赤霉烯酮(zearalenone)、雌酮(estrone)、17α-雌二醇(17alpha-estradiol)、雌二醇(estriol)、2-羟雌酮(2-hydroxyestrone)、5，7，4三羟基异黄酮(genistein)、黄体酮、美雄烷(Mepitiostane)、雄激素、吡鲁米特、鲁比特康、涛瑞米芬、氟他米特(Flutamide、氟他胺)、夸单硅蓝、比卡鲁胺(Casodex)、氨鲁米特(Aminoglutethimide，氨基导眠能)、苯甲酸倍他米松、卡鲁睾酮、曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、甲地孕酮、甲羟孕酮、达提斯可苷、环硫雄醇、溴醋乙烷雌芬、海斯芬、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑、阿那曲唑和依西美坦或睾内酯。
以上激素类抗癌药可单选或多选，以曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、4-单羟基他莫昔芬(OH-TAM)、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡鲁胺为优选。
以上激素类抗癌药可用于各种激素依赖的肿瘤，但不同药物具有相对肿瘤选择性，如，他莫昔芬、吡鲁米特、鲁比特康、涛瑞米芬等主要用以治疗依赖雌激素的肿瘤，如乳腺癌及子宫内膜癌；氟他米特、夸单硅蓝、和比卡鲁胺主要用以治疗依赖雄激素的肿瘤，如前列腺癌；而曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、他莫昔芬、雷洛昔芬、氨鲁米特、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑、阿那曲唑和依西美坦则用以治疗乳腺癌、前列腺癌及子宫内膜癌。
激素类抗癌药在组合物中的含量为0.01％-60％，以1％-40％为佳，以5％-30％为最佳，以上均为重量百分比。
当药物缓释微球中的抗癌药物仅为抗代谢药物或抗代谢药物增效剂时，抗癌缓释注射剂主要用于增加其它途径应用的抗代谢药物或抗代谢药物增效剂的作用效果，或用于对放疗或其它疗法的增效。当药物缓释微球中的抗癌药物仅为抗代谢药物或其增效剂时，抗癌缓释注射剂的应用及增效方式为(1)含抗代谢药物的缓释注射剂局部注射，而抗代谢药物增效剂经其他途径应用；(2)局部注射含抗代谢药物增效剂的缓释注射剂，其他途径应用抗代谢药物；(3)局部注射含抗代谢药物的缓释注射剂与含抗代谢药物增效剂的缓释注射剂；或(4)局部注射含抗代谢药物和增效剂的缓释注射剂。
因此，抗代谢药物和抗代谢药物增效剂可单独或同时包装，可先后、同时或交替应用。
局部应用的抗癌缓释注射剂还用于对放疗、微波治疗或其它疗法的增效。其他途径指，但，不限于，动脉、静脉、腹腔、皮下、腔内给药。
抗癌有效成分抗代谢药物和/或抗代谢药物增效剂在药物缓释微球中的重量百分比为0.5％-60％，以1％-40％为佳，以5％-30％为最佳。抗代谢药物与抗代谢药物增效剂的重量比为1-9∶1到1∶1-9，以1-2∶1为优选。
本发明抗癌药物组合物中抗癌有效成分为一种或数种抗代谢药物和/或一种或数种代谢药物增效剂的组合。本发明抗癌缓释注射剂微球中的抗癌有效成分优选如下，均为重量百分比(1)1-40％的培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、雷替曲占、雷替曲塞、诺拉曲塞、卡莫氟、右雷佐生、替加氟、替莫唑胺、扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、克拉屈滨；(2)1-40％的顺铂、卡铂、奥马铂、右奥马铂、庚铂、洛铂、奈达铂、环铂、奥沙利铂、得那铂、环戊胺铂、铂蓝、环丙胺铂、乙二胺丙二酸铂、僧尼铂、恩洛铂、环硫铂、顺螺铂、异丙铂、米铂、皮卡铂、司铂、螺铂或折尼铂；(3)1-40％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、4-单羟基他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡鲁胺；(4)1-40％的培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、雷替曲占、雷替曲塞、诺拉曲塞、卡莫氟、右雷佐生、替加氟、替莫唑胺、扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、克拉屈滨与1-40％的顺铂、卡铂、奥马铂、右奥马铂、庚铂、洛铂、奈达铂、环铂、奥沙利铂、得那铂、环戊胺铂、铂蓝、环丙胺铂、乙二胺丙二酸铂、僧尼铂、恩洛铂、环硫铂、顺螺铂、异丙铂、米铂、皮卡铂、司铂、螺铂或折尼铂的组合；(5)1-40％的培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、雷替曲占、雷替曲塞、诺拉曲塞、卡莫氟、右雷佐生、替加氟、替莫唑胺、扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、克拉屈滨与1-40％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、4-单羟基他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡鲁胺的组合；(6)1-40％的顺铂、卡铂、奥马铂、右奥马铂、庚铂、洛铂、奈达铂、环铂、奥沙利铂、得那铂、环戊胺铂、铂蓝、环丙胺铂、乙二胺丙二酸铂、僧尼铂、恩洛铂、环硫铂、顺螺铂、异丙铂、米铂、皮卡铂、司铂、螺铂或折尼铂与1-40％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、4-单羟基他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡鲁胺的组合；(7)1-40％的培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、雷替曲占、雷替曲塞、诺拉曲塞、卡莫氟、右雷佐生、替加氟、替莫唑胺、扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨或克拉屈滨与1-40％的顺铂、卡铂、奥马铂、右奥马铂、庚铂、洛铂、奈达铂、环铂、奥沙利铂、得那铂、环戊胺铂、铂蓝、环丙胺铂、乙二胺丙二酸铂、僧尼铂、恩洛铂、环硫铂、顺螺铂、异丙铂、米铂、皮卡铂、司铂、螺铂或折尼铂与1-40％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、4-单羟基他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡鲁胺的组合。
