专利名称：丹参酮ⅱa磺酸钠输液及其制备方法和避光外包装的制作方法 丹参酮IIA是丹参中的活性成分之一，其磺酸化后，提高了其水溶性，在临床上可以通过注射形式给药，治疗冠心病心绞痛、胸闷及心肌梗塞，对室性早搏也可使用。目前临床上有规格为2ml:10mg的丹参酮IIA磺酸钠注射剂。根据目前临床上使用的丹参酮IIA磺酸钠注射剂的说明书得知，丹参酮IIA磺酸钠注射剂的给药方法为肌注、静注或静滴。静滴时用5％葡萄糖注射液250～500ml稀释，40～80mg/次，1次/日。如使用丹参酮IIA磺酸钠注射剂，每次必须使用4～8支，并且经5％葡萄糖注射液稀释，二者的合并过程增加了药品被污染的机会，影响药品的安全性，并且使用繁琐，增加了医护人员的工作量。由于丹参酮IIA磺酸钠对光、热极不稳定，在水溶液状态容易发生氧化、聚合和分解反应，对其注射剂和输液的生产工艺和生产条件提出了很高的要求，否则很难得到产品质量符合要求的产品。因此，目前市场上除了有其小针产品外，未见其合格的输液产品的问世。因普通输液无避光包装，在目前的临床使用过程中，丹参酮IIA磺酸钠注射剂经葡萄糖注射液稀释后滴注时间较长，也容易发生丹参酮IIA磺酸钠的降解反应，从而引起不良反应的发生。
本发明为了克服上述缺陷，经过大量实验，研制了稳定的丹参酮IIA磺酸钠输液，完善了生产工艺，有效地方便病人用药，减少使用过程的风险因素。另外，本发明还公开了该输液的合适的避光外包装。本发明的具体技术方案如下本发明了提供一种丹参酮IIA磺酸钠输液，其中含有丹参酮IIA磺酸钠，以及药学上可以接受的金属离子螯合剂、抗氧化剂、渗透压调节剂、pH调节剂和注射用水。上述各组分优选的含量为
丹参酮IIA磺酸钠 0.002～0.2％药学上可以接受的金属离子螯合剂 0.001～0.1％抗氧化剂 0.001～10％渗透压调节剂 0.001～20％pH调节剂 微量余量为注射用水以上均为重量百分比。
上述丹参酮IIA磺酸钠输液，其中金属离子螯合剂优选依地酸二钠或依地酸钠钙中的一种或其混合物。
上述丹参酮IIA磺酸钠输液，其中抗氧化剂优选自维生素C、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、维生素E衍生物中的一种或几种。
上述丹参酮IIA磺酸钠输液，其中渗透压调节剂优选自葡萄糖、氯化钠、右旋糖苷、甘氨酸、甘露醇中的一种或几种。
上述丹参酮IIA磺酸钠输液，其中pH调节剂优选自氢氧化钠、氢氧化钾、盐酸、枸橼酸、枸橼酸盐中的一种或几种。
一般地，输液的体积为每瓶50～1000ml，本发明每瓶丹参酮IIA磺酸钠的含量为10～200mg。
使用本发明提供的丹参酮IIA磺酸钠输液，病人每日仅需使用1～2瓶，使用方便，安全可靠。
在本发明的丹参酮IIA磺酸钠输液的处方中，加入了增加丹参酮IIA磺酸钠稳定性的金属离子螯合剂和抗氧化剂，使本输液产品更稳定。
目前制备静脉给药输液时，一般使用不锈钢容器和管道，药物与金属容器、管道、滤器等较长时间接触后，金属离子会催化氧化反应，导致药物降解。添加适量的金属离子络合剂，可防止主药与金属离子发生反应，减少药物降解。本发明优选的络合剂为依地酸二钠(Disodium Edetate，又名乙二胺四乙酸二钠盐)及依地酸钠钙(Calcium Disodium Edetate，又名乙二胺四乙酸钙二钠盐)，二者均为金属离子螯合剂，USP·NF均有收载，其中依地酸钠钙已被CP2000版收载。因此本发明选用这两个金属离子螯合剂，在符合临床用药安全性的的基础上，使本发明输液的稳定性得到保证。
丹参酮IIA磺酸钠对热、光不稳定，特别是在水溶液中稳定性更差。这一性质给其输液的制备，提出了挑战。为解决丹参酮IIA磺酸钠输液的稳定性问题，本发明加入合适的抗氧化剂。我们对符合药物要求的多种抗氧化剂，包括维生素C，或亚硫酸钠，或亚硫酸氢钠，或焦亚硫酸钠，或维生素E衍生物等进行了筛选研究，并得到了合适的用量配比。
输液为大容量注射剂，临床上对其渗透压有明确的要求，必须使用渗透压调节剂进行调节。通常使用的渗透压调节剂为葡萄糖，氯化钠，右旋糖苷，甘氨酸，甘露醇等。经实验，采用上述渗透压调节剂，可以将丹参酮IIA磺酸钠输液的渗透压调整为与生理渗透压一致。
输液为大容量注射剂，临床上对其pH有明确的要求，必须使用pH调节剂进行调节。通常使用的pH调节剂为药学上可以接受的酸和碱。经试验，在本发明的输液中比较适合的pH调节剂为氢氧化钠，氢氧化钾，盐酸，枸橼酸，枸橼酸盐等，可以将丹参酮IIA磺酸钠输液的pH调整至生理可接受范围，并且对主药不干扰。
本发明的的丹参酮IIA磺酸钠输液的制备方法，包括称取处方量的丹参酮IIA磺酸钠，金属离子螯合剂、抗氧化剂、渗透压调节剂，加注射用水，搅拌溶解，用pH调节剂调节pH至2.0～9.0，加活性炭，过滤，灌装，灭菌即得。优选的pH为4～7。
根据丹参酮IIA磺酸钠对热、光不稳定的特点，本发明提供的丹参酮IIA磺酸钠输液生产的生产工艺和生产条件，优选在避光条件下操作。
为了确保产品质量，根据丹参酮IIA磺酸钠对光不稳定的特点，本发明提供的丹参酮IIA磺酸钠输液外包装，为合适的避光包装。在采用避光的纸袋，纸盒，塑料袋，塑料盒，铝塑袋，铝塑盒包装后，阴凉处存放，丹参酮IIA磺酸钠输液的稳定性进一步提高，更符合临床需要。
本发明的优良效果如下1.本发明提供了丹参酮IIA磺酸钠输液，临床使用方便，安全。
2.本发明丹参酮IIA磺酸钠输液的处方中，加入了合适的金属离子螯合剂和抗氧化剂，提高了制剂的稳定性。
3.本发明丹参酮IIA磺酸钠输液的工艺，强调了避光操作，降低了配制过程中药物的降解。
4.本发明丹参酮IIA磺酸钠输液的外包装，采用了避光材料，降低了储藏过程中药物的降解。
以下是本发明丹参酮IIA磺酸钠输液的部分实验结果1.稳定性实验取市售丹参酮IIA磺酸钠注射液(2ml:10mg)4支，以5％葡萄糖输液稀释至250ml，分装至透明玻璃瓶中，每瓶10ml，于光照强度(4500±500Lx)室温、高温(60±2℃)避光、低温(4±2℃)避光条件下放置10天，分别于5天及10天取样，测定各项指标，结果见表1。
表1.市售丹参酮IIA磺酸钠注射液影响因素试验结果

