用于增强药物的经皮吸收的组合物和贴片制剂的制作方法 [0002] 作为目的是全身作用的药物服用方法，通常广泛使用口服和注射。在口服时，肝的 代谢（首过效应）是不可避免的，且在通过注射服用时，不能容易地保持血药浓度，因为具 有短的生物半衰期的药物需要频繁服用。另一方面，经皮吸收制剂的优势在于，其克服了上 述缺陷、能够保持稳定的血药浓度、能够降低服用频率、能够提高顺应性、使得易于中断服 用等。 [0003] 然而，由于许多药物显示低的经皮吸收性且实际配制成经皮吸收制剂的药物不 多，所以需要提高药物的经皮吸收性的手段。因此，一般尝试将经皮吸收促进剂添加到基 材中。例如，W02000/53226公开，含有具有8?15个碳原子的脂肪酸或具有8?12个碳 原子的高级醇和多元醇的组合物作为经皮吸收促进组合物提高药物的经皮吸收性。而且， JP-A-5-946公开，含有具有8?12个碳原子的脂肪酸或脂族醇和多元醇的组合物提高了药 物的经皮吸收性。 [0004] 然而，根据本发明人的研究，据称可提高常规药物的经皮吸收性的这种组合物不 能提供稳定的经皮吸收性，因为溶剂的挥发改变组成，或仅对特殊药物显示增强经皮吸收 的效果，或难以应用于非水胶粘贴片，且其少数显示足够优异的增强吸收的效果和广泛效 用。
[0005] 鉴于上述状况而完成了本发明且本发明的目的是提供一种用于增强药物的经皮 吸收的组合物和一种贴片制剂，所述组合物显示优异的增强药物的经皮吸收的效果且所述 贴片制剂显示优异的药物的经皮吸收性。
[0006] 本发明人进行了细致的研究以尝试解决上述问题并发现，具有3?8个碳原子的 多元醇、具有2?20个碳原子的有机酸和具有12?20个碳原子的高级醇的组合极其有利 地作用于提高药物的经皮吸收性。本发明人基于上述发现进行了进一步研究，并完成了本 发明。
[0007] 因此，本发明提供如下内容。
[0008] [1]-种用于增强药物的经皮吸收的组合物，所述组合物包含具有3?8个碳原子 的多元醇、具有2?20个碳原子的有机酸和具有12?20个碳原子的高级醇。
[0009] [2]上述[1]的组合物，其用于增强碱性药物的经皮吸收。
[0010] [3]上述[1]或[2]的组合物，其中所述具有12?20个碳原子的高级醇为选自如 下醇中的一种或多种：月桂醇、肉豆蘧醇、己基癸醇、油醇和辛基十二烷醇。
[0011] [4]上述[1]?[3]中任一项的组合物，其中所述具有2?20个碳原子的有机酸 为具有2?8个碳原子的有机酸。
[0012] [5]上述[4]的组合物，其中所述具有12?20个碳原子的高级醇为具有12?18 个碳原子的高级醇。
[0013] [6]上述[1]?[3]中任一项的组合物，其中所述具有2?20个碳原子的有机酸 为具有12?20个碳原子的有机酸。
[0014] [7]上述[6]的组合物，其中所述具有12?20个碳原子的高级醇为具有14?20 个碳原子的高级醇。
[0015] [8]上述[1]?[7]中任一项所述的组合物，其用于贴片制剂。
[0016] [9] -种贴片制剂，其包含载体和在所述载体的一个表面上的含药物的胶粘剂层 或药物储存层，其中所述层包含上述[1]?[7]中任一项的组合物和药物。
[0017] [10]上述[9]的贴片制剂，其中所述药物为碱性药物。
[0018] 本发明的用于增强药物的经皮吸收的组合物对于酸性药物和碱性药物显示优异 的增强经皮吸收的效果。使用这种组合物，能够实现显示优异的药物的经皮吸收性的基质 型或储存型贴片制剂。特别地，当药物为碱性药物时，其效果变得明显。




[0019] 图1是本发明的基质型贴片制剂的一个实施方案的示意性截面图。
[0020] 图2是本发明的储存型贴片制剂的一个实施方案的示意性截面图。
[0021] 在所述图中，1是剥离衬垫，2是含药物的胶粘剂层，2'是胶粘剂层，3是药物渗透 控制膜，4是药物储存层，5是载体。


