专利名称：一种同载抗癌抗生素及其增效剂的抗癌药物缓释剂的制作方法作为一种常用的化疗药物，抗癌抗生素已广泛应用于多种恶性肿瘤的治疗，而且作用效果较为明显。然而，其出人意料的全身毒性极大地限制了该药的应用。肿瘤间质中的血管、结缔组织、基质蛋白、纤维蛋白及胶原蛋白等不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架及必不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散(参见尼提等“细胞外间质的状况对实体肿瘤内药物运转的影响”《癌症研究》60期2497-503页(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)2497-503))。由于实体肿瘤过度膨胀性增生，其间质压力、组织弹性压力、流体压力及间质的粘稠度均较其周围正常组织为高，因此，常规化疗难于肿瘤局部形成有效药物浓度，参见孔庆忠等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82)，单纯提高给药剂量又受到全身反应的限制。药物局部应用可能在某种程度上解决药物浓度的问题(中国专利)，然而药物植入等手术操作较复杂，创伤性大，除易导致出血、感染、免疫力降低等各种并发症外，还可引起或加速肿瘤的扩散与转移。除此之外，手术前后本身的准备及昂贵的费用常常影响其有效的实施。另外，许多肿瘤细胞内的DNA修复功能在化疗之后明显增加。后者常导致肿瘤细胞对抗癌药物的耐受性的增强，其结果是治疗失败。除此之外，低剂量的抗癌药物治疗不仅能够增加癌细胞的药物耐受性，而且还可促进其浸润性生长”(参见梁等“抗癌药物脉冲筛选后增加了人肺癌细胞的药物耐受性及体外浸润能力并伴有基因表达的改变”《国际癌症杂志》111期484-93页(2004年)(Liang Y，etal.，Int J Cancer.2004；111(4)484-93)。因此，便于在肿瘤局部维持高的药物浓度以及增加肿瘤细胞对药物的敏感程度的制剂和方法便成为一个重要研究课题。(三)
本发明针对现有技术的不足，提供一种含抗癌抗生素和/或其增效剂的缓释注射剂。抗癌抗生素作为一种新的抗癌药物，国外主要用于治疗脑肿瘤、卵巢癌、肺癌等实体肿瘤。然而在应用过程中明显的全身毒性极大地限制了该药的应用。
本发明发现，有的药物与抗癌抗生素合用可使其抗癌作用相互加强，其增效机制有待进一步研究。以下将能使抗癌抗生素抗癌作用相互增加的药物称之为抗癌抗生素增效剂；除此之外，将抗癌抗生素和/或其增效剂制成抗癌药物缓释剂(主要为缓释注射剂和缓释植入剂)不仅能够极大地提高肿瘤局部的药物浓度、降低药物在循环系统中的药物浓度、降低药物对正常组织的毒性，还能够极大方便药物注射、减少手术操作的并发症、降低病人的费用。以上意外发现构成本发明的主要内容。
本发明抗癌药物缓释注射剂由缓释微球和溶媒组成。具体而言，该抗癌缓释注射剂由以下成分组成(A)缓释微粒，由重量百分比如下的成分组成生物有效成分0.5-60％缓释辅料41-99.9％助悬剂 0.0-30％(B)溶媒，分为普通溶媒和特殊溶媒。
其中，抗癌有效成分为抗癌抗生素和/或其增效剂的复方抗癌药物，抗癌抗生素增效剂选自抗代谢类药物；缓释辅料选自聚苯丙生、双脂肪酸与癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚体-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富马酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶和白蛋胶之一或其组合；助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。
抗肿瘤抗生素类药物主要选自癌霉素、博来霉素(Bleomycin，平阳霉素、博来霉素A5)、(盐酸)博来霉素、佐尔博霉素、哌来霉素、硫酸哌来霉素、抗生素1588、波外定、克大霉素、乙酰克大霉素(乙酰贵田霉素)、阿佐霉素(含氮霉素)、柔红霉素(正定霉素，道诺霉素，daunomycin)、盐酸阿霉素(adriamycin)、三铁阿霉素、表阿霉素(epiadriamycin)、7-O-甲基诺加-4’-表阿霉素(7-o-methylnogallol-4’-epiadriamycin)、二乙氧醋酰阿霉素、环霉素，丝裂霉素(Mitomycin)、丝裂霉素C(mitomycin C)、丝林霉素、放线菌素D(Dactinomycin)、放线菌素C、环孢菌素A、消癌菌素(carzinocidin)、嗜癌素(carzinophylin)、嗜癌霉素、瘤菌素、治癌菌素(carzinostatin，制癌菌素)、新制癌菌素(neocarzinostain)、重氮霉素(diazamycine)、大菌素(macrocin)、大菌霉素(macrocinomycin)、更生霉素、丙氨菌素、丙氨肽霉素、阿乐盖、新丝菌素(neothricin，neothramycin)、大分子霉素(macromomycin或macromycin)、新塞那霉素、诺卡菌素(nocardin)、诺卡菌红素(nocardorubin)、诺卡型霉素(noformicin)、诺加霉素(诺加拉霉素，nogalamycin or nogaromycin)、丝裂红素(mitochromine or mitocromine)、多粘菌素E(Polymyxin E)、吡利霉素(Pirlimycin)、地红霉素(Dirithromycin)、安曲霉素、恶溶菌素、达佐霉素、橄榄霉素、链黑霉素、链黑霉素甲酯、链脲霉素、培洛霉素、嘌罗霉素、司帕霉素、他利霉素、羟硝氨糖环素、蒽霉素(氨茴霉素，安拉霉素)、甲基蒽霉素、艾菲地可宁、曲林菌素、(盐酸)卡米诺霉素、他利霉素、巨毛霉素、去甲柔毛霉素、氯脲霉素、色霉素A3、去甲利福平、蒽环霉素-A、黑他七霉素、脱氧助间型霉素、嘌呤霉素、盐酸嘌呤霉素、雷查霉素、瑞必克霉素、桑霉素、抗癌霉素、西伯利亚霉素、他利霉素、米托佐罗、硒唑呋喃、斯潘格宁、盐酸锗螺胺、锗螺胺、螺妙斯定、抗癌锑、阿柔比星(阿克拉霉素，Aclacinomycin A)、阿克拉霉素-B、依达比星(Idarubicin Hydrochloride，去甲氧柔红霉素)、蛇形菌素(Diacetoxysciroenol)、克拉霉素(Clarithromycin)、盐酸阿可达佐、阿可达佐、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(Epirubicin)、戊柔比星(valrubicin)、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌(Losoxantrone)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、吡罗蒽醌(Piroxantrone)、替洛蒽醌(Teloxantrone)、氯佐星(chlorozotocin)。
以上以上抗肿瘤抗生素中，以博来霉素、道诺霉素、阿霉素、三铁阿霉素、表阿霉素、7-O-甲基诺加-4’-表阿霉素、二乙氧醋酰阿霉素、丝裂霉素C、放线菌素D、诺卡菌素、诺卡菌红素、诺卡型霉素、诺加霉素、丝裂红素、多粘菌素E、吡利霉素、地红霉素、安曲霉素、培洛霉素、嘌罗霉素、司帕霉素、蒽霉素、卡米诺霉素、嘌呤霉素、阿柔比星、阿克拉霉素-B、依达比星、蛇形菌素、克拉霉素、盐酸阿可达佐、阿可达佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡罗蒽醌、替洛蒽醌、氯佐星为优选。
以上抗肿瘤抗生素药物还包括其盐，如，但不限于，硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、乳糖酸盐、醋酸盐、天冬酸盐、硝酸盐、枸橼酸盐、嘌呤或嘧啶盐、琥珀酸盐或马来酸盐。
