专利名称：可注射长效抗精神病组合物的制作方法利培酮是一种含有苯丙异恶唑和哌啶官能团的非典型抗精神病药物，可作为强效多巴胺结抗剂和选择性羟色胺受体拮抗剂使用。利培酮经美国食品药品管理局批准，自1993年便开始用于精神分裂症的治疗。此药是目前唯一获得 批准的用于18岁以下未成年人精神分裂症治疗的药物。与锂制剂联合使用，可用于10到18岁少年儿童躁郁症的治疗。采用利培酮治疗精神分裂症的传统方法为每日口服片剂，但该药同时提供溶液与口崩片两种剂型。实际上，利培酮疗法面向的病人常面临的一个问题就是一些精神分裂病人常常中断治疗，而且当疗法中包括每日药物治疗时，常常会发生治疗不规律或不连贯，且容易出现精神病危象。此外，此类疗法会导致病人血药浓度出现较大波动(Cmax和Cmin间的测量差值)，因此通常会影响病人的情绪。因此，利培酮成为了一种采用持续给药装置的理想药物，采用这种给药方式后，病人只需注射一剂药物，便可获得长期治疗效果，无需看护者监督每日用药，同时，病人的血药浓度可达到相对稳定。目前，利培酮最常用的一种给药方式是使用长效注射剂。长效注射剂可严格控制药物使用(与口服药物截然不同)，并确保看护人和病人之间的定期联系，以观察整体治疗效果和/或副作用。而且，还可以轻松发现未定期用药者，并准备进行介入治疗。然而，现有技术中介绍的原位成形植入物无法正确控制植入物的利培酮释放，也无法在双周给药方案中获得治疗血药浓度，最大和最小血药浓度之间存在较大差异。目前，长效注射式利培酮配方RisperdalCoilsta是市场上首款长效非典型抗精神病药物。这是一种含有利培酮的肌肉注射PLGA微粒配万，旨在通过双周给药发挥利培酮的治疗功效。然而，由于多数微粒型药品的固有滞后期，在首次给药后的第一周，病人需按每日剂量口服补充利培酮。在单次肌肉注射Risperdal Consta 并按每日剂量口服利培酮约3周后，体循环中的微球体才能释放出足够的利培酮，此时病人方可停止每日口服补充疗法。然而，口服补充期间可能出现未能按方案进行治疗的风险。而且，体内同时出现这两种剂型，可能会引起不良反应，如配方作用不规律和药物毒性。与之相反，本发明的利培酮成分从给药后的第一天起就可以实现治疗药物血药浓度，并可至少持续14天，因此给药后无需进行每日口服补充治疗。这些药物还可缩小Cmax和Cmin之间的差值，达到通过每日服用片剂实现的同等效果，继而可减少病人情绪的波动。另外，这些药物还可在给药期间持续至少与目前市场上的延释利培酮配方同样长的作用时间。本发明的药物采用可降解聚乳酸-羟基乙酸共聚物基体。这些聚合物已应用于医疗领域多年，如Schneider获得的专利US 3636956中介绍的缝合线、Kaplan等人获得的专利US 4523591中介绍的手术夹和吻合器以及Boswell等人获得的专利US 3773919中介绍的给药系统。但是，多数使用这些可生物降解聚合物的现有配方在向体内给药之前，均需要制造固体形态的可植入装置，然后通过切口插入该装置，或者悬浮在赋形剂中，然后注射到体内。在这种情况下，药物混合在聚合物中，然后该混合物被制成圆柱状、圆盘状或纤维状等特定形态，以便植入体内。使用这种固体植入物，给药系统就必须通过切口插入体内。有时，实际切口大于医学需要，有时还会导致病人不愿意接受这类植入物或给药系统。可以实现缓释的、以乳酸、羟基乙酸和/或其共聚物为基本成分的可注射可生物降解聚合物基体植入物在现有技术中已被提及。例如，Berggren获得的专利US 5620700中所描述的一种可生物蚀解的低聚物或聚合物材料，这种材料含有可局部应用于病变组织袋(如牙周袋)的药物。