[0022] 在下文中通过参考本发明的优选实施方案对本发明进行说明。
[0023] 本发明的用于增强药物的经皮吸收的组合物（下文中也简称作"本发明的组合 物"）主要包含具有3?8个碳原子的多元醇、具有2?20个碳原子的有机酸和具有12? 20个碳原子的高级醇。
[0024] 作为具有3?8个碳原子的多元醇，能够使用二元或三元醇，且其结构没有特别限 制。具体实例包括丙二醇、丁二醇、丙三醇、二丙二醇、辛二醇等。其中，优选具有3个或4 个碳原子的多元醇，尤其优选丙二醇和丁二醇。能够使用具有3?8个碳原子的这种多元 醇中的一种或多种。
[0025] 至于具有12?20个碳原子的高级醇，其结构没有特别限制，且能够使用任意高级 醇。例如，可以使用直链或支链高级醇中的任意一种，其可以具有一个或多个不饱和键。其 具体实例包括月桂醇、肉豆蘧醇、十六烷醇、己基癸醇、硬脂醇、异硬脂醇、油醇、花生醇、辛 基十二烷醇等。其中，优选月桂醇、肉豆蘧醇、己基癸醇、油醇和辛基十二烷醇，尤其优选月 桂醇和油醇。尤其优选具有17?19个碳原子的高级醇如油醇，因为能够获得增强经皮吸 收的效果而与有机酸的种类无关。能够使用具有12?20个碳原子的这种高级醇中的一种 或多种。
[0026] 作为具有2?20个碳原子的有机酸，能够使用一元、二元或三元有机酸，其结构没 有特别限制，且能够使用任意有机酸。其具体实例包括乙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、 己酸、庚酸、辛酸、月桂酸、肉豆蘧酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、油酸、亚油酸、花生酸等，优 选乙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉豆蘧酸、异硬脂酸和油酸。能够使用具有12?20 个碳原子的这种有机酸中的一种或多种。
[0027] 在具有2?20个碳原子的有机酸中，优选与具有12?19个碳原子的高级醇（例 如月桂醇、肉豆蘧醇、己基癸醇、油醇等）组合使用具有2?8个碳原子的有机酸，因为增强 经皮吸收的效果变得优异。此处，具有12?19个碳原子的高级醇优选为月桂醇或油醇，尤 其优选月桂醇。
[0028] 另外，优选与具有14?20个碳原子的高级醇（例如肉豆蘧醇、己基癸醇、油醇、辛 基十二烷醇等）组合使用具有12?20个碳原子的有机酸，因为增强经皮吸收的效果变得 优异。此处，具有14?20个碳原子的高级醇优选为己基癸醇、油醇或辛基十二烷醇。
[0029] 本发明的组合物能够增强各种药物的经皮吸收性。因此，无论药物是碱性药物或 酸性药物，通过与本发明的组合物组合都能够制造具有优异经皮吸收性的医药产品组合 物。优选与碱性药物组合，因为有机酸对增强药物在制剂或在皮肤中的溶解性显示作用并 能够进一步提高经皮渗透的增强效果。即，通过将用作各种医药产品或其盐的活性成分的 碱性化合物与本发明的组合物组合，能够制造经皮吸收性优异的医药组合物。碱性药物是 指在分子中具有碱性官能团如氨基（伯、仲或叔）等并作为化合物显示碱性的药物，且酸性 药物是指在分子中具有酸性官能团如羧基等并作为化合物显示酸性的药物。另外，所述药 物没有特别限制，只要其具有使得可通过哺乳动物如人等的皮肤服用的性质即经皮吸收性 即可。
[0030] 药物的具体实例包括普通的麻醉剂、催眠镇静剂、抗癫痫药物、退热止痛消 炎药、抗眩晕药、精神神经病药、局部麻醉剂、骨骼肌松弛药、自主神经药物、解痉药 (antispamodic drug)、抗帕金森药物、抗组胺药物、强心剂、用于心律失常的药物、利尿药、 低血压药物、血管收缩药、冠状血管扩张药、末梢血管扩张药、动脉硬化药物、用于循环器官 的药物、呼吸促进药（anapnoics)、镇咳祛痰药、激素药物、用于化脓性疾病的外用药物、止 痛-止痒-止血消炎药物、用于寄生虫性皮肤疾病的药物、止血药物、用于治疗痛风的药物、 用于糖尿病的药物、抗肿瘤药物、抗生素、化学治疗药物、麻醉药、抗精神分裂症药物、抗抑 郁药、戒烟助剂等。