上述抗癌抗生素在组合物中所占的比例因具体情况而定，可为0.1％-50％，以1％-40％为佳，5％-30％为最佳。
抗代谢类药物可以分别在不同环节阻止DNA的合成，抑制细胞分裂增殖，通过影响细胞周期和DNA合成而发挥作用。抗代谢类药物选自下列之一或组合包括，培美曲塞(Alimta)、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、脱氧氟尿苷(Doxifloridine，氟铁龙)、5-脱氧氟尿苷、氟脲苷(fluridine)、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶(Fluoracil，Fluracil)、丁基氟尿嘧啶、双喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巯嘌呤钠、巯嘌呤(Mercaptopurine，乐疾宁、6-MP)、巯咪嘌呤、6-巯基嘌呤、6-氨基嘌呤盐酸盐、甘氨硫嘌呤、硫鸟嘌呤(thioguanine，6-TG)、硫乌嘌呤、溶癌呤、硫酸肼、卫康醇、亚丝醌、芬可洛宁、异优散酮、抑素、氯屈磷酸、氯屈磷酸二钠、环亮氨酸、地查枸林、甲黄酸地查枸林、白瑞夸尔、奥昔嘌醇、澳马利特、溴巴酸(钠)、百利德定、溴脲苷、氟脲己胺、叶酸、10-乙基去氮氨蝶呤氨基扑发宁)、氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、5，10-双去氮四氢叶酸、甲满蝶呤、丁巯嘌呤、丁克他酰胺、胱氮杂乌苷、卡莫氟(Carmofur)、替加氟(Tegafur，喃氟啶、FT-207)、尿嘧啶替加氟、戊稀吲哚、硫若星、优福定(Tegafur-Uracil，UFT)、甲氧檗因、甲酰溶肉瘤素、氨(基)蝶呤(aminopterin)、氨蝶呤钠(Aminopterin Sodium)、8-氮鸟嘌呤(8-azaguanine)、二甲胺腺苷、(硝基)咪唑硫嘌呤(azathioprine)、尿嘧啶、巯甲脲嘧啶、重氮丝氨酸(azaserine)、雷替曲塞(Raltitrexed)、盐酸洛拉曲克、槐定碱、甲酰四氢叶酸、甲基四氢高叶酸、唑来磷酸、雷替曲占、替莫唑胺、比卡鲁胺、门冬酰胺酶(L-Asparaginase，左旋门冬酰胺)、左亚叶酸钙、亚叶酸钙(Calcium Levofolinate、甲酰四氢叶酸钙)、坤来斯巴、三嗪苯酰胺、曲麦克特、曲马多、氯巴比酸、5-重氮脲嘧啶、吡拉西坦、托泊替康、盐酸拓扑替康、ZD-9331、BHAC，SM108、阿糖胞苷(cytosine arabinoside、Cytarabine(Ara-C))、环胞苷(cyclotidine，Cyclocytidine)、羟基脲(Hydroxycarbamide，hydroxyurea)、羟基胍、5-氟尿嘧啶核苷、5-氟尿嘧啶脱氧核苷又称氟脲嘧啶脱氧核苷、甘油柑碱、阿垒可散、HCFU、5’DFUR、TK-177、异恶唑醋酸、氨格鲁米特(乙苯胺哌啶酮，氨基导眠能，氨格鲁米特)、氨萘非特、氯胞苷、阿他美坦、氮杂胞苷(Azacitidine，5-氮杂胞苷，阿托胞苷，氮胞苷)、抗瘤氨酸(异芳芥，异位溶肉瘤素)、脱氧氮杂胞苷、右雷佐生(Dexrazoxane)、克雷斯托、克尼斯他酸、克拉利平、克拉利宾、扎西他滨，恩曲他滨、加洛他滨(Galocitabine)、吉西他滨(Gemcitabine)、伊巴他滨(Ibacitabine)、依诺他滨(Enocitabine)、安西他滨(Ancitabine)、地西他滨(Decitabine)、氟西他滨(Flurocitabine)、卡培他滨(Capecitabine)、咪唑他滨、克兰非鲁、卡拉酰胺、卡唑酰胺、卡巴萘醌、偶氮苯溴丙胺、姜黄素、姜黄素二酮、酮曲沙、三甲曲沙、斯泼古宁、去氧斯泼古宁、萘脲磷酸胺、氯化地特卡里、磷酸氟达那苷、氟苄噻酮、藤黄酸、戈舍瑞林、氮枸岭、海尼白瑞宁、肌苷二醛、氯苯氨啶、二溴甘露醇(Dibromomannitol，Mitobronitol)、二溴卫矛醇(Mitolactol)、柯替波斯地、益若蓝精、多潘(Chlorethylaminouracil，Dopan)、美洛格瑞、丙米腙、米托醌、米托坦、法扎拉滨(Fazarabine)、氟达拉滨(fludarabine)、克拉屈滨(cladribine)，戊糖苷(pentostatin)、苯来宁、苯来美特、磷嘧阿泽胺、匹毛尼唑、聚烯瑞尼酸、蝶酰天冬氨酸、蝶酰三谷氨酸、嘌米舌泊、利波腺苷、双曲秦、裂裥多糖、溴茴丙烯酸钠、氨偶氮苄、曲丁磺酯、三乙密胺、三亚胺醌、曲西瑞宾、磷酸曲西瑞宾、雷藤素甲、曲普瑞林、九布洛唑、优福定、维他命、威麦宁、z-氮杂腺苷、扎西胞苷、依匹哌啶(Epipropidine)、阿莫诺期、阿多来新(Adozelesin)、阿克罗宁(Acronine)、阿拉诺新(Alanosine)、阿美蒽醌(Ametantrone)、阿那曲唑、阿那西戎、阿那昔酮(Anaxirone)、阿斯吲醒、阿西维辛(Acivicin)、阿替韦啶(Atevirdine)、艾多昔芬(idoxifene)、癌可萘、昂究吉宁、个鲁达卜辛、抗瘤酮、阿沙芳、芦笋精、芥吲酸、白瑞夸尔(钠)、(盐酸)必桑郡、格拉司琼、托烷司琼、氮烯咪胺、恩丹西酮、胸腺素、曲马多、甲磺酸伊马替尼、双氯芬酸、沙利度胺、托氟杀星、托瑞米芬、安溴索、高乌甲素、耐普等因、胸腺肽、氟他胺、乙亚胺、胺苯、氧化新喹、N-甲基甲酰胺、牢可达唑、蒽甲硫脲、奥昔舒仑、氧化石蒜碱、泊芬撒尔、泊泽尼普定、戊必罗尔、螺氯丙醇、原白头翁素、佳代胞、雷替尼卜定、生索拉德、素道霉素、茄软酯碱、亚胺醌、斯替苯嘧啶、泰莫佐罗、台多西隆、硫奥里发新、硝氨丫啶、诺拉曲塞(nolatrexed dihydrochlormide)或安丫啶。
上述抗代谢类药物以培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、卡莫氟、替加氟、替莫唑胺、扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈滨或诺拉曲塞为优选。
上述抗代谢类药物在组合物中的重量百分比从0.01％-99.99％，以1％-50％为佳，以5％-30％为最佳。
抗癌有效成分主要为抗癌抗生素和/或其增效剂。当药物缓释微球中的抗癌药物仅为抗癌抗生素或抗癌抗生素增效剂时，抗癌缓释注射剂主要用于增加其它途径应用的抗癌抗生素或抗癌抗生素增效剂的作用效果，或用于对放疗或其它疗法的增效。当药物缓释微球中的抗癌药物仅为抗癌抗生素或其增效剂时，抗癌缓释注射剂的应用及增效方式为(1)含抗癌抗生素的缓释注射剂局部注射，抗癌抗生素增效剂其他途径应用；(2)局部注射含抗癌抗生素增效剂的缓释注射剂，其他途径应用抗癌抗生素；(3)局部注射含抗癌抗生素的缓释注射剂与含抗癌抗生素增效剂的缓释注射剂；或(4)局部注射含抗癌抗生素和增效剂的缓释注射剂。
局部应用的抗癌缓释注射剂还用于对放疗或其它疗法的增效。其他途径指，但，不限于，动脉、静脉、腹腔、皮下、腔内给药。
抗癌药物在药物缓释微球中的重量百分比为0.5％-60％，以2％-40％为佳，以5％-30％为最佳。抗癌抗生素和抗癌抗生素增效剂的重量比为1-9∶1到1∶1-9。以1-2∶1为优选。