然而，材料要求高温加热，使之具备足够的流动性，以便进行注射，这样，在冷却到体温后硬化的材料便可符合植入物要求。 Brodbeck获得的专利US 6673767介绍了通过使用具备生物相容性的聚合物和具备生物相容性的低水溶性溶剂，获得原位成形可生物降解植入物的步骤。根据本文，通过使用低水溶性溶剂，可获得含有药物的粘性聚合物溶液，注射后，能够实现可控制的药物释放。在本文中，低水溶性溶剂(水中混容性低于7% )用于减少药物在水介质中的释放，因而，在前24小时，初始释放度可保持在10%或以下。然而，根据我们的经验，使用不溶于水和/或低水溶性溶剂对前24小时内利培酮在体内初始释放的控制并不能令人满意。例如，使用苯甲醇(专利US 6673767中专门介绍的一种溶剂)可导致起初3天内利培酮血药浓度非常高，而7天内血药浓度会降至非常低的水平，而使用N-甲基吡咯烷酮(一种水溶度较高的溶剂)，利培酮的初始血药浓度大幅降低，因而在注射后的最初5天内可获得更好的药物释放控制效果。而专利US 6673767完全无法获得这种利培酮释药的效果。另外，Brodbeck获得的专利US 6331311中还发布了由某种类似PLGA的生物相容性聚合物、某种类似N-甲基-2-吡咯烷酮的溶剂和一种类似某种药物的有益制剂组成的注射式长效组合物，进一步形成了一种类似多元醇的乳化剂。然而，当有益制剂为利培酮时，发布中的组合物表现并不令人满意，因为使用了两相合成法，而且还使用了乳化剂来加速植入物的水合作用，并增加有效释放表面积，从而削弱了对药物突释的控制，而且从开始的前几天以及接下来的几天里，释放速度就开始快速降低。Dunn等人获得的专利US 4938763发布了一种注射式原位形成植入物可以使用的方法。溶解在含有某种生物活性制剂的水溶性液体溶剂中的可生物降解聚合物或共聚物要么溶解在聚合物溶液中，要么分散在聚合物溶液中。一旦聚合物溶液接触到体液，溶剂就会扩散，聚合物就开始固化，将药物包埋在聚合物基质中。虽然专利4938763发布有使用水溶性溶剂获得原位成型聚合物植入物的方法，但本文发布了大量聚合物和溶剂，甚至还包括不同成分之间的比例，这些成分并不能制成具有适当释放特性且令人满意的植入物，尤其是在植入物含有利培酮作为有效成分时。另外一种无需手术就可完成这些药物给药的方法是注射包含各种药物的小颗粒聚合物颗粒，微球或微粒。例如，专利US 4389330和US4530840描述的可生物降解微粒的制备方法。专利US 5688801和US6803055主要讨论将1，2-吲哚通过微囊化的手段植入聚合物颗粒，以便在精神障碍治疗延长期进行药物释放。注射前，要求将这些微粒重新悬浮在水溶剂中。恰恰相反，本发明中的组合物可以液体或半固态制剂的形态注射，这种形式的制剂可在注射后随着溶剂的扩散形成沉淀并形成单颗粒(非多颗粒)固体植入物。基于此前的这些专利，US 5770231记述了一种制备利培酮和9-羟基利培酮可生物降解微粒的方法，以便通过将药物溶解在有机相内的方式达到持续释药。然而，如果使用能够使利培酮溶解最充分或完全溶解的有机溶剂，在药物随溶剂扩散而扩散的同时会使利培酮的初始血药浓度急剧升高。专利US 7118763描述了通过将不同颗粒尺寸或具备不同释药曲线图的微粒进行组合的方式，制成多相缓释微粒配方的两种方法。两种不同释药曲线图的结合可使药物释放时间持续两周以上。然而在实践中，这种组合要求混合的颗粒至少来自两个不同批次，以便实现最终产品规格的多样化并增加批次间的差异性。恰恰相反，本发明的组合物可提供一种更为简便的方法，可用于生产单体可植入装置，使血药浓度从第I天到至少14天的期间内，保持恒定有效。 