专利名称：用于口腔中的扁平系统的制作方法 用于口腔中的扁平系统是已知的。通常，这些系统为被唾液溶解从而在口中迅速破碎(break down)的水溶性聚合物膜。所述聚合物膜可含有主要在口腔或鼻腔/咽腔中发挥作用的用于口腔或牙齿护理或用于除臭、消毒或清新目的的成分。属于该领域的产品例如包括来自Wrigley Company的Eclipse Flash或来自Pfizer Company的Listerine PocketPaks。除了美容应用外，所述扁平制剂中还可含有药物物质——这种产品目前正在开发中。作为现有技术的实例，参见专利文献DE 2432925、DE 19956486A1、DE 19652257A1、DE 19652188、DE 10107659以及WO 03/011259A1。能够不饮水而服用药品是有利的，能够消除使一些人感到不快的吞咽，并提供活性成分例如通过透粘膜吸收在口腔中或在通过口腔的血流中发挥作用的多种可能。现有技术中的扁平药物形式的缺陷如下-由于水具有比有机溶剂高的热容量，水的除去是耗能高的过程，因此水溶性聚合物膜通常在高于100℃的温度下自水溶液中制备，且干燥时间相对较长。这些加工条件不适用于易于挥发或对热不稳定的活性成分，或所述活性成分在水溶液中于高温下容易化学分解。-所述扁平药物形式通常含有在表面上均匀分布的活性成分。如果采用除矩形或方形之外的形状，则一些活性成分将在切割过程中浪费。-载有活性成分时，随活性成分浓度的增加会损害水溶性聚合物的成膜性质(例如增加脆性)且所述膜的负荷能力由于该作用被降低。
-所述水溶性膜是采用高度亲水性聚合物制备的，该聚合物天然地对药物应用中常见的亲脂性活性成分如甾族激素的溶解度低。结果，所述膜对亲脂性活性成分的负荷能力低，从而亲脂性活性成分仅能以晶体混悬物的形式或作为多相系统如乳剂被负载。
-通常水溶性聚合物包含在聚合物链中具有大量的羟基或羧基官能团的高度官能性聚合物。这些高度官能性聚合物易于与药物物质发生多种化学反应，从而易于导致稳定性问题。
-为了能够加工，水溶性聚合物膜通常需要能够确保足够的柔性或预防脆性的残留含水量。然而该残留含水量对药物中的活性成分的化学稳定性具有负面作用。


因此，本发明的目的是克服用于口腔中的常规的扁平药品的这些缺点。
根据本发明，该目的通过一种用于口腔中的扁平系统达到，所述扁平系统包括至少一层水溶性上覆盖层以及至少一层水溶性下覆盖层，且在该上覆盖层和下覆盖层之间存在至少一层中间层。由于所述中间层沿所述扁平系统的边缘内凹，因此该中间层具有比所述覆盖层小的面积。
根据本发明，所述上覆盖层和下覆盖层可以密封的方式沿扁平系统的边缘彼此相连。
密封接缝的宽度可为0.3-3mm，优选为0.5-2mm，并特别优选为0.75-1.5mm。
在本发明的扁平系统中，该扁平系统在其最厚点的总厚度可为50-500μm，优选为100-300μm，并特别优选为150-250μm。
根据本发明，所述中间层可为水溶性的，且熔点为30-120℃，优选为50-100℃，并特别优选为60-90℃。
所述中间层也可为水不溶性的。
本发明的扁平系统的有利的具体实施方案包括所述中间层的固体制剂，其在30-45℃、优选为32-40℃、且特别优选为35-38℃的温度下融化。
所述中间层可包括用于制备直肠栓剂的基质，优选由一种或多种如欧洲药典专题中所述的硬脂(Adeps solidus)。
所述中间层也可为油质溶液、混悬液或乳液。
根据本发明，由于上、下覆盖层在该区域是以密封的方式彼此相连，因此所述中间层在所述扁平产品内可为分段的。
所述中间层还可含有至少一种溶解或非溶解形式的药物物质。
此外，所述药物物质在中间层中的溶解度可至少为10倍的n，优选为10-100倍的n，其中n代表在覆盖层中的溶解度。