本发明抗癌缓释注射剂微球中的抗癌有效成分及重量百分比优选如下(a)1-40％的博来霉素、道诺霉素、阿霉素、三铁阿霉素、表阿霉素、7-O-甲基诺加-4’-表阿霉素、二乙氧醋酰阿霉素、丝裂霉素C、放线菌素D、诺卡菌素、诺卡菌红素、诺卡型霉素、诺加霉素、丝裂红素、多粘菌素E、吡利霉素、地红霉素、安曲霉素、培洛霉素、嘌罗霉素、司帕霉素、蒽霉素、卡米诺霉素、嘌呤霉素、阿柔比星、阿克拉霉素-B、依达比星、蛇形菌素、克拉霉素、盐酸阿可达佐、阿可达佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡罗蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星；(b)1-50％的6-巯基嘌呤、培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、脱氧氟尿苷、氟脲苷、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、卡莫氟、替加氟、扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、米托醌、米托坦、阿糖胞苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈滨、诺拉曲塞或戊糖苷；或(c)1-40％博来霉素、道诺霉素、阿霉素、三铁阿霉素、表阿霉素、7-O-甲基诺加-4’-表阿霉素、二乙氧醋酰阿霉素、丝裂霉素C、放线菌素D、诺卡菌素、诺卡菌红素、诺卡型霉素、诺加霉素、丝裂红素、多粘菌素E、吡利霉素、地红霉素、安曲霉素、培洛霉素、嘌罗霉素、司帕霉素、蒽霉素、卡米诺霉素、嘌呤霉素、阿柔比星、阿克拉霉素-B、依达比星、蛇形菌素、克拉霉素、盐酸阿可达佐、阿可达佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡罗蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星与1-50％的6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、脱氧氟尿苷、氟脲苷、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、米托醌、米托坦、阿糖胞苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈滨、诺拉曲塞或戊糖苷的组合。
缓释辅料优选聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯丙生、双脂肪酸与癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚体-癸二酸)共聚物、聚(富马酸-癸二酸)共聚物之一或其组合。
当选用聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)与聚乙醇酸的混合物、乙醇酸和羟基羧酸的共聚物(PLGA)时，PLA和PLGA含量重量百分比分别为0.1-99.9％和99.9-0.1％。聚乳酸的分子量峰值可为，但不限于，5000-100,000，但以20,000-60,000为优选，以30,000-50,000为最优选；聚乙醇酸的分子量可为，但不限于，5000-100,000，但以20,000-60,000为优选，以30,000-50,000为最优选；以上聚羟基酸可单选或多选。当单选时，以聚乳酸(PLA)或羟基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)为优选，共聚物的分子量可为，但不限于，5000-100,000，但以20,000-60,000为优选，以30,000-50,000为最优选；当多选时，以高分子多聚物或不同高分子多聚物组成的复合多聚物或共聚物为优选，以含不同分子量聚乳酸或癸二酸的复合多聚物或共聚物为最优选，如，但不限于，分子量为1000到30000的聚乳酸与分子量为20000到50000的聚乳酸混合、分子量为10000到30000的聚乳酸与分子量为30000到80000的PLGA混合、分子量为20000到30000的聚乳酸与癸二酸混合、分子量为30000到80000的PLGA与癸二酸混合。
在各种高分子聚合物中，以聚乳酸、癸二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物为首选，混合物和共聚物可选自，但不限于，PLA、PLGA、乙醇酸和羟基羧酸的混合物、葵二酸与芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羟基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羟基羧酸共聚时的含量分别为重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是聚苯丙生[聚(1，3-二(对羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA))、双脂肪酸-癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚体-癸二酸)[P(EAD-SA)]和聚(富马酸-癸二酸)[P(FA-SA)]等。对羧苯氧基丙烷(p-CPP)与癸二酸共聚时的含量分别为重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
除上述辅料外，还可选用其他物质见美国专利(专利号4757128；4857311；4888176；4789724)及《药用辅料大全》(第123页，四川科学技术出版社1993年出版，罗明生和高天惠主编)中已有详细描述。另外，中国专利(申请号96115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美国发明专利(专利号5,651,986)也列举了某些药用辅料，包括充填剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂、制(或致)孔剂、赋型剂或阻滞剂等。
为调节药物释放速度或改变本发明的其它特性，可以改变聚合物的单体成分或分子量、添加或调节药用辅料的组成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各种糖或盐等。其中糖可为，但不限于，木糖醇、低聚糖、(硫酸)软骨素及甲壳素等，其中盐可为，但不限于，钾盐和钠盐等。
缓释注射剂中，药物缓释系统可制成微球、亚微球、微乳、纳米球、颗粒或球形小丸，然后与注射溶媒混合后制成注射剂使用。在各种缓释注射剂中以混悬型缓释注射剂为优选，混悬型缓释注射剂是将含抗癌成分的药物缓释系统悬浮于注射液中所得的制剂，所用的辅料为上述缓释辅料中的一种或其组合，所用溶媒为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。普通溶媒为，但不限于，蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液。助悬剂的目的在于有效悬浮含药微球，从而利于注射之用。
助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。
助悬剂在普通溶媒中的含量因其的特性而定，可为0.1-30％因具体情况而定。优选助悬剂的组成为A)0.5-5％羧甲基纤维素钠+0.1-0.5％土温80；或B)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土温80；或。
C)0.5-5％羧甲基纤维素钠+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土温80。
溶媒的制备则取决于溶媒的种类，普通溶媒有市售，也可以自制，如蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液，但必需严格按照有关标准。特殊溶媒需考虑到助悬剂的种类及其组成、溶媒所悬浮的药物、缓释微球(或微囊)的组成、性质及其需要量及注射剂的制备方法，如将羧甲基纤维素钠(1.5％)+甘露醇和/或山梨醇(15％)和/或土温80(0.1％)溶于生理盐水中得相应得溶媒，黏度在10cp-650cp(20℃-30℃时)。