[0031] 各组分在本发明组合物中的含量能够根据诸如药物的种类、期望的经皮吸收速率 等的条件适当确定。通常，总重量100重量份的多元醇、高级醇和有机酸优选包含40?99. 9 重量份、优选50?99重量份、更优选60?98重量份、还更优选70?98重量份、尤其优选 80?98重量份、最优选90?97重量份的多元醇，剩余的为高级醇和有机酸。以重量比计 的高级醇和有机酸的混合比（高级醇：有机酸）优选为〇. 01:99. 99?99. 99:0. 01，更优选 0· 1:99. 9 ?99. 9:0. 1，尤其优选 1:99 ?99:1，最优选 30:70 ?70:30。
[0032] 本发明的组合物与药物一起用于制备经皮吸收制剂。经皮吸收制剂的剂型的实例 包括软膏、乳膏、液体、洗剂、擦剂、泥罨剂、膏药、胶粘制剂等。在许多情况中，将本发明的组 合物制备成还包含药物的含药物的组合物。从增强药物的经皮吸收的效果的方面考虑，药 物在含药物的组合物中的含量优选为饱和浓度或不小于饱和浓度的80重量％。尽管具体 的量随药物的种类而变化，但总重量100重量份的多元醇、高级醇和有机酸优选包含0. 1? 40重量份、优选0. 5?35重量份、更优选1. 0?30重量份的药物。
[0033] 下面对使用本发明组合物的贴片制剂进行说明。
[0034] 本发明的贴片制剂可以为所谓的具有设置在载体的一个表面上的含药物的胶粘 剂层的基质型贴片制剂或所谓的具有设置在载体的一个表面上的胶粘剂层和药物储存层 的储存型贴片制剂。
[0035] 〈基质型贴片制剂〉
[0036] 图1显示了本发明的基质型贴片制剂的典型实施方案，其中含药物的胶粘剂层 (2)和剥离衬垫（1)依次层压在载体（5)的一个表面上。在基质型贴片制剂中，包含本发明 组合物的含药物的胶粘剂层形成在载体的一个表面上。
[0037] 通过如下工艺能够形成含药物的胶粘剂层：
[0038] 将通过将药物添加到本发明的组合物中而制备的上述含药物的组合物、基于上述 含药物的组合物（100重量份）约40?1900重量份（优选约67?900重量份）的胶粘剂 聚合物、根据需要的适量溶剂、根据需要的下述增塑剂等进行混合以制备用于形成胶粘剂 层的组合物；
[0039] 将所述用于形成胶粘剂层的组合物涂布到载体的一个表面或剥离衬垫的经剥离 处理的表面上以形成层压体；以及
[0040] 对所述层压体进行干燥。
[0041] 尽管溶剂没有特别限制，但是优选乙酸乙酯、甲苯、己烷等。含药物的胶粘剂层能 够交联，且在此情况中，能够将交联剂进一步添加到用于形成胶粘剂层的组合物中。通过例 如本领域技术人员本身已知的流延、印刷和其他技术能够将用于形成胶粘剂层的组合物涂 布到载体或剥离衬垫的一个表面上。在形成含药物的胶粘剂层之后，优选将剥离衬垫或载 体粘合到其上以对含药物的胶粘剂层进行保护、保存等。
[0042] 上述胶粘剂聚合物没有特别限制，且能够提及：含（甲基）丙烯酸酯聚合物的丙烯 酸类聚合物；橡胶聚合物如苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙 烯嵌段共聚物、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯等；聚硅氧烷聚合物如硅橡胶、二甲基硅氧 烷底物、二苯基硅氧烷底物等；乙烯基醚聚合物如聚乙烯基甲基醚、聚乙烯基乙基醚、聚乙 烯基异丁基醚等；乙烯基酯聚合物如乙酸乙烯酯-乙烯共聚物等；由羧酸组分如对苯二甲 酸二甲酯、间苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二甲酯等和多元醇组分如乙二醇等组成的酯聚 合物等。其中，从与多元醇的相容性方面考虑，优选丙烯酸类聚合物。