缓释辅料为生物可容性、可(或非)降解吸收多聚物，优选硅橡胶、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯丙生、双脂肪酸与癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚体-癸二酸)共聚物、聚(富马酸-癸二酸)共聚物之一或其组合。其在药物缓释微球中的重量百分比为41-99.9％。
当缓释辅料选用聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)与聚乙醇酸的混合物、乙醇酸和羟基羧酸的共聚物(PLGA)时，PLA和PLGA含量重量百分比分别为0.1-99.9％和99.9-0.1％。聚乳酸的分子量峰值可为，但不限于，5000-300,000，但以20,000-100,000为优选，以30,000-50,000为最优选；聚乙醇酸的分子量可为，但不限于，5000-300,000，但以20,000-100,000为优选，以30,000-50,000为最优选；以上聚羟基酸可单选或多选。当单选时，以聚乳酸(PLA)或羟基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)为优选，共聚物的分子量可为，但不限于，5000-300,000，但以20,000-10,000为优选，以30,000-50,000为最优选；当多选时，以高分子多聚物或不同高分子多聚物组成的复合多聚物或共聚物为优选，以含不同分子量聚乳酸或癸二酸的复合多聚物或共聚物为最优选，如，但不限于，分子量为1000到30000的聚乳酸与分子量为20000到50000的聚乳酸混合、分子量为10000到30000的聚乳酸与分子量为30000到80000的PLGA混合、分子量为20000到30000的聚乳酸与癸二酸混合、分子量为30000到80000的PLGA与癸二酸混合。
除此之外，在各种高分子聚合物中，以聚乳酸、癸二酸、含聚乳酸或癸二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物为首选，混合物和共聚物可选自，但不限于，PLA、PLGA、乙醇酸和羟基羧酸的混合物、癸二酸与芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羟基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羟基羧酸共聚时的含量分别为重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是聚苯丙生[聚(1，3-二(对羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA))、双脂肪酸-癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚体-癸二酸)[P(EAD-SA)]和聚(富马酸-癸二酸)[P(FA-SA)]等。对羧苯氧基丙烷(p-CPP)与癸二酸共聚时的含量分别为重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
除上述辅料外，还可选用其他物质见美国专利(专利号4757128；4857311；4888176；4789724)及《药用辅料大全》(第123页，四川科学技术出版社1993年出版，罗明生和高天惠主编)中已有详细描述。另外，中国专利(申请号96115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美国发明专利(专利号5,651,986)也列举了某些药用辅料，包括充填剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂、制(或致)孔剂、赋型剂或阻滞剂等。
为调节药物释放速度或改变本发明的其它特性，可以改变聚合物的单体成分或分子量、添加或调节药用辅料的组成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各种糖或盐等。其中糖可为，但不限于，木糖醇、低聚糖、(硫酸)软骨素及甲壳素等，其中盐可为，但不限于，钾盐和钠盐等。
助悬剂用于制备和/或有效悬浮、稳定和/或保护各种药物或缓释微球(或微囊)，从而使所制得的注射剂注射性好、不容易堵塞、稳定性好、不易分层、黏度高。
助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。
助悬剂的黏度为100cp-3000cp(20℃-30℃时)，优选1000cp-3000cp(20℃-30℃时)，最优选1500cp-3000cp(20℃-30℃时)。
溶媒的应用主要指特殊溶媒的应用在于有效悬浮、稳定和/或保护各种药物或缓释微球(或微囊)，从而制备相应的注射剂。特殊溶媒的应用会使所制得的注射剂具有更好的注射性、稳定性及较高的黏度。
普通溶媒可为，但不限于，蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液，药典有相应规定；本发明所指的特殊溶媒为含助悬剂的普通溶媒，助悬剂可为，但不限于，羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。特殊溶媒中助悬剂的含量为0.1-30％体积重量百分比，优选如下a)0.5-5％羧甲基纤维素钠；或b)0.5-5％羧甲基纤维素钠和0.1-0.5％吐温80；或c)5-20％甘露醇；或d)5-20％甘露醇和0.1-0.5％吐温80；或e)0.5-5％羧甲基纤维素钠、5-20％山梨醇和0.1-0.5％吐温80。
上述均为体积重量百分比，单位体积的普通溶媒中含助悬剂的重量，如g/ml，kg/l。下同。
助悬剂的含量因溶媒所悬浮的药物、缓释微球(或微囊)的组成、性质及其需要量、注射剂的制备方法及助悬剂的种类及其组成而定，如，羧甲基纤维素钠可为0.5-5％，但以1-3％为优选，甘露醇和/或山梨醇为5-30％，但以10-20％为优选，而土温20、土温40或土温80为0.05-2％，但以0.10-0.5％为优选。多数情况下，缓释微粒由有效成分与缓释辅料组成，溶媒为特殊溶媒。当溶媒为普通溶媒时，所悬浮之药物或缓释微球(或微囊)则由有效成分、缓释辅料和/或助悬剂组成。换言之，当缓释微粒(A)中的助悬剂为“0”时，溶媒(B)为特殊溶媒，当缓释微粒(A)中的助悬剂不为“0”时，溶媒(B)可为普通溶媒或特殊溶媒。助悬剂的黏度为100cp-3000cp(20℃-30℃时)，优选1000cp-3000cp(20℃-30℃时)，最优选1500cp-3000cp(20℃-30℃时)。