本发明发现影响药物和/或缓释微球悬浮和/或注射的关键因素是溶媒的黏度，黏度越大，悬浮效果越好，可注射性越强。这种意外发现构成了本发明的主要指数特征之一。溶媒的黏度取决于助悬剂的黏度，助悬剂的黏度为100cp-3000cp(20℃-30℃时)，优选1000cp-3000cp(20℃-30℃时)，最优选1500cp-3000cp(20℃-30℃时)。按照此条件所制得的溶媒的黏度为10cp-650cp(20℃-30℃时)，优选20cp-650cp(20℃-30℃时)，最优选60cp-650cp(20℃-30℃时)。
注射剂的制备有多种方法，一种是将助悬剂为“0”的缓释微粒(A)直接混于特殊溶媒中，得到相应的缓释微粒注射剂；另一种是将助悬剂不为“0”的缓释微粒(A)混于特殊溶媒或普通溶媒中，得到相应的缓释微粒注射剂；再一种是将缓释微粒(A)混于普通溶媒中，然后加入助悬剂混匀，得到相应的缓释微粒注射剂。除外，还可先将缓释微粒(A)混于特殊溶媒中制得相应的混悬液，然后用真空干燥等办法去除混悬液中的水分，之后再用特殊溶媒或普通溶媒混悬，得到相应的缓释微粒注射剂。以上方法只是用于说明而非限制本发明。值得注意的是，悬浮药物或缓释微球(或微囊)在注射剂中的浓度因具体需要而定，可为，但不限于，10-400mg/ml，但以30-300mg/ml为优选，以50-200mg/ml最优选。注射剂的黏度为50cp-1000cp(20℃-30℃时)，优选100cp-1000cp(20℃-30℃时)，最优选200cp-650cp(20℃-30℃时)。如此黏度适用于18-22号注射针头和特制的内径更大的(至3毫米)注射针头。
缓释注射剂的制备方法是任意的，可用若干种方法制备如，但不限于，混合法、熔融法、溶解法、喷雾干燥法制备微球、溶解法结合冷冻(干燥)粉碎法制成微粉、脂质体包药法及乳化法等。其中以溶解法(即溶剂挥发法)、干燥法、喷雾干燥法和乳化法为优选。微球则可用于制备上述各种缓释注射剂，其方法是任意的。所用微球的粒径范围可在5-400um之间，以10-300um之间为优选，以20-200um之间为最优选。
微球还可用于制备其他缓释注射剂，如凝胶注射剂、嵌段共聚物胶束注射剂。其中，嵌段共聚物胶束由疏水-亲水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形内核-外壳结构，疏水嵌段形成内核，亲水嵌段形成外壳。载药胶束注射进入体内达到控制药物释放或靶向治疗的目的。所用药物载体为上述任意一种或其组合。其中优选分子量为1000-15000的聚乙二醇(PEG)作为胶束共聚物的亲水嵌段，优选生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己内酯及其共聚物(分子量1500-25000))作为胶束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物胶束的粒径范围可在10-300um之间，以20-200um之间的为优选。凝胶注射剂系将生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和ε-己内酯共聚物)溶于某些两亲性溶媒，再加入药物与之混溶(或混悬)后形成流动性较好的凝胶，可经瘤周或瘤内注射。一旦注入，两亲性溶媒很快扩散至体液，而体液中的水分则渗入凝胶，使聚合物固化，缓慢释放药物。
缓释微球还可用于制备缓释植入剂，所用的药用辅料可为上述药用辅料中的任何一种或多种物质，但以水溶性高分子聚合物为主选，在各种高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物为首选，混合物和共聚物可选自，但不限于，PLA、PLGA、PLA与PLGA的混合物、葵二酸与芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。聚乳酸(PLA)与聚乙醇酸的的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚时的含量分别为重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是对羧苯基丙烷(p-CPP)，对羧苯基丙烷(p-CPP)与葵二酸共聚时的含量分别为重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
本发明抗癌药物缓释剂的又一种形式是抗癌药物缓释剂为缓释植入剂。抗癌植入剂的有效成分可均匀地包装于整个药用辅料中，也可包装于载体支持物中心或其表面；可通过直接扩散和/或经多聚物降解的方式将有效成分释放。
缓释植入剂的特点在于所用的缓释辅料除高分子聚合物外，还含有上述任意一种或多种其它辅料。添加的药用辅料统称为添加剂。添加剂可根据其功能分为充填剂、致孔剂、赋型剂、分散剂、等渗剂、保存剂、阻滞剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂等。
缓释植入剂的主要成份可制成多种剂型。如，但不限于，胶囊、缓释剂、植入剂、缓释剂植入剂等；呈多种形状，如，但不限于，颗粒剂、丸剂、片剂、散剂、颗粒剂、球形、块状、针状、棒状、柱状及膜状。在各种剂型中，以体内缓慢释放植入剂为优选。
缓释植入剂的主要抗癌有效成份及在植入剂中的百分含量优选如下(a)1-40％的诺卡菌素、诺卡菌红素、诺卡型霉素、诺加霉素、丝裂红素、多粘菌素E、吡利霉素、地红霉素、安曲霉素、培洛霉素、嘌罗霉素、司帕霉素、蒽霉素、卡米诺霉素、嘌呤霉素、阿柔比星、阿克拉霉素-B、依达比星、蛇形菌素、克拉霉素、盐酸阿可达佐、阿可达佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡罗蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星；(b)1-50％的培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、脱氧氟尿苷、氟脲苷、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、卡莫氟、替加氟、扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、米托醌、米托坦、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈滨或诺拉曲塞；或(c)1-40％博来霉素、道诺霉素、阿霉素、三铁阿霉素、表阿霉素、7-O-甲基诺加-4’-表阿霉素、二乙氧醋酰阿霉素、丝裂霉素C、放线菌素D、诺卡菌素、诺卡菌红素、诺卡型霉素、诺加霉素、丝裂红素、多粘菌素E、吡利霉素、地红霉素、安曲霉素、培洛霉素、嘌罗霉素、司帕霉素、蒽霉素、卡米诺霉素、嘌呤霉素、阿柔比星、阿克拉霉素-B、依达比星、蛇形菌素、克拉霉素、盐酸阿可达佐、阿可达佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡罗蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星与1-50％的6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、脱氧氟尿苷、氟脲苷、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、卡莫氟、替加氟、扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、米托醌、米托坦、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈滨或诺拉曲塞的组合。
