专利名称：更昔洛韦眼膏及其制备方法 病毒性角膜炎由疱疹病毒科单纯疱疹I型病毒等病毒感染引起的，是严重危害人体视力的常见多发性眼病，未经治疗者致盲率极高，我国每年有近500万患者因感染病毒性角膜炎而致盲或视力减退。现有的抗病毒眼药如碘苷、阿糖腺苷、阿糖胞苷和环胞苷等易产生耐药性或有明显的不良反应；湖北省医药工业研究院研制的0.1％阿昔洛韦滴眼液和3.0％眼膏在临床治疗单疱角膜炎有较好的疗效，自1983年鉴定投产以来，近五年每年临床使用量均在1.5亿支以上；但阿昔洛韦也有不足之处，其水溶性较差，在25℃的水中溶解度仅0.13％，所配制的0.1％滴眼液在寒泠季节易析出结晶，影响使用；3.0％眼膏用药量偏大，增加不良反应发生率。其次，同其他核苷类抗病毒药物一样，阿昔洛韦眼用制剂较长时间反复使用也会出现病毒耐药毒株。因此，眼科临床急需一种高效、低毒、选择性强的新抗病毒眼用制剂。更昔洛韦(Ganciclovir)，1988年6月首次在英国批准上市，静脉注射用于治疗和预防免疫缺陷患者，器官移植者巨细胞病毒感染。
本发明的目的在于提供一种高效、低毒、选择性强的抗病毒新药更昔洛韦眼膏及其制备方法。本发明提供的技术方案是更昔洛韦眼膏，它包含可药用的助剂及抗病毒有效量的并分散在所述助剂中的更昔洛韦。在本发明的实例中，更昔洛韦眼用药包括滴眼剂和眼膏剂。上述滴眼剂的pH值为5.0～8.0，优选pH值6.0～8.0，更昔洛韦的含量为0.01～0.20wt％，优选0.05～0.15wt％。所述助剂为助溶剂、等渗调节剂、pH调节剂、防腐剂、注射用水。其中pH调节剂优选硼酸-硼酸钠；助溶剂优选吐温-80，其含量为0.05～0.35wt％；防腐剂优选新洁尔灭，其含量为0.008-0.012wt％；等渗调节剂优选氯化钠，其含量为0.25～0.30wt％。其制备方法为将更昔洛韦和助剂置于反应罐中，加注射用水，加热使之溶解，煮沸20～30分钟，冷却至室温，加注射用水至全量，微膜过滤，在无菌条件下分装，封口。上述眼膏剂，更昔洛韦的含量为0.5～3.0wt％，优选0.5～2.0wt％。所述助剂包括80～85wt％黄凡士林、10～15wt％羊毛脂、5～10wt％液体石腊。其制备方法为将更昔洛韦研磨、过筛至75μm以下；另将助剂加热融化，过滤后，加热至130～150℃灭菌60～80分钟，冷却至室温；将研磨过的更昔洛韦微粉用灭菌液体石腊湿润，加入灭菌助剂搅匀，灌装。
本发明更昔洛韦眼用药具有高效、低毒、选择性强的优点。
根据药效实验结果表明，体外试验，更昔洛韦抑制Vero细胞感染5株单纯疱疹病毒I型(HSV-1)，和II型(HSV-II)病毒的有效抑制浓度(ED50)为0.05～0.35μg/ml，抗病毒指数为204～1428。体内试验，用HSV-I接种家兔眼角膜造成试验性家兔疱疹性角膜炎模型，72小时开始，眼部分别用所研制的0.1％及0.2％更昔洛韦滴眼液点眼，每3小时1次，每日5次进行治疗。结果表明0.1％及0.2％更昔洛韦滴眼液治疗1天后，病变明显好转，85～74％病灶痊愈，其余病变逐日减轻，给药第6天病灶100％痊愈。平均治愈天数分别为4.0及4.4天。二种浓度滴眼液间差异无统计学显著意义，但与阿昔洛韦对照组比较差异非常显著(P＜0.01)。在兔眼HSV性浅层角膜炎模型上，滴用所研制的更昔洛韦0.1％，0.05％，0.025％和0.01％滴眼液，每日点6次，每次50μl，结果显示出明显量-效关系，0.1％和0.05％的更昔洛韦滴眼液疗效显著；用1.0％及3.0％更昔洛韦眼膏治疗家兔试验性眼疱疹病毒感染，大多数家兔经治疗6天(每日3次)，病变完全痊愈眼部病毒分离检测阴性，而眼膏基质对照兔眼仍然均可分离检测到疱疹病毒。经局部用药急性毒性试验及眼刺激性试验表明，0.1％滴眼液及1％眼膏均无毒性及刺激性反应。故在本发明的滴眼剂中，其主要成份更昔洛韦的适宜的含量为0.01～0.20％(重量百分比，下同)，较佳的含量为0.05～0.15％。最佳的含量为0.10％；在眼膏剂中，其主要成份更昔洛韦在制剂中的适宜的含量为0.5～3.0％(重量百分比，下同)，较佳的含量为1.0～2.0％。最佳含量为1.0％。
更昔洛韦在水中的溶解度与pH值有很大的关系，且随温度升高而增大。眼用制剂对pH值有严格的要求，必须控制在5.0～8.0之间，才能减少眼内的刺激性。经优选各种的缓冲剂配成不同pH值的更昔洛韦溶液，试验表明，用硼酸-硼酸钠缓冲剂配成pH值为7.0～8.0的0.1％更昔洛韦滴眼液，在4℃保存一个月不析出结晶。为避免滴眼剂在寒冷季节析出结晶，选用毒性低，无刺激性，亲水性好的吐温-80作为增溶剂，优选不同浓度的吐温-80加入pH6.0～8.0的1.0％更昔洛韦缓冲溶液中，经在4～5℃放置一个月，吐温-80的浓度为0.1～0.3％的缓冲溶液均未析出结晶，而吐温-80的用量过大，生产操作较困难，且干扰分析含量的测定，故增溶剂吐温-80最佳浓度为0.1％。用0.1％吐温-80，pH为7.0～8.0的硼酸-硼酸钠缓冲溶液，抑菌剂为0.008-0.012％新洁尔灭，等渗调节剂为氯化钠，由此制成的0.1％更昔洛韦滴眼液，经光稳定性试验、热加速稳定性试验及室温条件下贮藏四年，与零时比较，pH值、澄明度、含量测定、杂质检查、卫生学检查均无异常变化。此滴眼液对日本大耳家兔用0.1％及0.2％更昔洛韦滴眼液单次及连续10天多次给药，结果滴眼液无刺激性。
更昔洛韦眼膏剂用黄凡士林为基质，加适量的羊毛脂可增加对眼角膜的粘附作用，促进药物吸收；为适应气温的变化，适量加入液体石腊可调节眼膏的粘稠度，经筛选黄凡士林、羊毛脂、液体石腊三者的比例，以黄凡士林∶羊毛脂∶液体石腊＝8.5∶1.0∶0.5组成的眼膏基质配制1.0％更昔洛韦眼膏，分别在37±2℃、5±2℃和室温14～202℃等三种温度下经15天初步稳定性考察，其含量、pH值与零点比较，基本稳定，外观未见异常变化。在室温自然条件下贮藏四年，其外观、气味无异常变化，药物细度仍保持在75μm以下，均匀性合格，含量及pH值稳定。
本发明制备的眼用制剂在九家医院进行临床试验，更昔洛韦0.1％滴眼液治疗452例单疱角膜炎；其中271例系与阿昔洛韦0.1％滴眼液进行双盲随机对照试验，138例为更昔洛韦0.1％滴眼液扩大临床试验。1％更昔洛韦滴眼液单、双盲法共治疗树枝状、地图状及盘状三型单疱角膜炎314例，治愈268例，总治愈率85.35％。临床试验中仅观察到3例(0.96％)用药后有轻度眼睑水肿，结膜充血刺激症状，减少用药次数后能耐受继续治疗，其余均无局部及全身毒副作用。更昔洛韦1.0％眼膏治疗468例单疱角膜炎，其中313例系与阿昔洛韦3.0％眼膏进行双盲随机对照试验，155例为更昔洛韦1％眼膏扩大临床试验。用1％更昔洛韦眼膏单、双盲法共治疗树枝状、地图状及盘状三型单疱角膜炎311例，治愈274例，总治愈率88.10％。有2例(0，64％地图状角膜炎患者分别于用药2次及6次后出现眼红肿、痒而停药，其中一例既往曾有眼膏过敏史，其余均无局部及全身毒副反应。曾对6例用0.1％滴眼液和7例用1.0％眼膏治疗的单疱角膜炎患者在治疗前、后进行血、尿化验和肝、肾功能则试，均未发现异常；分别对6例健康志愿者使用0.1％滴眼液及1.0％眼膏前、后的精液进行化验，结果均正常。