注射剂的制备包括缓释微球或药物微粒的制备、溶媒的制备以及缓释微球或药物微粒在溶媒中悬浮，最后制成注射剂。
其中，缓释微球或药物微粒可用若干种方法制备如，但不限于，混合法、熔融法、溶解法、喷雾干燥法制备微球、溶解法结合冷冻(干燥)粉碎法、脂质体包药法及乳化法等。其中以溶解法(即溶剂挥发法)、冷冻(干燥)粉碎法、干燥法、喷雾干燥法和乳化法为优选。微球则可用于制备上述各种缓释注射剂。悬浮药物或缓释微球(或微囊)的粒径因具体需要而定，可为，但不限于，1-300um，但以20-200um为优选，30-150um最优选。药物或缓释微球可制成微球、亚微球、微乳、纳米球、颗粒或球形小丸。缓释辅料为上述生物可容性、可生物降解或非生物降解多聚物。
溶媒的制备则取决于溶媒的种类，普通溶媒有市售，也可以自制，如蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液，但必需严格按照有关标准。特殊溶媒需考虑到助悬剂的种类及其组成、溶媒所悬浮的药物、缓释微球(或微囊)的组成、性质及其需要量及注射剂的制备方法，如将羧甲基纤维素钠(1.5％)+甘露醇和/或山梨醇(15％)和/或土温80(0.1％)溶于生理盐水中得相应得溶媒，黏度在10cp-650cp(20℃-30℃时)。
本发明发现影响药物和/或缓释微球悬浮和/或注射的关键因素是溶媒的黏度，黏度越大，悬浮效果越好，可注射性越强。这种意外发现构成了本发明的主要指数特征之一。溶媒的黏度取决于助悬剂的黏度，助悬剂的黏度为100cp-3000cp(20℃-30℃时)，优选1000cp-3000cp(20℃-30℃时)，最优选1500cp-3000cp(20℃-30℃时)。按照此条件所制得的溶媒的黏度为10cp-650cp(20℃-30℃时)，优选20cp-650cp(20℃-30℃时)，最优选60cp-650cp(20℃-30℃时)。
注射剂的制备有多种方法，一种是将助悬剂为“0”的缓释微粒(A)直接混于特殊溶媒中，得到相应的缓释微粒注射剂；另一种是将助悬剂不为“0”的缓释微粒(A)混于特殊溶媒或普通溶媒中，得到相应的缓释微粒注射剂；再一种是将缓释微粒(A)混于普通溶媒中，然后加入助悬剂混匀，得到相应的缓释微粒注射剂。除外，还可先将缓释微粒(A)混于特殊溶媒中制得相应的混悬液，然后用真空干燥等办法去除混悬液中的水分，之后再用特殊溶媒或普通溶媒混悬，得到相应的缓释微粒注射剂。以上方法只是用于说明而非限制本发明。值得注意的是，悬浮药物或缓释微球(或微囊)在注射剂中的浓度因具体需要而定，可为，但不限于，10-400mg/ml，但以30-300mg/ml为优选，以50-200mg/ml最优选。注射剂的黏度为50cp-1000cp(20℃-30℃时)，优选100cp-1000cp(20℃-30℃时)，最优选200cp-650cp(20℃-30℃时)。此黏度适用于18-22号注射针头和特制的内径更大的(至3毫米)注射针头。
注射剂的给药途径取决于多种因素。可经静脉、淋巴管、皮下、肌肉、腔内(如腹腔、胸腔、关节腔内及椎管内)、组织内、瘤内、瘤周、选择性动脉注射、淋巴结内及骨髓内注射。对于实体肿瘤，虽然可经上述途径给药，但以选择性动脉、腔内、瘤内、瘤周注射为优选。为于原发或转移肿瘤所在部位获有效浓度，也可经多种途径联合给予，如静脉、淋巴管、皮下、肌肉、腔内(如腹腔、胸腔、关节腔内及椎管内)或选择性动脉注射的同时结合局部注射。如此联合给药特别适用于对实体肿瘤。如瘤内、瘤周注射的同时结合全身注射。
注射剂的应用是利用高粘度的特殊溶媒将含药微粒(球)，特别是缓释微粒，制成相应的缓释注射剂，从而使相应的药物能够以注射的方式输入所需药物的病人或哺乳动物体内。所注入的药物可为，但不限于，上述药物微粉或药物缓释微粒。
注射剂的应用包括缓释微球或药物微粒的应用、溶媒的应用以及缓释微球或药物微粒在溶媒中悬浮后制成的注射剂的应用。
缓释注射剂中，药物缓释系统可制成微球、亚微球、微乳、纳米球、颗粒或球形小丸，然后与注射溶媒混合后制成注射剂使用。在各种缓释注射剂中以混悬型缓释注射剂为优选，混悬型缓释注射剂是将含抗癌成分的药物缓释系统悬浮于注射液中所得的制剂，所用的辅料为上述缓释辅料中的一种或其组合，所用溶媒为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。普通溶媒为，但不限于，蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液。助悬剂的目的在于有效悬浮含药微球，从而利于注射之用。
微球用于制备缓释注射剂，如混悬型缓释注射剂、凝胶注射剂、嵌段共聚物胶束注射剂。在各种注射剂中以混悬型缓释注射剂为优选。混悬型缓释注射剂是将含有效成分的药物缓释微球或药物微粒悬浮于溶媒中所得的制剂，所用的辅料为上述缓释辅料中的一种或其组合，所用溶媒为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。普通溶媒为，但不限于，蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液；嵌段共聚物胶束由疏水-亲水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形内核-外壳结构，疏水嵌段形成内核，亲水嵌段形成外壳。载药胶束注射进入体内达到控制药物释放或靶向治疗的目的。所用药物载体为上述任意一种或其组合。其中优选分子量为1000-15000的聚乙二醇(PEG)作为胶束共聚物的亲水嵌段，优选生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己内酯及其共聚物(分子量1500-25000))作为胶束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物胶束的粒径范围可在1-300um，但以20-200um为优选，30-150um最优选；凝胶注射剂系将生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和ε-己内酯共聚物)溶于某些两亲性溶媒，再加入药物与之混溶(或混悬)后形成流动性较好的凝胶，可经瘤周或瘤内注射。一旦注入，两亲性溶媒很快扩散至体液，而体液中的水分则渗入凝胶，使聚合物固化，缓慢释放药物。