[0043] 作为丙烯酸类聚合物，优选通过对作为主要组分的（甲基）丙烯酸烷基酯和官能 单体进行共聚而得到的丙烯酸类聚合物。即，优选包含50?99重量％(优选60?95重 量％)的由（甲基）丙烯酸烷基酯组成的单体组分且其中剩余的单体组分为官能单体的共 聚物。此处的主要组分是指以不小于构成共聚物的单体组分的总重量的50重量％的比例 包含的单体组分。
[0044] (甲基）丙烯酸烷基酯（下文中也称作主要组分单体）通常是其中烷基为具有 4?13个碳原子的直链或支链烷基（例如丁基、戊基、己基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬基、 癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基等）的（甲基）丙烯酸烷基酯，且使用其一种或多种。
[0045] 官能单体在分子中具有至少一个不饱和双键并在侧链上具有官能团，所述不饱和 双键参与共聚反应。其实例包括：含羧基的单体如（甲基）丙烯酸、衣康酸、马来酸、马来酸 酐等；含羟基的单体如（甲基）丙烯酸羟乙酯、（甲基）丙烯酸羟丙酯等；含磺酰基的单体 如苯乙烯磺酸、烯丙基磺酸、磺丙基（甲基）丙烯酸酯、（甲基）丙烯酰氧基萘磺酸、丙烯酰 胺甲基丙磺酸等；含氨基的单体如（甲基）丙烯酸氨基乙酯、（甲基）丙烯酸二甲基氨基乙 酯、（甲基）丙烯酸叔丁基氨基乙酯等；含酰胺基的单体如（甲基）丙烯酰胺、二甲基（甲 基）丙烯酰胺、N-羟甲基（甲基）丙烯酰胺、N-羟甲基丙烷（甲基）丙烯酰胺、N-乙烯基 乙酰胺等；含烷氧基的单体如（甲基）丙烯酸甲氧基乙酯、（甲基）丙烯酸乙氧基乙酯、（甲 基）丙烯酸甲氧基乙二醇酯、（甲基）丙烯酸甲氧基二乙二醇酯、（甲基）丙烯酸甲氧基聚 乙二醇酯、（甲基）丙烯酸甲氧基聚丙二醇酯、（甲基）丙烯酸四氢呋喃基酯等。
[0046] 能够使用这种官能单体中的一种或多种。其中，优选含羧基的单体，且从胶粘剂层 的压敏胶粘性、内聚力、包含在胶粘剂层中的药物的释放性等方面考虑，尤其优选（甲基） 丙烯酸。
[0047] 作为丙烯酸类聚合物，还能够使用通过将上述的（甲基）丙烯酸烷基酯（主要组 分单体）和官能单体的共聚物与其他单体进一步共聚而得到的丙烯酸类聚合物。
[0048] 这种其他单体的实例包括（甲基）丙烯腈、乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、N-乙烯 基-2-吡咯烷酮、甲基乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡啶、乙烯基哌啶酮、乙烯基嘧啶、乙烯基哌 嗪、乙烯基吡咯、乙烯基咪唑、乙烯基己内酰胺、乙烯基?唑等。能够使用其一种或多种。 [0049] 相对于（甲基）丙烯酸烷基酯（主要组分单体）和官能单体的总重量，这种其他 单体的用量通常优选为约〇?40重量％，更优选约10?30重量％。
[0050] 作为丙烯酸类聚合物，优选作为（甲基）丙烯酸烷基酯的丙烯酸-2-乙基己酯、丙 烯酸和Ν-乙烯基-2-吡咯烷酮的三元共聚物，更优选通过在40?99. 8:0. 1?10:0. 1? 50、优选50?89:1?8:10?40的重量比下对丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸和Ν-乙烯 基-2-吡咯烷酮进行共聚而得到的共聚物，因为能够实现对人体皮肤的良好胶粘性，并能 够容易地重复粘合和分离。
[0051] 作为橡胶聚合物，优选包含选自如下的至少一种作为主要组分的橡胶聚合物：聚 异丁烯、聚异戊二烯和苯乙烯-二烯-苯乙烯嵌段共聚物（苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共 聚物（SBS)、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物（SIS)等）。由于能够同时实现高的药物 稳定性以及必要的胶粘力和内聚力，所以尤其优选重量比为95:5?5:95的具有500000? 2100000粘均分子量的1?分子量聚异丁烯和具有10000?200000粘均分子量的低分子量聚 异丁烯的混合物。