本发明用下述实施例进一步说明，但这些实施例的目的仅是阐明本发明，它们并不构成对本发明的限制。
实施例1、更昔洛韦0.1％滴眼液及其制备工艺称取更昔洛韦1kg、氯化钠3kg、吐温-801kg、5％新洁尔灭2000ml、硼酸10.5kg、硼酸钠2.9kg，置于2000立升的反应罐中，加部分灭菌的蒸馏水，加热使之溶解，煮沸20分钟。自然泠却至室温，加灭菌的蒸馏水至1000立升，用灭菌的0.3μm微膜过滤，在无菌条件下分装至塑料眼药水瓶内，每支8ml，封口。
实施例2、更昔洛韦0.1％滴眼液缓冲剂pH值的筛选试验及其制备工艺称取更昔洛韦1kg、氯化钠3kg、吐温-801kg、5％新洁尔灭2000ml、硼酸10.0～10.8kg、硼酸钠2.9～3.0kg，依照实施例1的制备工艺，将硼酸-硼酸钠缓冲剂配成配成不同pH值的0.1％更昔洛韦滴眼液，在4～5℃放置，观察4、8、20、38、48和60小时对更昔洛韦析出的影响，结果见表1所示。
表1缓冲剂不同pH值对0.1％更昔洛韦滴眼液的影响