缓释微球还可用于制备缓释植入剂，所用的药用辅料可为上述药用辅料中的任何一种或多种物质，在各种高分子聚合物中以水溶性高分子聚合物为主选，如聚苯丙生、双脂肪酸与癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚体-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富马酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶和白蛋胶之一或其组合。
因此，本发明抗癌药物缓释剂的又一种形式是抗癌药物缓释剂为缓释植入剂，如，但不限于，胶囊、缓释剂、植入剂、缓释剂植入剂等；呈多种形状，如，但不限于，颗粒剂、丸剂、片剂、散剂、颗粒剂、球形、块状、针状、棒状、柱状及膜状。在各种剂型中，以体内缓慢释放植入剂为优选。
缓释植入剂的最佳剂型为生物相容性、可降解吸收的缓释剂植入剂，可因不同临床需要而制成各种形状及各种剂型。其主要成份的包装方法和步骤在美国专利中(US5651986)已有详细描述，包括若干种制备缓释制剂的方法如，但不限于，(i)把载体支持物粉末与药物混合然后压制成植入剂，即所谓的混合法；(ii)把载体支持物熔化，与待包装的药物相混合，然后固体冷却，即所谓的熔融法；(iii)把载体支持物溶解于溶剂中，把待包装的药物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸发溶剂，干燥，即所谓的溶解法；(iv)喷雾干燥法；及(v)冷冻干燥法等。
抗癌缓释植入剂的应用及增效方式同缓释注射剂，缓释植入剂的的抗癌有效成分及其重量百分比同缓释注射剂，但优选为(1)5-30％的培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、雷替曲占、雷替曲塞、诺拉曲塞、卡莫氟、右雷佐生、替加氟、替莫唑胺、扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、克拉屈滨；(2)5-30％的顺铂、卡铂、奥马铂、右奥马铂、庚铂、洛铂、奈达铂、环铂、奥沙利铂、得那铂、环戊胺铂、铂蓝、环丙胺铂、乙二胺丙二酸铂、僧尼铂、恩洛铂、环硫铂、顺螺铂、异丙铂、米铂、皮卡铂、司铂、螺铂或折尼铂；(3)5-30％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、4-单羟基他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡鲁胺；(4)2-30％的培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、雷替曲占、雷替曲塞、诺拉曲塞、卡莫氟、右雷佐生、替加氟、替莫唑胺、扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、克拉屈滨与2-30％的顺铂、卡铂、奥马铂、右奥马铂、庚铂、洛铂、奈达铂、环铂、奥沙利铂、得那铂、环戊胺铂、铂蓝、环丙胺铂、乙二胺丙二酸铂、僧尼铂、恩洛铂、环硫铂、顺螺铂、异丙铂、米铂、皮卡铂、司铂、螺铂或折尼铂的组合；(5)2-30％的培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、雷替曲占、雷替曲塞、诺拉曲塞、卡莫氟、右雷佐生、替加氟、替莫唑胺、扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、克拉屈滨与2-30％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、4-单羟基他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡鲁胺的组合；(6)2-30％的顺铂、卡铂、奥马铂、右奥马铂、庚铂、洛铂、奈达铂、环铂、奥沙利铂、得那铂、环戊胺铂、铂蓝、环丙胺铂、乙二胺丙二酸铂、僧尼铂、恩洛铂、环硫铂、顺螺铂、异丙铂、米铂、皮卡铂、司铂、螺铂或折尼铂与2-30％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、4-单羟基他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡鲁胺的组合；(7)2-30％的培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、雷替曲占、雷替曲塞、诺拉曲塞、卡莫氟、右雷佐生、替加氟、替莫唑胺、扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨或克拉屈滨与2-30％的顺铂、卡铂、奥马铂、右奥马铂、庚铂、洛铂、奈达铂、环铂、奥沙利铂、得那铂、环戊胺铂、铂蓝、环丙胺铂、乙二胺丙二酸铂、僧尼铂、恩洛铂、环硫铂、顺螺铂、异丙铂、米铂、皮卡铂、司铂、螺铂或折尼铂与1-40％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、4-单羟基他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡鲁胺的组合。
抗癌植入剂的有效成分可均匀地包装于整个药用辅料中，也可包装于载体支持物中心或其表面；可通过直接扩散和/或经多聚物降解的方式将有效成分释放。除此之外，抗癌缓释植入剂的有效成分也可均匀地包装于脂质体中，或以现有技术方法制成微球。
抗癌植入剂呈多种形状，如，但不限于，颗粒剂、片剂、散剂、颗粒剂、球形、块状、针状、棒状、柱状及膜状。其体积因临床需要而定，如片剂可为0.5-2.0cm(直径)×0.01-0.5cm(厚度)，以1-1.5×0.1-0.3cm为优选；棒剂可为0.1-2.0cm(长)×0.05-0.8cm(外径)，以0.3-1.0cm×0.1-0.5cm为优选。其最佳剂型为生物相容性、可降解吸收的植入缓释剂，可因不同临床需要而制成各种形状及各种剂型，如，但不限于，缓释剂植入片、颗粒、胶囊、球、丸、散、棒。其主要成份的包装方法和步骤在美国专利中(US5651986)已有详细描述，包括若干种制备缓释制剂的方法如，但不限于，(i)把载体支持物粉末与药物混合然后压制成植入剂，即所谓的混合法；(ii)把载体支持物熔化，与待包装的药物相混合，然后固体冷却，即所谓的熔融法；(iii)把载体支持物溶解于溶剂中，把待包装的药物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸发溶剂，干燥，即所谓的溶解法；(iv)喷雾干燥法；及(v)冷冻干燥法等。
本发明抗癌缓释植入剂的抗癌有效成分及重量百分比优选如缓释注射剂。当药物缓释微球中的抗癌药物仅为抗代谢药物或其增效剂时，抗癌缓释植入剂的应用及增效方式同缓释注射剂。
