注意力缺陷/多动症的治疗方法

S·J·李, S·M·梅尔尼克

2012年10月31日

2010年11月3日

2009年11月6日

爱思开生物制药株式会社

A61K31/137GK102762201SQ201080061044

多动症 注意力 缺陷 治疗

1.一种治疗ADHD的方法，所述方法包括将治疗有效量的结构式(I)化合物或其药学上可接受的盐给予需要治疗的哺乳动物2.如权利要求I所述的方法，其特征在于，R是氢且X= I3.如权利要求I所述的方法，其特征在于，R、R1和R2是氢且X= I4.如权利要求I所述的方法，其特征在于，所述具有结构式(I)的化合物是基本没有其他对映异构体或对映异构体混合物的对映异构体，其中具有结构式(I)的化合物的一种对映异构体占优5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述一种对映异构体占优的程度为约90%或更闻6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述一种对映异构体占优的程度为约98%或更闻7.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述对映异构体是由结构式(Ia)表示的(S)或(L)对映异构体8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述一种对映异构体占优的程度为约90%或更闻9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述一种对映异构体占优的程度为约98%或更闻10.如权利要求7所述的方法，其特征在于，Rx,R1和R2为氢且X为I11.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述对映异构体是由结构式(Ib)表示的(R)或⑶对映异构体12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述一种对映异构体占优的程度为约90%或更高13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述一种对映异构体占优的程度为约98 %或更闻14.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述对映异构体是(R)-(P-氨基-苯丙基)氨基甲酸酯15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述(R)-(P-氨基-苯丙基)氨基甲酸酯对映异构体占优的程度为约90%或更高16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述(R)-(P-氨基-苯丙基)氨基甲酸酯对映异构体占优的程度为约98%或更高17.一种治疗ADHD的药物组合物，包括将治疗有效量的结构式(I)化合物或其药学上可接受的盐给予患ADHD的哺乳动物

本发明涉及注意力缺陷/多动症(ADHD)的治疗方法更特定地，本发明针对用单独氨基甲酸酯化合物或与其他药物联用治疗ADHD的方法发明背景 ADHD是慢性发育障碍，表征为与注意力相关问题、抑制不相关刺激和/或对特定刺激过于专注从而此程度干扰工作和学习效率发现所述障碍在3-10%儿童和1-6%成人中存在，且50-66%儿童持续受到ADHD问题影响直到进入成年(Spencer等，2002 ；Daley,2004)在有ADHD儿童中抽烟和物质滥用的风险高有ADHD的儿童成长会面临学业障碍、社会功能障碍和自尊差诊断与统计手册(DSM) IV定义了 5种亚型以多动/冲动为主，其中患者显示6种或更多多动/冲动症状和少于6种的分心症状；以分心型为主，有6种或更多分心症状和少于6种的多动/冲动症状；ADHD混合型，有6种或更多多动/冲动和分心症状；部分缓解，其中患者先前符合标准但目前仅显示一些损伤症状；未有特殊说明的ADHD，其中目前不符合全部标准且不清楚过去是否符合该标准(Murphy & Adler，2004)特别是成人的诊断复杂性包括没有用于ADHD、其他共存病症的诊断测试，需要临床主观判断确定至少2个生活领域的干扰且可能不能确立儿童发病病症可模拟ADHD症状或与ADHD共存，包括品行障碍、对立违抗性障碍、重度抑郁症、焦虑症、躁郁症、学习障碍和物质滥用(Spencer等，2002 ；Daley,2004)尚没有ADHD的明确单一病因ADHD的病理生理学可受遗传、产前和围生期危险因素以及神经生物学不足影响香烟和酒精暴露使风险增加，伴随75%遗传组分(Spencer等，2002)涉及注意力的脑区域包括前额皮质，有记载相较包含儿茶酚胺、多巴胺和去甲肾上腺素的对照，多巴胺和去甲肾上腺素受体为主的前额皮质在ADHD患者中更小且活性更低(Spencer 等，2002 ；Grund 等，2006 ；Rader 等，2009)治疗ADHD主要用刺激药物，包括哌醋甲酯、右旋苯丙胺和刺激物混和物作为一线治疗(Rader等，2009)刺激药物不必定持续24小时，甚至延长释放制剂因此，需要每天用2-3次刺激物引起了依从性问题(Daughton & Kratochvil, 2009)然而,用延长释放制剂通过减少在学校摄入药物的耻辱来改善依从性，但副作用持续直到当天晚些时候，且往往花费昂贵刺激物有滥用可能并可能对于包括抽动障碍的共存病症不理想(Spencer等，2002)另外，需要监控儿童中刺激物药物治疗对生长(Daley，2004)和血压及心率变化(Daughton & Kratochvil, 2009)的影响其他副作用包括食欲抑制、体重下降、腹痛、头痛、易怒、心血管反应、失眠、皮肤刺激和皮疹(Rader等，2009)非刺激物治疗也有效，优点为更长使用持续时间、较少滥用可能性和在刺激物药物治疗中治疗共存病症(Daley，2004)被认为二线治疗的阿托莫西汀显示对突触前去甲肾上腺素转运体有高选择性且在有ADHD的儿童和成人中有希望，治疗效果持续长且滥用可能性更低(Rader等,2009 ;Daughton & Kratochvil, 2009)然而，阿托莫西汀的功效没有达到刺激物水平另外，功效开始是逐步的且有自杀意念、黄疸的风险并可能与CYP2D6底物相互作用 三线治疗包括三环抗抑郁药、安非他酮、和a 2激动剂(Rader等，2009)作用于儿茶酚胺再摄取的三环抗抑郁药已处方用于ADHD但TCA作用没有选择性，副作用包括口干、血压变化、体重增加、心脏传导延迟和便秘有多巴胺和去甲肾上腺素激动剂效果的安非他酮看来在ADHD中有效，但在更高剂量水平、先前有癫痫和饮食失调史时药物诱导癫痫风险更高(Daley，2004)氯压定和胍法辛、a 2激动剂的副作用是困倦、头晕、口干和直立性低血压，但这些药物对品行障碍患者有用并有助于抵消刺激物引起的失眠和食欲抑制(Rader等,2009)就ADHD研究了选择性血清素再摄取抑制剂,但显示的功效前景不佳(Spencer等，2002)