实施例3、更昔洛韦0.1％滴眼液增溶剂浓度的筛选试验及其制备工艺
称取更昔洛韦1kg、氯化钠3kg、吐温-80约1.0～2.5kg、5％新洁尔灭2000ml、硼酸10.5kg，依照实施例1的制备工艺，配制不同浓度的吐温-80分别加入不同pH值的0.1％更昔洛韦滴眼液，在4～5℃放置一个月，观察吐温-80对更昔洛韦的增溶作用，结果见表2所示。
表2各种浓度增溶剂对不同pH值0.1％更昔洛韦滴眼液的影响

实施例4、更昔洛韦0.1％滴眼液自然贮存稳定性试验按实施例1生产的890301、890302、890303三批滴眼剂封装入塑料眼药水瓶内，放进纸盒中，置样品柜中，室温，定期(0、1、2、3、6、12、18、24、36、48个月)进行样品的外观、含量、澄明度、pH值和无菌检查，高效液相色谱检测有关物质，结果见表3。
表3、自然贮存稳定性考察

更昔洛韦滴眼液在室温自然条件下贮藏48个月.外观色泽与蒸馏水比较无变化，澄明度合格，含量与pH数据与0月比较无变化，卫生学检查合格，高效液相色谱检查结果与0月比较无变化。
实施例5、更昔洛韦1.0％眼膏剂及其制备工艺称取更昔洛韦1kg，研磨、过筛，在显微镜下观察，微粒在75μm以下，备用；另称取黄凡士林50kg、羊毛脂10kg、液体石腊5kg，加热融化。用七号筛过滤后，将基质加热至150℃左右灭菌一小时，放冷。备用；将研磨过的更昔洛韦微粉用适量的灭菌液体石腊湿润，加入灭菌基质搅匀，再加入黄凡士林至全量为100kg，灌装为2g/支，压尾，整个生产过程应在无菌条件下操作。
实施例6、更昔洛韦1.0％眼膏基质配比筛选试验及其制备工艺和热稳定性考察试验称取更昔洛韦1kg，研磨、过筛，在显微镜下观察，微粒在75μm以下，备用；另称取黄凡士林50kg、羊毛脂10kg、液体石腊5kg(第一组)，或黄凡士林50kg、羊毛脂10kg、液体石腊10kg(第二组)加热融化。依照实施例5的制备工艺，配制不同眼膏基质的更昔洛韦1.0％眼膏装入眼膏管(锡管)，在5±2℃，37±2℃，室温20～30℃，放置一个月，考察基质的外观、稠度的变化，第一组黄凡士林∶羊毛脂∶液体石腊为8.0∶1.0∶1.0，第二组黄凡士林∶羊毛脂∶液体石腊为8.5∶1.0∶0.5，其结果如表4所示。
表4更昔洛韦1.0％眼膏基不同基质热稳定性考察试验

实施例7、更昔洛韦0.1％眼膏自然贮存稳定性试验按实施例4生产890311，890312，890313三批样品，装进眼膏管(锡管)，装入纸盒内，放置样品柜内，按1、3、6、12、18、24、36、48个月取样考察外观色泽，均匀性、颗粒细度、含量、高效液相检查有关物质，结果见表5。
表5更昔洛韦1.0％眼膏室温稳定性考察

更昔洛韦眼膏在室温白然条件下贮藏48个月，外观色泽与5℃样品比较无变化，均匀性合格，颗粒细度在75μm以下，含量和高效液相色谱图与0月比较无变化。


本发明涉及抗病毒新药更昔洛韦眼膏，它包含可药用的助剂及抗病毒有效量的并分散在所述助剂中的更昔洛韦，更昔洛韦的含量为0.5～3.0wt％。更昔洛韦眼膏的制备方法为将更昔洛韦研磨、过筛至75μm以下；另将助剂加热融化，过滤后，加热至130～150℃灭菌60～80分钟，冷却至室温；将研磨过的更昔洛韦微粉用灭菌液体石腊湿润，加入灭菌助剂搅匀，灌装得到更昔洛韦眼膏。本发明更昔洛韦眼膏具有高效、低毒、选择性强的特点。