最后，WO 2008/153611 A2发布了数量更多的利培酮化合物持续给药系统。然而，本文作者并未在本项研究工作中得出结论，所以当前发布的某些参数或比例对利培酮初始突释造成的影响忽略未计。值得一提的是，正如当前权利要求中描述的配方，本文中的各种配方并不包括利培酮/聚合物质量比在25% -35%的配方。此外，Dl中发布的所有测试均使用一种名为N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)的特定溶剂实施。此外，虽然可以通过注射的方式实现微粒配方给药，但无法始终满足对可生物降解植入物的需求，因为有时在大规模生产中会遇到困难。而且，如果注射后出现并发症，从体内移除这些药物，要比例如发明中描述的这些植入组合物的制备更为麻烦。发明摘要因此，当前技术中已有的组合物并不能满足精神疾病适用的利培酮组合物、装置和治疗方面的现有需求，而且，仍然需要可以在较长时间段内实现可以控制、持续恒定药物释放的组合物和装置。该解决方案所依据的事实是，当前发明者已确定，通过对以下三种因素中的至少一种进行控制(单个控制或组合控制)，至少可在两周内对药物的初始突释进行令人满意的控制。■聚合物溶液的粘度。当前规范中，“聚合物溶液”是指聚合物及其可在其中溶解的溶剂的组合物。■利培酮/聚合物质量比，■利培酮颗粒尺寸，■聚合物溶液/药物质量比，■溶剂/利培酮质量比至少对这些因素之一进行适当控制，便可在至少前两周时间里，对植入物的释药情况进行精确控制，从而从第I天到至少第14天便可获得令人满意的的释药曲线图，在一些情况下，单次给药后可持续30天以上，最长可达40天。在本发明的植入组合物中，提供多种组合物和装置，供固体聚合物和共聚物在无毒、水溶性溶剂中溶解，以形成液体溶液，以便添加利培酮。当这些组合物暴露在体液或水中时，溶剂向聚合物与药物的混合物中扩散开来，水扩散到凝结聚合物的混合物中，从而在植入物凝固的同时，药物也被包埋或封装到聚合物基体中。然后，药物释放遵循药物在聚合物基体中扩散或溶解的一般规则。因此，本发明的利培酮组合物能够在可生物降解且具生物相容性的聚合物溶液中悬浮或扩散，该聚合物溶液可通过注射器和针头的方式给药，该溶液还可通过溶剂扩散在体内凝固，从而形成植入物。本发明中的组合物至少包含一种聚合物、一种溶剂以及一种药物，这种药物的下列参数中，至少一项(单项或多项)遵循特定的选定范围和比例■聚合物溶液的粘度(聚合物+溶剂)；■利培酮/聚合物质量比，■利培酮颗粒尺寸。例如聚合物溶液(聚合物+溶剂)和药物剂量之间的质量比，以及溶剂/药物质量比等其他参数，对本发明中各种组合物初始释放的控制也有帮助。相对于现有技术，本发明中的组合物有所改善的一些关键点在于-稳定性，注射前使用固体产品进行重组；-药物代谢动力学曲线图■起效本发明中的组合物自第一天起便可产生血药治疗浓度，避免了目前市面上长效利培酮产品中常见的2-3周的滞后时间。 ■持续时间相比目前市场上的长效利培酮产品，本发明的组合物的给药时间间隔更长。-浓度相比目前市场上的长效利培酮产品，本发明的组合物可使血药浓度更加持久，Cmax和Cmin之间的差值更小。因此，本发明的首要方面便是，可注射长效组合物，包括下列成分-利培酮和/或其代谢产物或前药按照发明中的所有组合组成的药物；-至少一种具备生物相容性的聚合物，该聚合物是一种基于乳酸和羟基乙酸的共聚物，乳酸和羟基乙酸单体配比在50 50至75 25的范围内，-至少一种偶极矩约为3.9-4. 3D的水溶性溶剂，其中，聚合物和溶剂构成的溶液之粘度在O. 