本发明要求保护一种制备扁平系统的方法，其中在第一步中，将由亲脂性药物制剂构成的中间层以薄层的形式沉积于水溶性聚合物层之上，然后覆以第二层水溶性聚合物层，从而在随后的步骤中，通过热封将上下聚合物层以分段的形式彼此相连；在密封点的机械压力排挤(displace)位于上聚合物层以及下聚合物层之间的中间层，并且经密封的覆盖层在中间层中形成完全封闭的隔室。
在本发明方法中，水溶性聚合物膜中的残留水分可设定为能提高密封性能(capacity)的值，优选为1-10质量％、特别优选为2-5质量％的水含量的值。
此外，在根据本发明的方法中，可在制备所述扁囊后通过干燥过程降低水溶性聚合物膜中的残留水分。
在根据本发明的方法中，水溶性聚合物膜的密封性能可通过选自亲脂性流体组中、优选为选自具有3-6个碳原子(C3-C6)的多元醇组中的软化剂加以确保，特别优选为甘油、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、1，3-丁二醇、己二醇或二丙醇醚。
根据本发明的扁平系统可含有一种或多种用于激素替代疗法或用于激素避孕的甾族激素。
所述甾族激素可为左炔诺孕酮、孕二烯酮、地诺孕素、去氧孕烯、3-酮-去氧孕烯、norelgestromin、屈螺酮、雌二醇、炔雌醇、戊酸雌二醇、睾酮、十一烷酸睾酮、庚酸睾酮、7α-甲基-19-去甲睾酮或其含氟的衍生物。
在根据本发明的扁平系统中，活性成分可选自(用于治疗心绞痛的)有机硝酸酯组中，特别是硝酸甘油，或活性成分可选自止吐剂组中特别是5-HT3受体拮抗剂，并特别优选为选自以下组中昂丹司琼、格拉司琼(granistron)、雷莫司琼、阿洛司琼、或其药物学可接受的盐。
扁平系统中还可含有烟碱或其药物学可接受的盐。
在有机硝酸酯以及烟碱的情况下，必需将活性成分直接通过口腔粘膜尽快地传递至血流中。
根据本发明的扁平系统还可含有用于治疗老年病、特别是阿尔茨海默氏病、帕金森病、诱导痴呆的疾病的活性成分以及用于治疗严重的精神疾病如精神分裂症或精神病的活性成分。这些治疗领域的部分特征在于吞咽能力下降或不愿吞咽，使得通过口腔给药是有利的。
出人意料地，所述目的可通过选择具有多层结构的扁平产品达到，其中水溶性聚合物膜的功能以及活性成分基质的功能分别在不同的层中提供；所述含活性成分的层采取中间层的形式，所述中间层由于沿扁平系统的边缘内凹，因此其面积小于系统总面积。
此外，所述水溶性聚合物膜出人意料地具有可以可热封的方式加工的性能。还出人意料地发现，即使在热封之前这些层之间含有的是亲脂性、油质的或蜡样的中间层时也是这样。
通过本发明，可以将中间层嵌入与非常扁的囊(extremely flattenedcapsule)相似的形式的亲水性、水溶性聚合物膜的包囊(envelope)中。
所述中间层可由流体、半固体、或蜡样固体制剂构成。当用于口腔中时，首先所述水溶性聚合物膜的包囊溶解。然后，中间层由于融化、溶于唾液中、或同时发生的这两种过程而破碎。
在其中中间层融化的情况下，优选其中所述化合物在32-37℃的典型口腔温度下融化的具体实施方案。
通过这种方式，用户实际上无法感知中间层，且口感显著优于保持固态的中间层的口感。这也促进并加速了活性成分自亲脂性层中的融化诱导的释放。在应用蜡样中间层的情况下，为了防止在药物储藏期间发生融化，在低于30℃的温度下不应发生融化。
可用于制造外部水溶性覆盖层的适宜的材料包括选自以下组中的水溶性聚合物水解度为75-99％的聚乙烯醇(例如Mowiol?型)、聚乙烯基吡咯烷酮、亲水性纤维素衍生物如羟丙基纤维素、羟甲基丙基纤维素或羧甲基纤维素、支链淀粉或麦芽糖、亲水性淀粉衍生物如羧甲基淀粉、海藻酸盐或明胶、以及现有技术中已知的其它聚合物。
所述中间层的配制和制备工艺基本上由以下三点要求决定1、所述中间层必须通过融化或溶于唾液中或两者的组合而快速溶于口中。