[0052] 当使用橡胶聚合物时，优选还添加增粘剂，因为其能够提高含药物的胶粘剂层在 环境温度下的胶粘性。增粘剂没有特别限制，且可以适当选择并使用本【技术领域】中已知的 增粘剂。其实例包括石油树脂（例如芳族石油树脂、脂族石油树脂等）、萜烯树脂、松香树 月旨、香豆酮茚树脂、苯乙烯树脂（例如苯乙烯树脂、聚（α -甲基苯乙烯）等）、氢化的石油树 脂（例如脂环族饱和烃树脂等）等。其中，优选脂环族饱和烃树脂，因为药物的稳定性变好。 能够组合使用一种或多种增粘剂，且相对于橡胶聚合物的总重量，增粘剂的量通常为33? 300重量％，优选50?200重量％。
[0053] 在本发明的贴片制剂中，本发明的用于增强药物的经皮吸收的组合物在含药物的 胶粘剂层中的含量优选为作为1〇〇重量％的含药物的胶粘剂层的5?70重量％，更优选 10?60重量％。
[0054] 如果需要，含药物的胶粘剂层还能够包含增塑剂。增塑剂没有特别限制，只要其能 够对胶粘剂进行增塑以赋予胶粘剂层软的感觉并降低在将贴片制剂从皮肤分离期间由皮 肤胶粘力造成的疼痛和皮肤刺激即可。当将增塑剂添加到含药物的胶粘剂层中时，在制备 组合物期间将其与本发明的组合物一起添加到用于形成胶粘剂层的组合物中。优选以作为 100重量％的含药物的胶粘剂层的1?70重量％、更优选20?60重量％的比例添加增塑 剂。
[0055] 增塑剂的优选实例包括：油脂如橄榄油、蓖麻油、角鲨烯、羊毛脂；有机溶剂如癸 基甲基亚砜、甲基辛基亚砜、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲基吡咯烷酮、 十二烷基吡咯烷酮；表面活性剂如脂肪酸的聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯、脂肪酸的脱水山梨 糖醇酯、聚氧乙烯脂肪酸酯；邻苯二甲酸酯如邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二庚酯、邻苯 二甲酸二辛脂等；癸二酸酯如癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二辛脂等；烃如液体石 蜡；脂肪酸酯如油酸乙酯、己二酸二异丙酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸辛酯、肉豆蘧酸异丙酯、 肉豆蘧酸异十三烷基酯、月桂酸乙酯等；甘油的脂肪酸酯；脂肪酸的丙二醇酯；乙氧基化的 硬脂醇；吡咯烷酮羧酸脂肪酸酯等。可以单独使用其任意一种，或可以组合使用其两种以 上。
[0056] 能够将交联结构引入含药物的胶粘剂层。为此，能够对含药物的胶粘剂层进行通 过照射如UV照射、电子束照射等实施的物理交联处理，或使用各种交联剂如异氰酸酯化合 物（例如三官能异氰酸酯等）、有机过氧化物、有机金属盐、金属醇盐、金属螯合化合物、多 官能化合物（多官能外部交联剂和用于内部交联的多官能单体如二丙烯酸酯、二甲基丙烯 酸酯等）等的化学交联处理。当实施化学交联处理时，将交联剂与本发明的组合物一起添 加到用于形成胶粘剂层的组合物中，将所述用于形成胶粘剂层的组合物涂布到载体的一个 表面或剥离衬垫的经剥离处理的表面上并干燥以形成含药物的胶粘剂层，将剥离衬垫或载 体粘合到含药物的胶粘剂层上，并将层压体在60?90°C、优选60?70°C下静置24?48 小时以增强交联反应，由此形成具有交联结构的含药物的胶粘剂层。
[0057] 在本发明的贴片制剂中，尽管含药物的胶粘剂层的厚度没有特别限制，但其优选 为20?300 μ m，更优选30?300 μ m，最优选50?300 μ m。当胶粘剂层的厚度小于20 μ m 时，会难以获得足够的胶粘力并包含有效量的药物。当胶粘剂层的厚度超过300 μ m时，胶 粘剂层的形成可能变得困难（难以涂布）。