5与3. OPa. s之间，且溶剂与药物质量比在10与4之间，特点在于，药物/聚合物质量比在25%与35%之间，表现为药物重量占药物和聚合物重量之和的比例。本发明的第二个方面在于，将此组合物用于人体，治疗精神分裂症或躁郁症。本发明的第三个方面在于，用于在含有上述组合物的人体内原位形成可生物降解植入物的药用装置，其中，利培酮药物与可生物降解的聚合物置于第一个容器内，水溶性溶剂置于第二个分离的容器内。这些容器可以是注射器，将注射器进行直接或间接连接，再通过前后推动注射器活塞，即可实现第一个容器和第二个容器内药物的混合。发明详细说明本发明中的组合物包含至少一种聚合物或聚合物基体、一种溶剂和一种药物。聚合物或聚合物基体最好是具有生物相容性且可生物降解的聚合物基体。给药后，为了避免对身体造成严重伤害，应选择具有生物相容性、对人体无毒、不会致癌且不会引发严重组织炎症的聚合物。聚合物最好可生物降解，以便通过各种生理活动完成自然降解，这样他们就可以随时参与代谢，且不会堆积在体内。在本发明的实际操作中，理想的聚合物基体从端羧基封端的聚乳酸与聚羟基乙酸混合比例在50 50和75 25之间的共聚物中选择，在温度为25°C、浓度为O.1 %的氯仿中测量，该共聚物的理想固有特性粘度应在O. 16-0. 60dl/g范围内，介于O. 25-0. 48dl/g之间更为理想。本发明的组合物中，聚合物成分的理想浓度在25-50%之间(表现为聚合物重量占全部聚合物溶液组分的百分比)，介于30-40 %之间更为理想。出于本发明的目的，在整体现行规范下，聚合物的固有或特性粘度(Jlinh)这一名词被定义为相对粘度的自然对数L和聚合物质量浓度c的比例ninh = (In nr)/c相对粘度(L)为溶液粘度η与溶剂粘度ns之比，即 nr = n/ ns除非另有说明，当前整体规范中的固有粘度值是在25°C环境下，在浓度为O. 1%的氯仿中测得的值。正如现有技术下被普遍接受的情况一样，当前规范中固有粘度值被视为聚合物分子量的一个间接指标。这样，在含有相同单体组合物和末端基且规定浓度的特定溶剂中测量到的聚合物固有粘度下降表示聚合物分子量下降(IUPAC. Basicdefinitions ofterms relating to polymers 1974. Pure Appl. Chem. 40,477-491 (1974)。理想的溶剂应无毒性、具有生物相容性，且适合非肠道注射。可能引发毒性的溶剂不可用于向任何活体内注射任何药物。较为理想的情况是，所选溶剂具有生物相容性，不会使注射部位出现任何严重的组织刺激或坏死。因此，根据ICH指南，最好选择II级或III级的溶剂，选择III级溶剂最为理想。为了形成原位植入物，当溶剂暴露在生理体液中时，最好可以从聚合物溶液向周围组织快速扩散。因此，溶剂最好是水溶性的，而且最好是25°C时偶极矩在3. 9-4. 3左右的溶剂。最理想的溶剂为DMS0、N-甲基吡咯烷酮和PEG。药物最好是利培酮和/或其代谢产物或前药。该药物最好且至少应部分悬浮在溶剂中。溶剂中药物的溶解度最好低于90mg/ml，理想状态是低于65mg/ml，低于10mg/ml为最佳。这种低溶解度的优势在于，可在溶剂扩散至外部水介质时，大幅降低药物的初始突释。此外，在发明的最终组合物中，为药物提供了 4到16wt%的理想浓度，表现为总成分重量中组合物的重量。更理想的状况是，药物成分含量占组合物总重量的7%到15%，最佳比例是13%左右。有助于控制本发明组合物初始释放的一个因素是聚合物溶液的粘度。“聚合物溶液”定义为聚合物基体及可使其溶解的溶剂的结合，适宜粘度范围介于0. 5-7. OPa. S，在0. 