缓释植入剂的最佳剂型为生物相容性、可降解吸收的缓释剂植入，可因不同临床需要而制成各种形状及各种剂型。其主要成份的包装方法和步骤在美国专利中(US5651986)已有详细描述，包括若干种制备缓释制剂的方法如，但不限于，(i)把载体支持物粉末与药物混合然后压制成植入剂，即所谓的混合法；(ii)把载体支持物熔化，与待包装的药物相混合，然后固体冷却，即所谓的熔融法；(iii)把载体支持物溶解于溶剂中，把待包装的药物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸发溶剂，干燥，即所谓的溶解法；(iv)喷雾干燥法；及(v)冷冻干燥法等。
给药途径取决于多种因素，为于原发或转移肿瘤所在部位获得有效浓度，药物可经多种途径给予，如皮下、腔内(如腹腔、胸腔及椎管内)、瘤内、瘤周注射或放置、选择性动脉注射、淋巴结内及骨髓内注射。以选择性动脉注射、腔内、瘤内、瘤周注射或放置为优选。当药物缓释微球中的抗癌药物仅为抗癌抗生素或其增效剂时，抗癌缓释植入剂的应用及增效方式同缓释注射剂。
本发明可以用于制备治疗人及动物的各种肿瘤的药物制剂，主要为缓释注射剂或缓释植入剂，所指肿瘤包括起源于大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状腺、皮肤、黏膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠、直肠的原发或转移的癌或肉瘤或癌肉瘤。
本发明所制的缓释注射剂或缓释植入剂中还可加入其它药用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼药、抗凝药、止血药等。
通过如下试验和实施例对本发明的技术方法作进一步的描述试验1、不同方式给药后抗癌抗生素的局部药物浓度比较以大白鼠为试验对象，将2×105个前列腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长至1厘米直径后将其分组。每组剂量均为5mg/kg戊柔比星。测定不同时间肿瘤内抗癌抗生素含量(％)。结果表明，抗癌抗生素经不同方式应用后的局部药物浓度差异显著，局部给药能够明显提高并有效维持肿瘤所在部位的有效药物浓度，其中以瘤内放置缓释植入剂的效果最好，其次是瘤内注射缓释注射剂。这一发现构成本发明的重要特征。以下的相关抑瘤试验进一步证实了这一点。
试验2、不同方式给药后的体内抑瘤作用比较以大白鼠为试验对象，将2×105个前列腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长至0.5厘米直径后将其分组。每组剂量均为5mg/kg阿霉素和2mg/kgO6-BG。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果。结果表明，抗癌抗生素经不同方式应用后的抑瘤作用差异显著，局部给药能够明显提高其抑瘤作用，其中以瘤内放置缓释植入剂的效果最好，其次是瘤内注射缓释注射剂。不仅疗效好，毒副作用也小。
试验3、含抗癌抗生素和抗癌抗生素增效剂(缓释注射剂)的体内抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2×105个胰腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表1)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，药物经瘤内注射。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表1)。
表1

以上结果表明，所用抗肿瘤抗生素(阿霉素、表柔比星、依达比星、戊柔比星)和抗癌抗生素增效剂-培美曲塞在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。
试验4、抗癌抗生素和抗癌抗生素增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用所用的肿瘤细胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨肿瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲状腺乳头状腺癌(PAT)、肝癌等。将抗癌抗生素和抗癌抗生素增效剂按10ug/ml浓度加到体外培养24小时的各种肿瘤细胞中，继续培养48小时后计数细胞总数。其肿瘤细胞生长抑制效果见表2所示。
表2

以上结果表明，所用抗肿瘤抗生素(丝裂霉素C、放线菌素D、米托蒽醌)和抗癌抗生素增效剂-卡莫氟在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。同样的增效作用还见于博来霉素、道诺霉素、阿霉素、三铁阿霉素、表阿霉素、7-O-甲基诺加-4’-表阿霉素、二乙氧醋酰阿霉素、丝裂霉素C、放线菌素D、诺卡菌素、诺卡菌红素、诺卡型霉素、诺加霉素、丝裂红素、多粘菌素E、吡利霉素、地红霉素、安曲霉素、培洛霉素、嘌罗霉素、司帕霉素、蒽霉素、卡米诺霉素或嘌呤霉素与6-巯基嘌呤、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、脱氧氟尿苷、氟脲苷、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、卡莫氟、扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、米托醌、米托坦、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、雷替曲占、右雷佐生、诺拉曲塞或戊糖苷的组合。
试验5、抗癌抗生素及抗癌抗生素增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2×105个肝肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表3)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，缓释植入剂经瘤内放置。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表3)。
表3

以上结果表明，所用抗癌抗生素物增效剂-吡柔比星和抗癌抗生素物增效剂-抗代谢类药物(诺拉曲塞、培美曲塞、依诺他滨、卡莫氟)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。
试验6、抗癌抗生素和抗癌抗生素增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2×105个前列腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为阴性对照(空白)、单药治疗组(抗癌抗生素或抗癌抗生素增效剂)和联合治疗组(抗癌抗生素和抗癌抗生素增效剂)。药物抗癌抗生素经瘤内注射，抗癌抗生素增效剂腹腔注射。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，用肿瘤生长抑制率作指标比较治疗效果(见表4)。
表4

以上结果表明，所用抗癌抗生素(戊柔比星)及抗癌抗生素增效剂-抗代谢类药物(替加氟、地西他滨、阿糖胞苷、卡培他滨)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。
试验7、抗癌抗生素和抗癌抗生素增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2×105个乳腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为阴性对照(空白)、单药治疗组、联合治疗组。抗癌抗生素经瘤周注射，抗癌抗生素增效剂静脉注射。药物经瘤内注射。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，用肿瘤生长抑制率作指标比较治疗效果(见表5)。