本发明抗癌缓释植入剂可经多种途径给予，在多种途径中，以局部给药，如以选择性动脉、腔内、瘤内、瘤周放置为主，以瘤内、瘤周或瘤腔缓慢释放的形式为优选，以肿瘤体内直接放置为最佳。
抗癌药物的用量取决于很多因素，如，但不限于，肿瘤体积、病人体重、给药方式、病情进展情况及治疗反应。一般而言，抗代谢药物及其增效剂可为0.01-1000毫克/公斤体重，以1-800毫克/公斤体重为理想，以5-80毫克/公斤体重为最理想，激素类抗癌药物可为0.01-500毫克/公斤体重，以1-100毫克/公斤体重为理想，以5-50毫克/公斤体重为最理想。
给药途径取决于多种因素，为于原发或转移肿瘤所在部位获得有效浓度，药物可经多种途径给予，如皮下、腔内(如腹腔、胸腔及椎管内)、瘤内、瘤周注射或放置、选择性动脉注射、淋巴结内及骨髓内注射。以选择性动脉注射、腔内、瘤内、瘤周注射或放置为优选。当药物缓释微球中的抗癌药物仅为抗代谢药物或其增效剂时，抗癌缓释植入剂的应用及增效方式同缓释注射剂。
本发明可以用于制备治疗人及动物的各种肿瘤的药物制剂，主要为缓释注射剂或缓释植入剂，所指肿瘤包括起源于大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状腺、皮肤、黏膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠、直肠的原发或转移的癌或肉瘤或癌肉瘤。
本发明所制的缓释注射剂或缓释植入剂中还可加入其它药用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼药、抗凝药、止血药等。
通过如下试验和实施例对本发明的技术方法作进一步的描述试验1、不同方式应用抗代谢药物(培美曲塞)后的局部药物浓度比较以大白鼠为试验对象，将2×105个前列腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长至1厘米直径后将其分组。每组剂量均为5mg/kg培美曲塞。测定不同时间肿瘤内药物含量(％)，结果表明，培美曲塞经不同方式应用后的局部药物浓度差异显著，局部给药能够明显提高并有效维持肿瘤所在部位的有效药物浓度，其中以瘤内放置缓释植入剂和瘤内注射缓释注射剂的效果最好。然而，瘤内注射缓释注射剂操作最方便、容易。这一发现构成本发明的重要特征。以下的相关抑瘤试验进一步证实了这一点。
试验2、不同方式应用抗代谢药物(雷替曲塞)后的体内抑瘤作用比较以大白鼠为试验对象，将2×105个前列腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长至0.5厘米直径后将其分组。每组剂量均为5mg/kg雷替曲塞。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果。结果表明，雷替曲塞经不同方式应用后的抑瘤作用差异显著，局部给药能够明显提高并有效维持肿瘤所在部位的有效药物浓度，其中以瘤内放置缓释植入剂和瘤内注射缓释注射剂的效果最好。然而，瘤内注射缓释注射剂操作最方便、容易。不仅疗效好，毒副作用也小。
试验3、含抗代谢药物和抗代谢药物增效剂的抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2×105个胰腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为对照组和治疗组(1-11)。治疗组分为抗代谢药物组、抗代谢药物增效剂组、抗代谢药物和抗代谢药物增效剂组。药物剂量均为5mg/kg，抗代谢药物经瘤内注射，抗代谢药物增效剂经腹腔注射。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表1)。
表1
以上结果表明，抗代谢药物(卡莫氟)及所用抗代谢药物增效剂(曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬)在该浓度单独应用时对肿瘤生长均有显著的抑制作用(*P值小于0.05)，当联合应用时可表现出非常显著的增效作用(**P值小于0.001)。
试验4、抗代谢药物和抗代谢药物增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用所用的肿瘤细胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨肿瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲状腺乳头状腺癌(PAT)、肝癌等。将抗代谢药物和抗代谢药物增效剂按10ug/ml浓度加到体外培养24小时的各种肿瘤细胞中，继续培养48小时后计数细胞总数。其肿瘤细胞生长抑制效果(％)见表2所示。
表2
以上结果表明，所用抗代谢药物(替替莫唑胺)及抗代谢药物增效剂(其中A米泼昔芬，B他莫昔芬，C可莫昔芬，D雷洛昔芬，E甾抗雌)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。
试验5、抗代谢药物和抗代谢药物增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用所用的肿瘤细胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨肿瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲状腺乳头状腺癌(PAT)、肝癌等。将抗代谢药物和抗代谢药物增效剂按10ug/ml浓度加到体外培养24小时的各种肿瘤细胞中，继续培养48小时后计数细胞总数。其肿瘤细胞生长抑制效果(％)见表5所示。结果表明，所用抗代谢药物(恩曲他滨)及抗代谢药物增效剂(抗癌甾烯酚、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮)单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用(P＜0.05)，当联合应用时可表现出显著的增效作用(P＜0.01)。进一步试验表明，如此明显的增效作用还见于培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、雷替曲占、雷替曲塞、诺拉曲塞、卡莫氟、右雷佐生、替加氟或替莫唑胺与曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、4-单羟基他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡鲁胺的组合。