[0058] 尽管载体没有特别限制，但是其具体地为例如单种膜如聚酯（例如聚对苯二甲酸 乙二醇酯（PET)等）、尼龙、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚四氟乙 烯、离聚物树脂等；金属箔；或选自它们的两种以上膜的层压膜等。为了提高载体对胶粘剂 层的胶粘性（锚固性），载体优选为由包含上述材料的无孔膜和下述多孔膜的层压膜，且胶 粘剂层优选形成在多孔膜侧上。无孔膜的厚度优选为2?100 μ m，更优选2?50 μ m。
[0059] 多孔膜没有特别限制，只要其提高对胶粘剂层的锚固性即可，且能够提及例如： 纸、织布、无纺布（例如聚酯（例如聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET)等）无纺布等）、具有机械 穿孔的上述膜（例如单种膜如聚酯、尼龙、Saran(商品名）、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙 烯酯共聚物、聚氯乙烯、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物、聚四氟乙烯、金属箔、聚对苯二甲酸乙二 醇酯等；以及通过对其一种或多种进行层压而得到的层压膜等）等。特别地，优选纸、织布 和无纺布（例如聚酯无纺布、聚对苯二甲酸乙二醇酯无纺布等）以提供载体的柔性。当使 用多孔膜如织布或无纺布时，其重量优选为5?30g/m 2以提高锚固性。
[0060] 通过层压膜的已知制造方法如干层压法、湿层压法、挤出层压法、热熔层压法、共 挤出层压法等制造作为载体的层压膜。
[0061] 尽管载体的厚度没有特别限制，但其优选为2?200 μ m，更优选10?50 μ m。当 其小于2 μ m时，处理性能如自支持性能等倾向于下降，且当其超过200 μ m时，产生令人不 快的感觉（僵硬的感觉）而通常劣化追随性。
[0062] 剥离衬垫的实例包括：具有包含剥离处理剂的经剥离处理的层的剥离衬垫，所述 经剥离处理的层形成在剥离衬垫用基材的表面上；塑料膜，所述塑料膜自身具有高分离性； 具有包含上述具有高分离性的塑料膜的剥离层的剥离衬垫，所述剥离层形成在剥离衬垫用 基材的表面上；等等。剥离衬垫的剥离表面可以为基材的仅一个表面或其两个表面。
[0063] 在这种剥离衬垫中，剥离处理剂没有特别限制且其实例包括脱模剂如含长链烷基 的聚合物、聚硅氧烷聚合物（聚硅氧烷脱模剂）、氟聚合物（氟脱模剂）等。剥离衬垫用 基材的实例包括塑料膜如聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET)膜、聚酰亚胺膜、聚丙烯膜、聚乙烯 膜、聚碳酸酯膜、聚酯（不包括PET)膜等以及通过将金属气相沉积在这些膜上而得到的金 属气相沉积的塑料膜；纸如日本纸、进口纸、牛皮纸、玻璃纸、高级纸等；由纤维材料制成的 基材如无纺布、布等；金属箔等。
[0064]自身具有高分离性的塑料膜的实例包括乙烯-α -烯烃共聚物（嵌段共聚物或无 规共聚物）如聚乙烯（低密度聚乙烯、线性低密度聚乙烯等）、聚丙烯、乙烯-丙烯共聚物 等；由包含其混合物的聚烯烃树脂制成的聚烯烃膜；特氟隆（Teflon)(注册商标）膜等。 [0065] 通过将上述具有高分离性的塑料膜的材料层压或涂布在上述剥离衬垫用基材上 能够形成上述剥离衬垫用基材的表面上的剥离层。
[0066] 尽管剥离衬垫的厚度（总厚度）没有特别限制，但其通常不超过200μπι，优选为 25 ?100 μ m〇
[0067] 〈储存型贴片制剂〉
[0068] 图2显示了本发明的储存型贴片制剂的典型实例，其中药物储存层（4)、药物渗透 控制膜（3)、胶粘剂层（2'）和剥离衬垫（1)依次层压在载体（5)的一个表面上。
