甲磷丙泊酚二钠水合物及其制备方法和用途制作方法

强建华, 杨成

2012年2月15日

2011年8月8日

2011年8月8日

陕西合成药业有限公司

A61P23/00GK102351895SQ201110226379

磷丙泊 酚二钠 水合物

1.甲磷丙泊酚二钠水合物，所述甲磷丙泊酚二钠水合物的化学结构式如下所示2.一种药物组合物，其特征在于，所述组合物含有的活性成份为权利要求1所述的甲磷丙泊酚二钠水合物，重量含量为0. 01 99%3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述组合物为非肠道给药制剂4.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述组合物为口服给药制剂5.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述的非肠道给药制剂是输液制剂、针剂、注射用粉针6.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述的口服给药制剂是片剂、分散片、 胶囊剂、颗粒剂或口服液7.根据权利要求2-6所述的组合物，其特征在于，所述组合物制剂每个最小单位包装中含有甲磷丙泊酚二钠水合物50 3000mg8.根据权利要求2所述药物组合物在制备麻醉药物的应用9.一种制备甲磷丙泊酚二钠水合物的制备方法是向装有甲磷丙泊酚二钠的容器中， 加入1到10倍量水、甲醇或乙醇，搅拌溶解再加入2到50倍量的含有异丙醇、丙酮的单一组分或多个组分的溶液，加热搅拌，冷却析晶2小时 M小时，过滤，所得固体用冷异丙醇或冷丙酮洗涤，30°C 65°C下干燥，即得甲磷丙泊酚二钠水合物10.根据权利要求9所述甲磷丙泊酚二钠水合物的制备方法，其重结晶溶剂为异丙醇-丙酮-水体系、异丙醇-丙酮-醇体系或异丙醇-水体系