表5

以上结果表明，所用抗癌抗生素(表柔比星)及抗癌抗生素增效剂-抗代谢类药物(吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲塞、克拉屈滨)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。
试验8、抗癌抗生素和抗癌抗生素增效剂(缓释植入剂)的抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2×105个乳腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为阴性对照(空白)、单药治疗组、联合治疗组。缓释植入剂经瘤内放置。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，用肿瘤生长抑制率作指标比较治疗效果(见表6)。
表6

以上结果表明，所用抗癌抗生素(多柔比星)及抗癌抗生素增效剂(扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时当联合应用时可表现出显著的增效作用。增效作用在50-90％(P＜0.01)。同样的增效作用还见于阿柔比星、阿克拉霉素-B、依达比星、蛇形菌素、克拉霉素、盐酸阿可达佐、阿可达佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡罗蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星与6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、脱氧氟尿苷、氟脲苷、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、卡莫氟、替加氟、扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、米托醌、米托坦、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈滨或诺拉曲塞的联合。
试验9、抗癌抗生素和抗癌抗生素增效剂(缓释植入剂)的抑瘤作用按试验8所述方法测定抗癌抗生素及抗癌抗生素增效剂(缓释植入剂)的抑瘤作用，其肿瘤生长抑制率见表7。
表7

以上结果表明，所用抗癌抗生素(艾柔比星)及抗癌抗生素增效剂(安西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。同样的增效作用还见于庚铂、洛铂、奈达铂、奥沙利铂、得那铂或恩洛铂与长春倍酯、长春罗新、长春西醇、长春甘酯、长春磷汀、长春米特、长春氟宁、长春匹定、长春利定、长春曲醇、长春罗定、野百合碱或三尖杉碱的组合。
试验10、抗癌抗生素增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用按试验7所述方法测定抗癌抗生素增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用，结果表明选自博来霉素、道诺霉素、克拉霉素、更生霉素、氨柔比星、艾柔比星、地托比星、依索比星、卡柔比星、罗多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、佐柔比星、阿柔比星、吡柔比星、洛索蒽醌、吡罗蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星的抗癌抗生素能显著增强6-巯基嘌呤、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、脱氧氟尿苷、氟脲苷、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、卡莫氟、扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、米托醌、米托坦、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、雷替曲占、右雷佐生、诺拉曲塞或戊糖苷的效果。
试验11、抗癌抗生素和抗癌抗生素增效剂(缓释植入剂)的抑瘤作用按试验8所述方法测定抗癌抗生素和抗癌抗生素增效剂(缓释植入剂)的抑瘤作用，结果表明选自博来霉素、道诺霉素、克拉霉素、更生霉素、氨柔比星、艾柔比星、地托比星、依索比星、卡柔比星、罗多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、佐柔比星、阿柔比星、吡柔比星、洛索蒽醌、吡罗蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星的抗癌抗生素能显著增强长抗癌抗生素的抑瘤效果，增效作用在45-90％(P＜0.05)。
试验12、抗癌抗生素和抗癌抗生素增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用按试验7所述方法测定抗癌抗生素和抗癌抗生素增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用，结果表明选自6-巯基嘌呤、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、脱氧氟尿苷、氟脲苷、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、卡莫氟、扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、米托醌、米托坦、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、雷替曲占、右雷佐生、诺拉曲塞或戊糖苷能显著增强长氨柔比星、艾柔比星、地托比星、依索比星、卡柔比星、罗多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、佐柔比星、阿柔比星、吡柔比星、洛索蒽醌、吡罗蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星的抑瘤效果。
总之，上述抗癌抗生素和/或各种抗癌抗生素增效剂单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。因此，本发明所述的的有效成分为上述任意一种抗癌抗生素和/或任意一种抗癌抗生素增效剂。含有以上有效成分的药物可制成缓释微球，进而制成缓释注射剂或缓释植入剂，其中以与含助悬剂的特殊溶媒组合形成的混悬注射剂为优选。
缓释注射剂或缓释植入剂还可通过以下实施方式得以进一步说明。上述实施例及以下实施例只是对本发明作进一步说明，并非对其内容和使用作任何限制。

实施例1.
将90、90、80毫克聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)为20∶80)共聚物分别放入3容器中，均加100毫升二氯甲烷，溶解混匀之后加药物(10mg培美曲塞、10mg阿霉素、10mg培美曲塞和10mg阿霉素)，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10％培美曲塞、10％阿霉素、10％培美曲塞和10％阿霉素的药注射用微球，然后将微球悬浮于含15％甘露醇的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。所得缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。
实施例2.