5-3. OPa. s之间则更好，最好约为0. 7-3. OPa. s之间。第二个有助于控制本发明药物成分初始释放的因素是利培酮与聚合物的质量比。质量比表现为药物重量占药物和聚合物重量含量综合的比例，这一比例理想的范围是占重量的15-40 %，较为理想的范围是25-35 %，最佳比例是33 %左右。第三个有助于控制本发明药物成分初始释放的因素是药物颗粒的尺寸比。对较大颗粒而言，单位重量的表面更小，进而可降低初始释药(突释)，但药物的释放可能一直被延迟到聚合物基体开始降解。另一方面，由于药物扩散和植入物溶蚀的过程共同进行，促使药物持续释放，而在这之后由于小颗粒的药物扩散更为容易，所以小颗粒就容易造成突释水平较高。因此，在本发明的具体操作中使用了多种尺寸的配比方案，其中大型和小型颗粒按照不同比例进行混合，目的在于在第一阶段，通过较小颗粒的扩散保持持续释药，并在聚合物降解的同时逐步释放较大的颗粒。例如，下列为一个理想的颗粒尺寸配比颗粒总量中，尺寸在10微米以下的颗粒不超过10%，尺寸在225微米以上的颗粒不超过10%。此外，理想的d0. 5值在60-130微米之间。根据本发明，除了上述各种因素以外，组合物各种成分之间的比例也可以有助于对突释的控制聚合物溶液(聚合物+溶剂)总量和本发明组合物中利培酮的理想质量比介于15到5之间，更为理想的比例在12到5之间，最佳比例在7到6. 5之间。在最理想的实施方案中，该质量比大约为6. 66,如下列示例所示(详见示例12)。在本发明的组合物中，溶剂量与利培酮量理想的质量比为12到4之间，更为理想的比例为10到4之间，最为理想的比例为5到4之间。在最为理想的实施方案中，该质量比大约为4. 66 (详见以下示例13)。该比例通过影响溶剂扩散和随后的聚合物沉淀决定植入物的硬化速度。因此，该参数还与溶解/扩散在聚合物溶液中药物的比例相关，继而其可控制是否从植入物中分散更多的药物。作为可选项，可将例如水溶性低于O. 02mg/ml的低水溶性碱剂加入聚合物基体，最好加入到(药物/碱剂)摩尔关系> 2/5的基体中。理想的碱剂为碱性或碱土氢氧化物，如氢氧化镁。氢氧化镁的颗粒尺寸最好小于10微米。本发明的另一方面是一种由第一容器和第二容器组成的装置。第一容器，最好是注射器、药瓶、相关装置或灌流器，此类器具可以是一次性器具或非一次性器具，装有固体聚合物，聚合物最好经过冷冻干燥处理，如适量的PLGA和利培酮(还可选择性地额外添加低水溶性PH值调节剂Mg(OH)2)，第二容器最好也是注射器、药瓶、设备或灌流器，此类器具为一次性或非一次性器具且应装有水溶性溶剂。需要时，两个容器内的药物可通过连接器或使用公母接头注射器进行混合，这样，根据发明，组合物便可通过前后推动注射器的活塞得以重组。说明性理想实施方案如图35 (通过连接器装置连接的注射器)和图36 (通过直线导管连接的注射器)所示。在理想的实施方案中，本发明的注射式长效组合物可进一步生成摩尔比在2/3和2/5之间的Mg (OH)2,表示为药物和Mg (OH) 2的摩尔比。在另一个理想的实施方案中，注射式长效组合物应为无菌成品。在其他理想的实施方案中，可在无菌灌装过程之前对具有生物相容性的聚合物进行了灭菌处理，理想的情况是，通过5-25KGy范围内的照射后，再进行无菌灌装。然而，在另一个实施方案中，具有生物相容性的聚合物在溶剂中溶解之前，先使用O. 22 μ m孔径的过滤器进行了过滤，达到杀菌的目的。在另一个理想的实施方案中，在注射式长效组合物中，至少将药物和/或组合物的生物相容性聚合物进行终端杀菌处理，理想的情况是，在5-25KGy范围内通过照射进行处理。图例简要说明图1 :比较示例I组合物(利 培酮、聚合物和一种水溶性溶剂)中利培酮的体外释放曲线图。