试验6、抗代谢药物和抗代谢药物增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2×105个前列腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为阴性对照(空白)、单药治疗组(抗代谢药物或抗代谢药物增效剂)和联合治疗组(抗代谢药物和抗代谢药物增效剂)。药物经瘤内注射。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，用肿瘤生长抑制率作指标比较治疗效果。结果表明，所用抗代谢药物(加洛他滨)及抗代谢药物增效剂(甲羟孕酮、托瑞米芬、阿那曲唑、依西美坦)单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用(P＜0.05)，当联合应用时可表现出显著的增效作用(P＜0.01)。进一步试验表明，如此明显的增效作用还见于扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨或克拉屈滨与曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、4-单羟基他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑、依西美坦或比卡鲁胺的组合。
试验7、抗代谢药物和抗代谢药物增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2×105个乳腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为阴性对照(空白)、单药治疗组、联合治疗组。抗代谢药物增效剂经瘤内注射，抗代谢药物经腹腔注射。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，用肿瘤生长抑制率作指标比较治疗效果(见表3)。
表3
以上结果表明，所用抗代谢药物及抗代谢药物增效剂-铂类化合物(顺铂、卡铂、庚铂、洛铂)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。
试验8、抗代谢药物和抗代谢药物增效剂(缓释植入剂)的抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2×105个乳腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为阴性对照(空白)、单药治疗组、联合治疗组。缓释植入剂经瘤内放置。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，用肿瘤生长抑制率作指标比较治疗效果(见表4)。
表4
以上结果表明，所用抗代谢药物(安西他滨)及抗代谢药物增效剂-铂类化合物(奈达铂、环铂、奥沙利铂、庚铂)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。
试验9、抗代谢药物增效剂(缓释植入剂)的抑瘤作用按试验8所述方法测定抗代谢药物增效剂(缓释植入剂)的抑瘤作用，其肿瘤生长抑制率见表5。
表5
以上结果表明，所用抗代谢药物增效剂(奥沙利铂)及其它抗代谢药物增效剂(曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。
试验10、抗代谢药物增效剂(缓释植入剂)的抑瘤作用按试验8所述方法测定抗代谢药物增效剂(缓释植入剂)的抑瘤作用，其肿瘤生长抑制率见表6。
表6
以上结果表明，所用其它抗代谢药物增效剂(奈达铂、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。
试验11、抗代谢药物增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用按试验7所述方法测定抗代谢药物增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用，结果表明选自庚铂、洛铂、奈达铂、得那铂、异丙铂、米铂、皮卡铂、司铂、螺铂或折尼铂的抗代谢药物增效剂能显著增强曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑、依西美坦或比卡鲁胺的抑瘤效果，增效作用在50-88％(P＜0.01)。
试验12、抗代谢药物和抗代谢药物增效剂(缓释植入剂)的抑瘤作用所用的肿瘤细胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨肿瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲状腺乳头状腺癌(PAT)、肝癌等。将抗代谢药物和抗代谢药物增效剂按5ug/ml浓度加到体外培养24小时的各种肿瘤细胞中，继续培养48小时后计数细胞总数。其肿瘤细胞生长抑制效果(％)见表7所示。
表7
以上结果表明，所用抗代谢药物(卡莫氟)及抗代谢药物增效剂(洛铂和戈舍瑞林)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有一定的抑制作用，但二者的联合会使其抑制作用明显增强。而三者的联合应用表现出最为显著的增效作用。
进一步试验表明，如此的增效作用还见于5％培美曲塞、雷替曲塞、诺拉曲塞、卡莫氟、右雷佐生、替加氟、替莫唑胺、扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨或克拉屈滨与5％的顺铂、卡铂、庚铂、洛铂、奈达铂或奥沙利铂与5％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡鲁胺的组合。
总之，所用抗代谢药物和各种抗代谢药物增效剂单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。因此，本发明所述的有效成分为抗代谢药物和/或任意一种抗代谢药物增效剂的组合。含有以上有效成分的药物可制成缓释微球，进而制成缓释注射剂和植入剂，其中以与含助悬剂的特殊溶媒组合形成的混悬注射剂为优选，混悬注射剂的溶媒的黏度为10cp-650cp(20℃-30℃时)，优选20cp-650cp(20℃-30℃时)，最优选60cp-650cp(20℃-30℃时)。
缓释注射剂或缓释植入剂还可通过以下实施方式得以进一步说明。上述实施例及以下实施例只是对本发明作进一步说明，并非对其内容和使用作任何限制。

实施例1.