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比为(a)5-30％的博来霉素、道诺霉素、阿霉素、三铁阿霉素、表阿霉素、7-O-甲基诺加-4’-表阿霉素、二乙氧醋酰阿霉素、丝裂霉素C、放线菌素D、诺卡菌素、诺卡菌红素、诺卡型霉素、诺加霉素、丝裂红素、多粘菌素E、吡利霉素、地红霉素、安曲霉素、培洛霉素、嘌罗霉素、司帕霉素、蒽霉素、卡米诺霉素、嘌呤霉素、阿柔比星、阿克拉霉素-B、依达比星、蛇形菌素、克拉霉素、盐酸阿可达佐、阿可达佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡罗蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星；(b)5-40％的6-巯基嘌呤、培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、脱氧氟尿苷、氟脲苷、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、卡莫氟、替加氟、扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、米托醌、米托坦、阿糖胞苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈滨、诺拉曲塞或戊糖苷；或(c)5-30％博来霉素、道诺霉素、阿霉素、三铁阿霉素、表阿霉素、7-O-甲基诺加-4’-表阿霉素、二乙氧醋酰阿霉素、丝裂霉素C、放线菌素D、诺卡菌素、诺卡菌红素、诺卡型霉素、诺加霉素、丝裂红素、多粘菌素E、吡利霉素、地红霉素、安曲霉素、培洛霉素、嘌罗霉素、司帕霉素、蒽霉素、卡米诺霉素、嘌呤霉素、阿柔比星、阿克拉霉素-B、依达比星、蛇形菌素、克拉霉素、盐酸阿可达佐、阿可达佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡罗蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星与5-40％的6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、脱氧氟尿苷、氟脲苷、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、米托醌、米托坦、阿糖胞苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈滨、诺拉曲塞或戊糖苷的组合。
实施例3.
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1相同，但所不同的是所用的缓释辅料为聚乳酸(PLA)，其分子量峰值为30000-50000；所含抗癌有效成分及其重量百分比为(a)5-40％的6-巯基嘌呤、培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、脱氧氟尿苷、氟脲苷、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、卡莫氟、替加氟、扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、米托醌、米托坦、阿糖胞苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈滨、诺拉曲塞或戊糖苷；或(b)5-30％的博来霉素、道诺霉素、阿霉素、三铁阿霉素、表阿霉素、7-O-甲基诺加-4’-表阿霉素、二乙氧醋酰阿霉素、丝裂霉素C、放线菌素D、诺卡菌素、诺卡菌红素、诺卡型霉素、诺加霉素、丝裂红素、多粘菌素E、吡利霉素、地红霉素、安曲霉素、培洛霉素、嘌罗霉素、司帕霉素、蒽霉素、卡米诺霉素、嘌呤霉素、阿柔比星、阿克拉霉素-B、依达比星、蛇形菌素、克拉霉素、盐酸阿可达佐、阿可达佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡罗蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星；(c)5-30％的博来霉素、道诺霉素、阿霉素、三铁阿霉素、表阿霉素、7-O-甲基诺加-4’-表阿霉素、二乙氧醋酰阿霉素、丝裂霉素C、放线菌素D、诺卡菌素、诺卡菌红素、诺卡型霉素、诺加霉素、丝裂红素、多粘菌素E、吡利霉素、地红霉素、安曲霉素、培洛霉素、嘌罗霉素、司帕霉素、蒽霉素、卡米诺霉素、嘌呤霉素、阿柔比星、阿克拉霉素-B、依达比星、蛇形菌素、克拉霉素、盐酸阿可达佐、阿可达佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡罗蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星与5-40％的6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、脱氧氟尿苷、氟脲苷、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、米托醌、米托坦、阿糖胞苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈滨、诺拉曲塞或戊糖苷的组合。
实施例4.
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1相同，但所不同的是所用的缓释辅料为聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羟基乙酸的比例为50-50；所含抗癌有效成分及其重量百分比为(a)5-40％的培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、硫鸟嘌呤、卡莫氟、替加氟、扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈滨或诺拉曲塞；或(b)5-30％的阿柔比星、依达比星、阿可达佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡罗蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星；(c)5-30％的博来霉素、道诺霉素、阿霉素、三铁阿霉素、表阿霉素、7-O-甲基诺加-4’-表阿霉素、二乙氧醋酰阿霉素、丝裂霉素C、放线菌素D、诺卡菌素、诺卡菌红素、诺卡型霉素、诺加霉素、丝裂红素、多粘菌素E、吡利霉素、地红霉素、安曲霉素、培洛霉素、嘌罗霉素、司帕霉素、蒽霉素、卡米诺霉素、嘌呤霉素、阿柔比星、阿克拉霉素-B、依达比星、蛇形菌素、克拉霉素、盐酸阿可达佐、阿可达佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡罗蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星与5-40％的6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、脱氧氟尿苷、氟脲苷、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、米托醌、米托坦、阿糖胞苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈滨、诺拉曲塞或戊糖苷的组合。
实施例5.
将70mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混匀后，加入20毫克吉西他滨和10毫克戊柔比星，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含20％吉西他滨和10％戊柔比星的注射用微球。然后将微球悬浮于含5-15％山梨醇的注射液中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。
实施例6.
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例5相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为(a)5-40％的培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、硫鸟嘌呤、卡莫氟、替加氟、扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈滨或诺拉曲塞；(b)5-30％的阿柔比星、依达比星、阿可达佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡罗蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星；或(c)5-30％的博来霉素、道诺霉素、阿霉素、丝裂霉素C、放线菌素D、阿柔比星、依达比星、阿可达佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡罗蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星与5-40％的6-巯基嘌呤、培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、硫鸟嘌呤、卡莫氟、替加氟、扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈滨或诺拉曲塞的组合。
实施例7.
将70mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)为20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入20mg诺拉曲塞和10mg吡柔比星，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含20％诺拉曲塞与10％吡柔比星的注射用微球。然后将微球悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠和0.5％吐温80的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。
实施例8.