图2 :为兔子注射比较示例I组合物(利培酮、聚合物和非水溶性溶剂)后，利培酮及9-羟基利培酮的体内血药浓度。图3 :示例I组合物(利培酮、聚合物以及含有不同偶极矩的水溶性溶剂)中利培酮的体外释放曲线图。图4 :示例2组合物(利培酮、聚合物和利培酮溶解度较高的水溶性溶剂)中利培酮的体外释放曲线图。图5 :为兔子注射示例2组合物(利培酮、聚合物和利培酮溶解度较高的水溶性溶齐U)后，利培酮及9-羟基利培酮的体内血药浓度。图6 :示例3组合物(利培酮、聚合物和具有中低利培酮溶解度的水溶性溶剂)中利培酮的体外释放曲线图。
图7 :示例4组合物(具有不同聚合物浓度的溶剂)中利培酮的体外释放曲线图。图8 :示例5组合物(聚合物浓度较低但利培酮溶解度较高的溶剂)中利培酮的体外释放曲线图。图9 :为兔子注射示例5组合物(聚合物浓度较低但利培酮溶解度较高的溶剂)后，利培酮及9-羟基利培酮的体内血药浓度。图10 :为兔子注射示例6组合物(具有中等聚合物浓度但利培酮溶解度较高的溶齐U)后，利培酮及9-羟基利培酮的体内血药浓度。图11 :为兔子注射示例7组合物(载药量不同)后，利培酮及9-羟基利培酮的体内血药浓度。图12 :示例8组合物B(颗粒尺寸不同)中利培酮的体外释放曲线图。图13:为兔子注射示例8组合物A(颗粒尺寸不同)后，利培酮及9-羟基利培酮的体内血药浓度。图14:为兔子注射示例8组合物B(颗粒尺寸不同)后，利培酮及9-羟基利培酮的体内血药浓度。图15:为狗注射示例8组合物B(颗粒尺寸不同)后，利培酮及9-羟基利培酮的体内血药浓度。图16 :示例9组合物(聚合物溶液粘度不同)中利培酮的体外释放曲线图。图17 :为兔子注射示例9组合物(聚合物溶液粘度不同)后，利培酮及9-羟基利培酮的体内血药浓度。图18 :为兔子注射示例9组合物(聚合物溶液粘度不同)后，利培酮及9-羟基利培酮的体内血药浓度。图19 :为兔子注射示例9组合物(聚合物溶液粘度不同)后，利培酮及9-羟基利培酮的体内血药浓度。图20 :示例10组合物(DMS0作为溶剂，且药物/聚合物的质量比不同)中利培酮的体外释放曲线图。图21 :为兔子注射示例10组合物(药物/聚合物质量比不同)后,利培酮及9-羟基利培酮的体内血药浓度。图22 :为兔子注射示例10组合物(药物/聚合物质量比不同)后,利培酮及9-羟基利培酮的体内血药浓度。
图23 :为狗注射示例10组合物(药物/聚合物质量比不同)后，利培酮及9-羟基利培酮的体内血药浓度。图24 :为兔子注射示例11组合物(聚合物溶液/药物质量比不同)后,利培酮及9-羟基利培酮的体内血药浓度。图25:为兔子注射示例12组合物(溶剂/药物质量比不同)后，利培酮及9-羟基利培酮的体内血药浓度。图26 :为兔子注射示例13组合物(选择性添加Mg(OH)2)后，利培酮及9_羟基利培酮的体内血药浓度。图27 :示例14组合物(重组方法不同)中利培酮的体外释放曲线图。图28:为兔子注射示例14组合物(重组方法不同)后，利培酮及9-羟基利培酮·的体内血药浓度。图29 :为狗注射示例14组合物(重组方法不同)后，利培酮及9-羟基利培酮的体内血药浓度。图30 :示例15组合物(经照射杀菌)中利培酮的体外释放曲线图。图31 :示例15组合物(经照射杀菌)中利培酮的体外释放曲线图。图32:为兔子注射示例15组合物(经照射杀菌)后，利培酮及9-羟基利培酮的体内血药浓度。图33:为兔子注射示例15组合物(经照射杀菌)后，利培酮及9-羟基利培酮的体内血药浓度。