本发明属于医药技术领域，涉及甲磷丙泊酚二钠的水合物及其制备方法和用途 技术背景在最近15年的麻醉治疗中，可注射麻醉剂，尤其是丙泊酚，用于一般麻醉的诱导和维持的应用已获得了广泛的接受用丙泊酚静脉麻醉与先前的方法相比有几个优点如更易耐受的诱导，因为病人不必担心戴面罩，窒息或挥发性麻醉剂的强烈气味；迅速和可预测的恢复；通过调节丙泊酚的剂量易于调节麻醉的深度；与吸入性麻醉剂相比有低的不良反应发生率；在麻醉的恢复阶段有减少的焦虑、恶心和呕吐[Padfield NL, Intrduction, history and develpment, In Padfield NL(Ed. )Ed. , Total Intravenous Anesthesia, Butterworth Heinemann, Oxford 2000]除了镇静剂和麻醉剂的效果外，丙泊酚还有一系列的其它生物学和医学应用例如，据报道它曾用作止吐药[McCollum JSC等，Anesthesia 43 (1988) 239]、抗癫痛病药[Chilvers CR, Laurie PS, Anesthesia 45(1990)995]禾口止库药[Borgeat 等， Anesthesiology 76(1992)510]在低于催眠剂量，即丙泊酚达到的血浆浓度低于镇静和麻醉所要求的浓度的剂量时能典型地观察到止吐和止痒效果另一方面，在较宽的血浆浓度范围内能观察到抗癫痫活性[Borgeat等，Anesthesiology 80(1994)642]也已经报道短时间静脉内注射低于麻醉剂量的丙泊酚在治疗难治的偏头痛和非偏头痛方面十分有效[Krusz JC等，Headache，4(K2000) 224-230]已进一步推测丙泊酚可以用作抗焦虑药[Kurt 等，Pol. J. Pharmacol. 55 Q003) 973-7]、神经保护药[Velly 等，Anesthesiology 99 (2003) 368-75]和肌肉松弛药，并且由于它在生物体系内具有抗氧化性能，因而可进一步用于治疗炎症尤其是呼吸道部位的炎症，和治疗与神经退化或外伤有关的神经损伤这些病症被认为同活性氧的产生有关，因此能用抗氧化剂来治疗例如，参见Hendler等的美国专利6，254，853丙泊酚典型地配制成水包油乳剂用于临床应用该制剂具有有限的保存期，并且对细菌和真菌污染敏感，所述细菌和真菌污染导致术后感染[Bennett SN等，N Engl J Med 333(1995) 147]由于该制剂呈浓厚的白色，不能首先通过肉眼观察小瓶检测到细菌或真菌的污染丙泊酚不仅难溶于水，而且在注射部位引起疼痛，通常必须用局麻药缓解[Dol in SJ, Drugs and pharmacology, In N. Padfield, Ed. Total Intravenous Anesthesia, Butterworth Heinemann, Oxford 2000]由于其制剂为脂质乳剂，因此静脉给药也引起对患者不利的高甘油三酯血症，尤其是长时期接受输液的患者[Fulton B.和Sorkin EM, Drugs 50(1995)636]脂质乳剂的制剂使其更难以与其它的药物共用该制剂的任何物理变化，如脂滴大小的变化，都能导致药物的药理学性质的改变和引起副作用，如肺栓塞据进一步的报道，丙泊酚的麻醉诱导用途与呼吸暂停的高发病率相关，这似乎依赖于剂量、注射速率和术前用药[Reves JG, Glass, PSA, Lubarsky DA, Nonbarbiturateintravenous anesthetics. In R. D.Miller 等，Eds, Anesthesia.第 5 版 Churchill Livingstone, Philad印hia，2000]应用麻醉诱导剂量的丙泊酚的呼吸后果包括气量降低和呼吸暂停，这在高达83%的患者中发生[Bryson等，Drugs 50(1995)520]还已知诱导剂量的丙泊酚有显著的低血压效应，该效应是剂量和血浆浓度依赖的[Reves等见上]与快速浓注丙泊酚后的血浆浓度峰有关的低血压，有时要求使用可控的输液泵或将诱导的快速浓注剂量分散成若干小的递增的剂量而且，诱导的快速浓注剂量会引起短时的知觉丧失，这使得丙泊酚只适于简单的治疗由于上述原因，丙泊酚用于麻醉的诱导和/或维持一般必须在患者受麻醉学专家监视的情况下应用，并且通常认为由于非麻醉学专家对非固定的或日常的病情使用是不合适的除了它用于麻醉的诱导和维持外，丙泊酚还曾成功地作为镇静剂辅用于清醒患者的局部或区域麻醉其镇静性能已开拓性的用于会使清醒患者感到不安的诊断方面如结肠镜检查或成像操作丙泊酚也曾作为镇静用于接受成像诊断或放射治疗的儿童最近的发展是丙泊酚用于患者控制的镇静这项技更为患者喜爱并且与麻醉专家实施的镇静一样有效与广泛应用的镇静剂咪达唑仑或其它类似的试剂相比，测量其镇静的质量和/或患者处于足够镇静水平的时间，丙泊酚提供相似的或更好的镇静效果[参见Fulton B和 Sorkin EM5Drugs 50(1995)636]与丙泊酚相联系的较快的恢复和相似的或较少的健忘症使得它成为有吸引的代替其它药物的镇静剂，尤其是对于只要求短时间镇静的患者然而， 因为目前的丙泊酚制剂有引起高脂血症的可能性和易发展对其镇静效果的耐受，所以丙泊酚用于需要长时间镇静的患者的方法还没有很好地确定由于其十分低的口服生物利用度，通常认为丙泊酚在商业上可得的制剂不适合除了肠胃外给药的其它给药方式，并且一般必须静脉注射或输入当丙泊酚在临床环境下静脉给予时，建议可以通过其它非口服途径来用于一定的适应症，例如通过使用喷雾剂吸入给药，通过上消化道上皮细胞的粘膜给药，或者以栓剂形式直肠给药[参见，例如 Cozanitis，D. A.等，Acta Anaesthesiol. kand. 35 (1991) 575-7 ；以及参见 U. S.专利 5，496，537和5，288, 597]然而，丙泊酚通过除了静脉途径的其它方式给药时的低生物利用度限制了所述治疗的发展美国专利US62M853、US6204257中描述了一些丙泊酚的水溶性前药它们的提出可能针对迄今尚未满足的需要，并探索水溶性丙泊酚前药作为有效药物使用的优点