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例7相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为(a)10-40％的培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、硫鸟嘌呤、卡莫氟、替加氟、扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈滨或诺拉曲塞；(b)5-30％的阿柔比星、依达比星、阿可达佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡罗蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星；或(c)5-30％的阿柔比星、依达比星、阿可达佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡罗蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星与5-40％的培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、硫鸟嘌呤、卡莫氟、替加氟、扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈滨或诺拉曲塞的组合。
实施例9将70mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)为20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入20mg吉西他滨和10mg丝裂霉素C，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含20％吉西他滨和10％丝裂霉素C的注射用微球。然后将微球悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠和15％山梨醇和0.2％吐温80的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。
实施例10加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例9相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为5-30％博来霉素、道诺霉素、克拉霉素、更生霉素、氨柔比星、艾柔比星、地托比星、依索比星、卡柔比星、罗多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、佐柔比星、阿柔比星、多柔比星、表柔比星、依达比星、吡柔比星、戊柔比星、丝裂霉素C、放线菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡罗蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星与5-30％的6-巯基嘌呤、培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、脱氧氟尿苷、氟脲苷、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、卡莫氟、替加氟、扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、米托醌、米托坦、阿糖胞苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈滨、诺拉曲塞或戊糖苷的组合。
实施例11
将70mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)为20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg多柔比星和20mg卡培他滨，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10％多柔比星和20％卡培他滨的注射用微球。然后将微球经压片法制得相应的缓释植入剂。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为30-40天左右。
实施例12加工成缓释植入剂的方法步骤与实施例11相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为5-30％博来霉素、道诺霉素、克拉霉素、更生霉素、氨柔比星、艾柔比星、地托比星、依索比星、卡柔比星、罗多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、佐柔比星、阿柔比星、多柔比星、表柔比星、依达比星、吡柔比星、戊柔比星、丝裂霉素C、放线菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡罗蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星与5-30％的6-巯基嘌呤、培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、脱氧氟尿苷、氟脲苷、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、卡莫氟、替加氟、扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、米托醌、米托坦、阿糖胞苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈滨、诺拉曲塞或戊糖苷的组合。
实施例13将70mg分子量峰值为85000的聚乳酸(PLGA，50∶50)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg依达比星和20mg克拉屈滨，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10％依达比星和20％克拉屈滨的注射用微球。然后将微球经压片法制得相应的缓释植入剂。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为35-50天左右。
实施例14加工成缓释植入剂的方法步骤与实施例11、13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为5-30％的博来霉素、道诺霉素、克拉霉素、更生霉素、氨柔比星、艾柔比星、地托比星、依索比星、卡柔比星、罗多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、佐柔比星、阿柔比星、多柔比星、表柔比星、依达比星、吡柔比星、戊柔比星、丝裂霉素C、放线菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡罗蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星与5-30％的培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、卡莫氟、替加氟、扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈滨或诺拉曲塞的组合。
实施例15.
将70mg双脂肪酸与癸二酸共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入15mg培美曲塞和15mg佐柔比星，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的含药固体组合物冷冻粉碎制成含10％培美曲塞和10％佐柔比星的微粉，然后悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。
实施例16加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例15相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比为5-30％的培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、卡莫氟、替加氟、扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、米托醌、米托坦、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈滨、诺拉曲塞或戊糖苷与5-30％的博来霉素、道诺霉素、克拉霉素、更生霉素、氨柔比星、艾柔比星、地托比星、依索比星、卡柔比星、罗多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、佐柔比星、阿柔比星、多柔比星、表柔比星、依达比星、吡柔比星、戊柔比星、丝裂霉素C、放线菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡罗蒽醌或替洛蒽醌的组合。
实施例17.
将70mg分子量峰值为30000的聚(芥酸二聚体-癸二酸)共聚物(20∶80)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入15mg顺铂和15mg长春瑞滨，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的含药固体组合物冷冻粉碎制成含10％顺铂和10％长春瑞滨的微粉，然后悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。
实施例18.
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例17相同，但所不同的是所用的缓释辅料为聚(富马酸-癸二酸)共聚物(30∶70)，所含抗癌有效成分及其重量百分比为5-30％的阿柔比星、阿霉素、表柔比星、依达比星、吡柔比星、戊柔比星、丝裂霉素C、放线菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡罗蒽醌或替洛蒽醌与5-30％的培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、脱氧氟尿苷、氟脲苷、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、卡莫氟、替加氟、扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、米托醌、米托坦、阿糖胞苷、羟基脲、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈滨、诺拉曲塞或戊糖苷的组合。
实施例19加工成缓释剂的方法步骤与实施例1-18相同，但所不同的是所用的缓释辅料为下列之一或其组合a)分子量峰值为5000-30000、30000-50000、50000-100000或100000-150000的聚乳酸(PLA)；b)分子量峰值为5000-30000、30000-50000、50000-100000或100000-150000的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羟基乙酸的比例为50-95∶50-50；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；d)聚苯丙生，对羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)为10∶0、20∶0、30∶70、40∶0、50∶50或60∶40；e)双脂肪酸与癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚体-癸二酸)共聚物；g)聚(富马酸-癸二酸)共聚物；h)木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋胶。
实施例20加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1-19相同，但所不同的是所用的助悬剂分别为下列之一或其组合a)0.5-3.0％羧甲基纤维素(钠)；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物质；e)0.1-0.5％吐温20。
实施例21加工成缓释植入剂的方法步骤与实施例11-13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为(a)1-40％的诺卡菌素、诺卡菌红素、诺卡型霉素、诺加霉素、丝裂红素、多粘菌素E、吡利霉素、地红霉素、安曲霉素、培洛霉素、嘌罗霉素、司帕霉素、蒽霉素、卡米诺霉素、嘌呤霉素、阿柔比星、阿克拉霉素-B、依达比星、蛇形菌素、克拉霉素、盐酸阿可达佐、阿可达佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡罗蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星；(b)1-50％的培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、脱氧氟尿苷、氟脲苷、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、卡莫氟、替加氟、扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、米托醌、米托坦、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈滨或诺拉曲塞；或(c)1-40％博来霉素、道诺霉素、阿霉素、三铁阿霉素、表阿霉素、7-O-甲基诺加-4’-表阿霉素、二乙氧醋酰阿霉素、丝裂霉素C、放线菌素D、诺卡菌素、诺卡菌红素、诺卡型霉素、诺加霉素、丝裂红素、多粘菌素E、吡利霉素、地红霉素、安曲霉素、培洛霉素、嘌罗霉素、司帕霉素、蒽霉素、卡米诺霉素、嘌呤霉素、阿柔比星、阿克拉霉素-B、依达比星、蛇形菌素、克拉霉素、盐酸阿可达佐、阿可达佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡罗蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星与1