图34 :为狗注射比较示例2组合物(通过先前技术步骤获得的组合物)后，利培酮及9-羟基利培酮的体内血药浓度。示例以下示例对本发明进行了解释说明，但并不意味存在相应的局限。就本发明而言，不限于且与体内示例相关，“初始突释”或初始释放，是指利培酮和9-羟基利培酮血药浓度之和，在当前的整体规范中，从注射一直到给药后第三天，这个和还被称为“活性部分”。同样就本发明而言，不限于且与各示例有关，为比格犬体内注射剂量为2. 5mg/kg的利培酮并为新西兰白兔体内注射剂量为5mg/kg利培酮后，在初始突释阶段，比格犬与新西兰白兔体内活性部分可以接受的血药浓度在100ng/ml以下。比较示例1:植入组合物包括非水溶性溶剂(示例并非依据本发明)本示例中的植入物配方组合物如下
成分_含量(mg)
Resomer RG752S (聚合物)100-;--
利培酮_25_ 苯甲酸苄酯(溶剂)|233.3RG752S，75 25乳酸/羟基乙酸聚合物(德国勃林格殷格翰公司生产)将聚合物完全溶解于溶剂，然后使药物在该聚合物溶液中悬浮，利培酮植入物配方即制备完成。
体外释药曲线图按照下列步骤，对本示例配方中利培酮的释放情况进行评估使用21G针头将利培酮含量为25mg的配方从预充式注射器注射至装有预热释放介质的烧瓶中。释放介质为250ml磷酸盐缓冲液，pH = 7. 4。然后将烧瓶放入37°C的烘箱，并以50rpm的速度进行水平震荡。在预先设定的时间点(2小时、I天、3天、6天、8天、10天、13天、17天、21天、23天、28天、31天、35天、42天后)收集5ml释放介质并将之替换为新鲜的缓冲液，示例中利培酮的含量以紫外分光光度法确定。图1为本示例中植入物的利培酮释放曲线图。结果表示为随时间变化的植入物药物释放百分比。在图1中可以观察到，前24小时的利培酮释放度接近注射剂量的20%，前48小时接近注射剂量的50%。该结果与之前的US 6673767结论并不相符，因为该低水溶性溶剂很明显不能控制利培酮从聚合物基体中的初始扩散。新西兰兔肌肉注射给药后的体内血药浓度 将本示例中的利培酮组合物肌肉注射给平均体重为3kg的新西兰白兔。注射剂量中含有15mg的利培酮，使用20G针头在左后腿进行肌肉注射。兔子总数为3只。注射后，分别在当时、4小时、I天、2天、3天、5天、7天、10天、14天、17天、21天、24天、28天后获得血药浓度。通过同时测量血浆样本中的利培酮及其活性代谢产物9-羟基利培酮，对利培酮活性部分相应血药浓度的变化过程进行评估。图2为利培酮活性部分血药浓度曲线图。由于9-羟基利培酮疗法与利培酮疗法实质相同，因此结果表示为随时间变化的利培酮与9_羟基利培酮浓度(ng/ml)之和。在本图中可以观察到，为新西兰白兔注射利培酮含量为15mg的组合物后，初始血药浓度非常高，随后快速下降，自第3天起未出现较高的血药浓度。所有3只动物均在接受注射15分钟后出现与利培酮活性部分很高的血药浓度有关的严重不良反应。这表明，该组合物对药物初始释放的控制能力非常差。示例1:针对具有不同偶极矩的不同水溶性溶剂展开的研究。本示例中的植入物配方组合物如下


本发明针对的是一种可用于利培酮等抗精神病药物给药，作为一种可注射原位形成可生物降解植入物的组合物，该组合物可延缓药物的释放，从而从给药后的第一天便可产生治疗血药浓度。该组合物以可生物降解且具有生物相容性的共聚物药物悬混夜或以液体形式给药的，使用水溶性溶剂的共聚物溶液的形式存在。组合物与人体体液接触后，聚合物基体硬化并留住药物，形成固体或半固体的植入物，这种植入物可以持续释放药物。第一天便可产生治疗血药浓度，而且至少可以保持长达14天或以上。