[0069] 在储存型贴片制剂中，本发明的组合物通常用于药物储存层。即，将药物添加到本 发明的组合物中以提供用于药物储存层的含药物的组合物。含药物的组合物能够进一步包 含药物稳定剂、胶凝剂等。另外，通过利用含药物的组合物对无纺布等进行浸渗，还能够将 其应用于药物储存层。
[0070] 用于载体（5)和剥离衬垫（1)的材料、厚度等与上述基质型贴片制剂基本相同。 作为药物渗透控制膜（3)，能够提及具有0. 1?1 μ m平均孔径的微孔膜。作为用于微孔膜 的材料，使用聚烯烃如聚丙烯、聚乙烯等，聚四氟乙烯等。尽管药物渗透控制膜的厚度通常 为1 μ m?200 μ m，但是尤其从制造的容易性、适当的硬度等方面考虑，其期望为10 μ m? 100 μ m〇
[0071] 从皮肤胶粘性方面考虑，基质型贴片制剂中的含药物的胶粘剂层（2)和储存型贴 片制剂中的胶粘剂层（2'）优选为疏水性胶粘剂层，更优选非水胶粘剂层。此处的非水胶粘 剂层不必限于完全不含水的胶粘剂层，且可以包含源自空气湿气、皮肤等的少量水。作为载 体和胶粘剂层的层压体的水含量，此处的少量水优选为不超过5重量％，更优选不超过2重 量％，最优选不超过1重量％。此处的载体和胶粘剂层的层压体的水含量是指通过卡尔费休 (Karl Fischer)库仑滴定法测得的包含在载体和胶粘剂层的层压体中的水的重量比（水 相对于载体和胶粘剂层的层压体的总重量的重量百分比），所述方法具体如下。即，在控制 为温度23±2°C和相对湿度40±5%RH的环境下，以给定尺寸对试样（制剂）进行切割。由 于通常利用剥离衬垫对制剂进行保护，所以当试验片具有剥离衬垫时，将剥离衬垫除去并 将试验片放入水分蒸发装置中。在水分蒸发装置中在140°C下对试验片进行加热，在使用氮 气作为载气的同时将由此显现的水引入滴定烧瓶中，并通过卡尔费休库仑滴定法测量试样 的水含量（重量％)。
[0072] 在下文中通过参考实施例和比较例对本发明进行更详细的说明，所述实施例和比 较例不应被解释为是限制性的。在如下说明中，除非有其他规定，否则"份"或"％"是指"重 量份"或"重量％"。
[0073] 实施例1?27和比较例1?15
[0074] 〈制备用于增强经皮吸收的组合物〉
[0075] 以表1、2中所示的量对起始材料进行共混，在饱和浓度以上的浓度下添加贴片制 剂用药物，并对混合物进行搅拌。通过具有0.45 μ m的孔径的聚四氟乙烯（PTFE) -次性滤 纸对混合物进行过滤以提供用于增强药物的经皮吸收的组合物，其以饱和浓度包含药物。 作为药物，使用碱性药物佐米曲坦（Zolmitriptan)。在表中，数目的单位为重量份。
[0076] 对实施例1?27和比较例1?15的组合物进行如下皮肤渗透性试验以评价对药 物的经皮吸收的增强效果。将结果示于表3、4中。
[0077]〈皮肤渗透性试验〉
[0078] 将从无毛小鼠分离的皮肤安装在用于皮肤渗透实验的小池（有效面积3mmf)上， 使得角质层侧为供体相且真皮侧为受体相。将磷酸盐缓冲的盐水（PH7. 4)放入受体相中， 将用于增强经皮吸收的含药物的组合物放入供体相中，并在32°C下实施皮肤渗透实验且持 续24小时。24小时之后收集受体溶液，并通过高效液相色谱（HPLC)对药物浓度进行测量。
[0079] 〈HPLC 测量条件 > (ZLM)
[0080] 柱：由 GL Sciences Inc.制造的 Inertsil 0DS-3 (粒度 3 μ m，内径 3. OmmX 长度 75mm)
[0081] 流动相：（lg/L的磷酸/50mM醋酸铵水溶液）/乙腈=85/15
[0082] 检测波长：283nm
[0083] 流量：0· 45mL/ 分钟
[0084] 柱温：40°C
[0085] 分析时间：5分钟
[0086] 保留时间：3. 0分钟 "vo,&.'!s:0d"..:_:m#'i<liTZ