将80mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)∶癸二酸(SA)为20∶80)共聚物放入容器中，加100ml二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg庚铂和亮丙瑞林，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10％庚铂和10％亮丙瑞林的注射用微球。然后将微球悬浮于含15％甘露醇的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂，黏度为20cp-300cp(20℃-30℃时)。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。
实施例2.
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比为(a)5-20％的顺铂、卡铂、奥马铂、右奥马铂、庚铂、洛铂、奈达铂或奥沙利铂；(b)5-30％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、4-单羟基他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡鲁胺；或(c)5-20％的顺铂、卡铂、奥马铂、右奥马铂、庚铂、洛铂、奈达铂或奥沙利铂与5-30％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、4-单羟基他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡鲁胺的组合。
缓释注射剂的黏度为10cp-650cp(20℃-30℃时)。
实施例3.
将70mg分子量峰值为25000的聚乳酸(PLGA，75∶25)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入15mg洛铂和15mg培美曲塞，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的含药固体组合物冷冻粉碎制成含10％洛铂和10％培美曲塞的微粉，然后悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂，黏度为220cp-340cp(20℃-30℃时)。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。
实施例4加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例3相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比为(1)5-30％的培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、雷替曲占、雷替曲塞、诺拉曲塞、卡莫氟、右雷佐生、替加氟、替莫唑胺、扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、克拉屈滨；(2)5-30％的顺铂、卡铂、奥马铂、右奥马铂、庚铂、洛铂、奈达铂、环铂、奥沙利铂、得那铂、环戊胺铂、铂蓝、环丙胺铂、乙二胺丙二酸铂、僧尼铂、恩洛铂、环硫铂、顺螺铂、异丙铂、米铂、皮卡铂、司铂、螺铂或折尼铂；或(3)2-30％的培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、雷替曲占、雷替曲塞、诺拉曲塞、卡莫氟、右雷佐生、替加氟、替莫唑胺、扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、克拉屈滨与2-30％的顺铂、卡铂、奥马铂、右奥马铂、庚铂、洛铂、奈达铂、环铂、奥沙利铂、得那铂、环戊胺铂、铂蓝、环丙胺铂、乙二胺丙二酸铂、僧尼铂、恩洛铂、环硫铂、顺螺铂、异丙铂、米铂、皮卡铂、司铂、螺铂或折尼铂的组合。
注射剂的黏度为10cp-650cp(20℃-30℃时)。
实施例5.
将70mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混匀后，加入20毫克奈达铂和10毫克他莫昔芬，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含20％奈达铂和10％他莫昔芬的注射用微球。然后将微球悬浮于含5-15％山梨醇的注射液中，制得相应的混悬型缓释注射剂，黏度为100cp-160cp(25℃-30℃时)。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。
实施例6.
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例5相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为10-20％的顺铂、卡铂、奥马铂、右奥马铂、庚铂、洛铂、奈达铂或奥沙利铂与10-20％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡鲁胺的组合。缓释注射剂黏度为500cp-600cp(25℃-30℃时)。
实施例7.
将70mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)∶癸二酸(SA)为20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入20mg奥利沙铂和10mg来曲唑，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含20％奥利沙铂与10％来曲唑的注射用微球。然后将微球悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠和0.5％吐温80的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂，黏度为180cp-260cp(25℃-30℃时)。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。
实施例8.