2、在优选的情况下，所述中间层以涂层形式直接施加于水溶性聚合物层之上，从制备工艺观点看，应该不存在能够溶解起涂布基质作用的聚合物膜的溶剂。
3、所述中间层必须是热塑性地可变形的，以便能在热封形成过程中在覆盖层之间内凹。
蜡样、低熔点的组合物是所述亲脂性中间层组合物的优选的可能方式。其实例为直肠栓剂或阴道栓剂的制备。具有可选自较宽范围的熔点的低熔点基质可由选自Softisan?和Witepsol?组中的硬脂制成。适宜的基质物质还记载于欧洲药典的“硬脂”(Adeps solidus)专题中。
或者，油质、粘稠溶液可用作中间层。适宜的基质物质包括药物学常见的优选为基本上无特殊味道(flavor-neutral)的油类以及亲脂性流体，如饱和的甘油三酸酯(例如Miglyol 812)、肉豆蔻酸异丙酯、或棕榈酸异丙酯。可向这些油质溶液中加入增稠剂以增加粘度。这些增稠剂优选为选自但不限于以下组中聚丙烯酸酯(例如Eudragit?E100或Plastoid?B)、聚乙烯基吡咯烷酮(Kollidon?25、30、90或VA 64)、聚乙酸乙烯酯(如Kollidon?SR)、聚乙二醇、或亲脂性纤维素衍生物(如纤维素乙基醚或纤维素乙酸丁酸酯)。
所述中间层的适宜的聚合物成分包括但不限于例如聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)或其共聚物，如Kollidon?25、30、90或VA 64，以及分子量大于2000Da的聚乙二醇(聚乙二醇(macrogols))。
还可向中间层组合物中加入选自但不限于以下组中的添加剂软化剂、表面活性剂、促溶剂、渗透促进剂、脱模化合物、抗氧化剂、光线和UV保护剂、颜料、着色剂、矫味剂、有机或无机填充剂以及芳香剂。
就此而言，促溶剂以及渗透促进剂特别重要一方面，根据本发明的扁囊仅具有较小的内部体积，这降低了它们对活性成分的负荷能力。此外，倘若所含的活性成分已经完全或主要在口中通过粘膜吸收而不是仅在吞咽到胃肠道中之后被吸收，则也是有利的。
中间层组合物应对所提供的活性成分具有可能的最高的溶解能力，并且可为此目的而应用促溶剂。必须对促溶剂加以选择以使它们不会由于增溶、溶解或强力的软化作用而威胁到水溶性覆盖层的完整性。
适宜的促溶剂包括例如链长6-18个碳原子的饱和脂肪酸与具有2-4个碳原子的一元到三元脂肪醇的脂肪酸酯(例如油酸乙酯、单月桂酸丙二醇酯、单油酸甘油酯)、具有6-18个碳原子的脂肪醇与聚乙二醇的脂肪醇醚(例如BRIJ?产品)、具有6-18个碳原子的脂肪酸与聚乙二醇的脂肪酸酯(例如MYRJ?产品)、具有6-18个碳原子的脂肪醇与具有2-3个碳原子的羧酸的酯(乳酸月桂酯或乙酸月桂酯)、脱水山梨醇脂肪酸酯(例如SPAN?产品)、脂肪酸酯的脱水山梨醇聚乙二醇醚(例如TWEEN?产品)、柠檬酸酯(例如柠檬酸三乙酯或柠檬酸乙酰基三丁酯)、二甘醇单乙基醚(Transcutol?)、碳酸丙二醇酯、丙酮缩甘油(solketal)、四氢呋喃聚乙二醇醚、三醋精以及环糊精。
有利地选择中间层和覆盖层的化合物，以使活性成分在中间层中的溶解度显著高于在覆盖层中的溶解度。这减少了潜在的活性物质在迁移至覆盖层中后的不希望的化学分解。
为了制造本发明的扁平系统，首先，通过将溶液以涂层的形式施加到网样的基质材料上制造水溶性聚合物膜，然后将其干燥。或者，也可通过不含溶剂的热溶法制造该膜。
每单位面积聚合物层的重量为25-200g/m2，优选为40-150g/m2，特别优选为60-100g/m2。
由水溶性聚合物侧将中间层施加到该起始材料上(基质材料如无粘性涂布纸上的聚合物膜)。该中间层优选由中等粘度的亲脂性流体或亲脂性化合物的熔融体构成。所述亲脂性流体或化合物可借助于片材型板(sheet die)、涂布刀、辊式涂敷单元、或刀式流延机(knife caster)涂敷。