可见丹参酮IIA磺酸钠注射液，经5％葡萄糖输液稀释后对高温和光不稳定。
取本发明的丹参酮IIA磺酸钠输液(每瓶250ml输液中含丹参酮IIA磺酸钠40mg，依地酸钠钙25mg，维生素C500mg，葡萄糖12.5g，pH5.55)，于光照强度(4500±500Lx)室温、高温(60±2℃)避光、低温(4±2℃)避光条件下放置10天，分别于5天及10天取样，测定各项指标，结果见表2。
表2.本发明丹参酮IIA磺酸钠输液影响因素试验结果

对比表1和表2在同样条件下即光照室温条件下，10天时表1中的含量为56.46％，而本发明的输液为93.89％，充分说明在不避光的条件下，本发明比现有的针剂质量更稳定，临床使用更安全。另外，两者同时在高温避光和低温避光条件下，本发明的丹参酮IIA磺酸钠输液也更稳定。
取本发明丹参酮IIA磺酸钠输液三批(031020、031021、031022)，每瓶250ml中含丹参酮IIA磺酸钠40mg，依地酸钠钙25mg，维生素C500mg，葡萄糖12.5g，用黑色塑料袋避光包装，于温度25±2℃条件下放置，分别于3、6、9、12、24月取样检验，测定结果见表3。
表3.丹参酮IIA磺酸钠输液长期试验结果


可见本发明的丹参酮IIA磺酸钠输液在避光包装下更稳定，室温存放，完全可以达到药品规定的两年有效期。
2.过敏性、溶血性和血管刺激性试验全身过敏性试验结果丹参酮IIA磺酸钠输液的血管注射给药的全身过敏反应实验中，8只豚鼠在注射后没有出现诸如竖毛、呼吸困难、打喷嚏、干呕或咳嗽等过敏现象，更未见有过敏性休克。
溶血性试验结果在丹参酮IIA磺酸钠输液的溶血性试验中，未见溶血或凝集现象产生，说明该制剂的溶血试验为阴性。
血管刺激性试验结果丹参酮IIA磺酸钠输液连续耳缘静脉滴注给予家兔5天，未见其对家兔耳朵注射部位及血管有明显的刺激作用。
通过下面的具体实施例，以进一步清楚地了解本发明。

实施例1称取40g丹参酮IIA磺酸钠，25g依地酸钠钙，500g维生素C，12.5kg葡萄糖，加入注射用水200升，搅拌使溶解，加盐酸调节pH至5.21，测定含量后补加注射用水至250升，加0.05％活性炭，过滤，灌装至250ml输液瓶中，灭菌。成品外罩黑色塑料袋，密封保存。
整个操作过程是在避光条件下进行。
实施例2称取40g丹参酮IIA磺酸钠，25g依地酸钠钙，250g亚硫酸钠，25kg葡萄糖，加入注射用水400升，搅拌使溶解，加盐酸调节pH至5.50，测定含量后补加注射用水至500升，加0.05％活性炭，过滤，灌装至500mi盐水瓶中，灭菌。成品外罩黑色塑料袋，密封保存。
整个操作过程是在避光条件下进行。


本发明涉及药物制剂领域，更具体地说，是一种以丹参酮II A磺酸钠为原料制备的输液，其特征是含主药金属离子螯合剂、抗氧化剂、渗透压调节剂、pH调节剂等，本发明的丹参酮IIA磺酸钠输液质量稳定，适合临床应用。本发明还涉及该输液的制备方法和外包装。