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例7相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为5-30％的顺铂、卡铂、奥马铂、右奥马铂、庚铂、洛铂、奈达铂或奥沙利铂与10-20％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡鲁胺的组合；黏度为400cp-560cp(25℃-30℃时)。
实施例9将70mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)∶癸二酸(SA)为20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入20mg戈舍瑞林和10mg地西他滨，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含20％戈舍瑞林和10％地西他滨的注射用微球。然后将微球悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠和15％山梨醇和0.2％吐温80的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂，黏度为100cp-160cp(25℃-30℃时)。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。
实施例10加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例9相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为(1)1-40％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、4-单羟基他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡鲁胺；或(2)1-40％的培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、雷替曲占、雷替曲塞、诺拉曲塞、卡莫氟、右雷佐生、替加氟、替莫唑胺、扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨或克拉屈滨与1-40％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、4-单羟基他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡鲁胺的组合。
黏度为560cp-640cp(25℃-30℃时)。
实施例11将70mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)∶癸二酸(SA)为20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg阿那曲唑和20mg氟西他滨，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10％阿那曲唑和20％氟西他滨的注射用微球。然后将微球经压片法制得相应的缓释植入剂。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为30-40天左右。
实施例12加工成缓释植入剂的方法步骤与实施例11相同，但所不同的是所用缓释辅料为60-95％的双脂肪酸与癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚体-癸二酸)[P(EAD-SA)]或聚(富马酸-癸二酸)[P(FA-SA)]。
实施例13将70mg分子量峰值为35000的聚乳酸(PLGA，50∶50)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg顺铂和20mg依西美坦，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10％顺铂和20％依西美坦的注射用微球。然后将微球经压片法制得相应的缓释植入剂。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为35-50天左右。
实施例14加工成缓释植入剂的方法步骤与实施例11-13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及重量百分比为(a)5-30％的庚铂、洛铂、奈达铂或奥沙利铂；(b)5-30％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡鲁胺；(c)5-30％的培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、雷替曲占、雷替曲塞、诺拉曲塞、卡莫氟、右雷佐生、替加氟、替莫唑胺、扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨或克拉屈滨；
(d)5-30％的培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、雷替曲占、雷替曲塞、诺拉曲塞、卡莫氟、右雷佐生、替加氟、替莫唑胺、扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨或克拉屈滨与5-30％的顺铂、卡铂、奥马铂、右奥马铂、庚铂、洛铂、奈达铂或奥沙利铂的组合；或(e)5-30％的培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、雷替曲占、雷替曲塞、诺拉曲塞、卡莫氟、右雷佐生、替加氟、替莫唑胺、扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨或克拉屈滨与5-30％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、4-单羟基他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡鲁胺的组合；(f)5-30％的奥马铂、右奥马铂、庚铂、洛铂、奈达铂或奥沙利铂与5-30％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、4-单羟基他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡鲁胺的组合。
实施例15加工成缓释剂的方法步骤与实施例1-14相同，但所不同的是所用的缓释辅料为下列之一或其组合a)聚乳酸(PLA)，分子量峰值为10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；b)聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羟基乙酸的比例为50-95∶50-50，分子量峰值为10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；d)聚苯丙生，对羧苯基丙烷(p-CPP)∶癸二酸(SA)为10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；d)双脂肪酸与癸二酸共聚物(PFAD-SA)；e)聚(芥酸二聚体-癸二酸)[P(EAD-SA)]；
f)聚(富马酸-癸二酸)[P(FA-SA)]；g)木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋胶。
实施例16加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1-10相同，但所不同的是所用的助悬剂分别为下列之一或其组合a)0.5-3.0％羧甲基纤维素(钠)；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物质；e)0.1-0.5％吐温20。
以上实施例仅用于说明，而并非局限本发明的应用。
本发明所公开和保护的内容见权利要求。

1.一种同载抗代谢药物及其增效剂的抗癌药物缓释剂为缓释注射剂，由以下成分组成(A)缓释微球，包括生物有效成分 0.5-60％缓释辅料 41-99.9％助悬剂0.0-30％以上为重量百分比和(B)溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。其中，抗癌有效成分为抗代谢药物和/或抗代谢药物增效剂，抗代谢药物增效剂为激素类抗癌药和/或铂类化合物；缓释辅料选自下列之一或其组合a)聚乳酸；b)聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；c)聚苯丙生；d)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；e)双脂肪酸与癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚体-癸二酸)共聚物；g)聚(富马酸-癸二酸)共聚物；h)木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋胶。助悬剂选自羧甲基纤维素钠、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合，助悬剂的黏度为100cp-3000cp(20℃-30℃时)。
2.根据权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于抗代谢药物选自培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、雷替曲占、雷替曲塞、诺拉曲塞、卡莫氟、右雷佐生、替加氟、替莫唑胺、扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、克拉屈滨之一或其组合。
3.根据权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于铂类化合物选自顺铂、卡铂、奥马铂、右奥马铂、庚铂、洛铂、奈达铂、环铂、奥沙利铂、得那铂、环戊胺铂、铂蓝、环丙胺铂、乙二胺丙二酸铂、僧尼铂、恩洛铂、环硫铂、顺螺铂、异丙铂、米铂、皮卡铂、司铂、螺铂、折尼铂。以顺铂、卡铂、奥马铂、右奥马铂、庚铂、洛铂、奈达铂、奥沙利铂之一或其组合。
4.根据权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于激素类抗癌药为阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、4-单羟基他莫昔芬、可莫昔芬、甾抗雌、7-α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚硫酰基)壬基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β二酚、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、γ-亚麻油酸、2-甲氧雌二醇、甲氧基降孕三烯炔二醇、4-羟基他莫昔芬、六氯环己烷、雷洛昔芬、己烯雌酚、雌二醇、雌酮、17α-雌二醇、2-羟雌酮、5，7，4三羟基异黄酮、黄体酮、美雄烷、雄激素、吡鲁米特、鲁比特康、涛瑞米芬、氟他米特、夸单硅蓝、比卡鲁胺、氨鲁米特、苯甲酸倍他米松、卡鲁睾酮、曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、甲地孕酮、甲羟孕酮、达提斯可苷、环硫雄醇、溴醋乙烷雌芬、海斯芬、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑、阿那曲唑