每单位面积中间层的重量为25-300g/m2，优选为30-200g/m2，特别优选为40-150g/m2。
所述中间层优选为自始至终不沉积到下层聚合物层上的边缘；相反，在边缘处应留有至少0.5-5cm的空余以防止中间层在随后的加工步骤中露出来。
一旦中间层在冷却后再次固化，用通常与最底部的第一聚合物层具有相同的组成且由相同的制造方法制备的第二水溶性聚合物层覆盖其暴露的区域。然而，优选地，所述第二水溶性聚合物层首先从其基质材料除下，然后作为单独的层叠合至中间层之上。
在第二步加工步骤中，自最上层的自由地暴露的聚合物层、也就是自距离网状基质材料最远的一侧采用适宜的密封罩(sealing mask)对由基质材料、第一水溶性聚合物层、亲脂性中间层、以及第二水溶性聚合物层构成的复合物进行热封。
水溶性聚合物膜之间的中间层如所需要的那样首先融化，然后受到要被密封的部分处的机械压力的排挤，直到两层水溶性聚合物层在这些点通过热封永久地结合而彼此相连。
出于热封性能的目的，可有利地维持水溶性聚合物膜中的残留水分或首先通过润湿对其进行调整。
还可通过选自亲水性流体组中的软化添加剂、优选地通过选自具有3-6个碳原子(C3-C6)的多元醇组中的添加剂、特别优选为甘油、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、1，3-丁二醇、己二醇、或二丙醇醚来增加水溶性聚合物膜的密封性能。
在其中热封性能需要残留水分的情况下，可能必须在制备后干燥所述产品并使残余水分减少到密封所需的值之下，例如以增加产品的长期化学稳定性。
为了制造单独给药的形式，上聚合物层和下聚合物层沿所提供的轮廓线共同密封以使由所述区域限定的亲脂性中间层被完全包封于单独的剂量形式中。
在该加工步骤中形成含活性成分的中间层的单独的剂量，这意味着为了能够维持药物学所需的剂量准确度，所采用的密封罩必须具有相应的±5％或更好的尺寸准确度。
就密封罩的设计而言，可有利地绕所述密封轮廓的边缘以便不对通常相当易破碎的水溶性聚合物膜施加不必要的高剪切力。
最后，将所制造的扁平产品沿密封接缝机械切割或冲压，从而分为单独的形式或多组单独的形式。
扁平产品的密封的边缘区域的剩余的宽度应保持尽可能地窄，因为在这些区域上覆盖层和下覆盖层的水溶性聚合物膜共同构成可预期在口中具有最慢的溶解速度从而对口感具有负面影响的特别厚的地带。密封的接缝的宽度应该为0.3-3mm，优选为0.5-2mm，特别优选为0.75-1.5mm。


图1所示为扁平系统的示意性横断面视图上覆盖层(1)与下覆盖层(2)共同包封了内部的中间层(3)。在图A1的情况下，两层外层具有扁平的腔，而在图A2中，用于容纳中间层的腔仅在两覆盖层之一中提供。覆盖层(1)和(2)可相同或具有不同的结构。
图A3所示为配备有借助于另一覆盖层(5)形成的两个单独的室(3和4)。
图B所示为在热封步骤后的扁平中间产品；在纵向和横向上，所述扁平产品均可以具有多个单独的含活性成分的中间层区段，其在另外的加工步骤中被切割或冲压从而转化为最终产品。图C1-C5所示为本发明扁平产品的各种具体实施方案的俯视图。它们主要用于说明可能的具体实施方案。尽管产品C2和C3在外观上更被消费者接受，但是产品C1、C4和C5具有更高的扁平中间产品的利用率并产生更少的废料；但该废料不含任何活性物质。与图C4不同，图C5说明了内部含活性成分的中间层的轮廓线不必与扁平产品的外部轮廓线吻合的可能性。
图D所示为具有多个含活性成分的区段(3)的扁平产品的实例。该产品代表可分为单独的剂量的多剂量产品。
图E1-E4说明根据本发明的热封加工步骤。用冲压热封工具(7)向着密封台的反压面(counterpressure surface)(8)对于基质材料网(6)上的由上覆盖层(1)、下覆盖层(2)、以及内部中间层(3)构成的层状物施压，仅加热密封工具或密封工具以及反压板均被加热。
该加工步骤还可采用具有扁平腔的反压板进行，从而产生本发明扁平系统的大致对称的横断面形式。图E3图示了这种密封程序的结果。
在图E4中，如箭头所示，在密封罩(7)上的位置提供了圆形区域，该区域导致对覆盖层(1)的机械变形应力降低，从而导致在密封接缝中撕裂及泄漏的危险降低。该技术还可自然地用于如图E3所示的两侧的形式。
图E1-E4说明了在用于间歇操作的平板密封模具上的相应的加工步骤，其中层状物网在加工步骤中被停止。无疑，该加工步骤也可用于配备有具有相应轮廓的密封辊和压花辊(embossing roller)以及连续移动的层状物网的旋转系统。
对于本发明系统的初步包装，参见专利文献DE 19800682、DE10008165、DE 10144287、DE 10102818、DE 10159746A1及DE10143120A1以及其中引用的现有技术。

实施例实施例1具有蜡样半固体中间层的三层扁囊中间层半固体材料EclipseTM薄荷味条带(3×2cm)(Wrigley)Softisan 100(硬脂)(Sasol)控温水浴烧杯一次性巴氏吸管密封钳实施亲脂性中间层在水浴中加热Softisan 100，直到形成澄清的熔融体。借助于巴氏吸管将Softisan 100均匀地涂敷至整条的EclipseTM薄荷味条带(3×2cm)上。在硬脂开始固化后，将另一EclipseTM薄荷味条带(3×2cm)精确地置于亲脂层之上。然后借助于加热至大约160℃的密封钳将该三层中间产品在所有的四面上密封约5秒钟。
实施例2具有两层半固体中间层的五层扁囊在水浴中加热Softisan 100，直到形成澄清的熔融体。借助于巴氏吸管将Softisan 100均匀地涂敷至整条的EclipseTM薄荷味条带(3×2cm)上。在硬脂开始固化后，将另一EclipseTM薄荷味条带(3×2cm)精确地置于亲脂层之上。涂敷第二硬脂层，在其固化后，用EclipseTM薄荷味条带(3×2cm)精确地覆盖该硬脂层。然后借助于加热至大约160℃的密封钳将该五层中间产品在所有的四面上密封约8秒钟。
实施例3具有油质中间层的三层扁囊材料EclipseTM薄荷味条带(3×2cm)(Wrigley Co.)黏性石蜡(viscous paraffin)一次性巴氏吸管密封钳操作借助于巴氏吸管将黏性石蜡均匀地涂敷于整条的EclipseTM薄荷味条带(3×2cm)上。将另一EclipseTM薄荷味条带(3×2cm)精确地置于亲脂层之上。然后借助于加热至大约160℃的密封钳将该三层中间产品在所有的四面上密封约5秒钟。
实施例1-3中所用的定义和计算为了测定每单位面积的重量(FG)，将所制备的多层产品分别称量，并测定各自的面积。测定10片EclipseTM薄荷味条带的重量并计算平均值。相应地测定尺寸并计算面积。
计算公式中考虑到单位的转化。
条带FGb=mbA*10]]>FGb每单位面积重量(g/m2)mb质量(平均)(mg)A面积(cm2)扁囊FGfc=mfcA*10]]>FGfc每单位面积重量(g/m2)mfc质量(平均)(mg)亲脂性中间层FG＝FGfc-FGb在实施例中，每单位面积的EclipseTM薄荷味条带的重量经测定为介于45-55g/m2之间。
实施例1中的Softisan层的每单位面积重量为132g/m2。
实施例3中的油质层的每单位面积重量为80g/m2。


本发明涉及用于口腔中的扁平系统以及其制造方法。该系统包括至少一层水溶性上覆盖层以及至少一层水溶性下覆盖层。在上覆盖层和下覆盖层之间存在至少一层中间层，其具有比覆盖层小的面积且沿所述扁平系统的边缘内凹。