专利名称：一种含有头孢克洛的缓释组合物的制作方法头孢克洛是ー种广谱半合成β-内酰胺抗生素。药动/药效学(H(/PD)研究结果显示，内酰胺类抗生素的体内抗菌效果取决于血浆内药物浓度大于最小抑菌浓度(MIC)的时间(Τ > MIC)，当T > MIC大于给药间隔的40 %，就可以发挥80-90 % 白勺 ラ/ 效(Craig WA. Pharmacokmetιc/pharmacodynamic parameters-rationale for antibacterial dosing of mice and men. Clin Infect Dis, 1998, 26 :-10 ;quizll_2.)。许多可ロ服的β -内酰胺抗生素的半衰期很短，如头孢克洛体内半衰期仅有 0. 6-0. 9小吋，普通的头孢克洛制剂每天给药三次，才能达到治疗目的。给药次数太多，给患者带来许多麻烦，因此有必要开发给药次数更少的制剂。中国专利CN99806823. 3公开了ー种头孢克洛的泡腾型胃内漂浮制剂，除主药外， 包括水溶胀行聚合物和碳酸盐，可以在20小时内释放药物。但是泡腾型胃内漂浮缓释制剂在胃中产生大量气体，使胃部不适。中国专利CN200610153069. 3也公开了ー种头孢克洛的胃内漂浮制剂，除主药外包括轻质蜡质材料，可以在M小时内释放药物。尽管克服了产生大量气体而使胃部不适的缺点，遗憾的是该专利未能公开4-7小时内完全释放的技术方案。完全释放的时间过长，在相同剂量下，难以保证病人服用药物后，其血浆内药物浓度大于最小抑菌浓度(MIC)，即难以保证药物的抗菌效果。中国专利200810151325. 4公开了ー种头孢克洛的缓释制剂，除主药外，其包括丙烯酸树脂和羟丙甲纤维素，可以在12-24小时内释放药物。由于头孢克洛的半衰期仅有 0. 6-0. 9个小吋，如设计成12- 小时缓释，常规剂量下难以保证整个释药阶段患者血药浓度的平稳，后期的血药浓度必然偏低，所以该专利的缺点也是难以保证疗效。
本发明所要解决的技术问题在于克服现有技术不足，提供ー种减少给药次数、释放行为不影响疗效的头孢克洛的缓释组合物。目前市场上的头孢克洛缓释片均为亲水凝胶骨架缓释片。作为ー种理想的缓释制剂，其在胃液中与肠液中的释放行为应该一致。由于头孢克洛是两性离子，即具有酸性官能团和碱性官能团，其溶解度具有PH依赖性，即在低pH的胃液(pHl 3)中溶解度比在正常 PH值的肠液(pH5 7)中要高。如将头孢克洛制备成常规亲水凝胶骨架片，本发明配方制剂在模拟胃液中的释放比在模拟的肠液中快。因此，要保证头孢克洛在胃液与肠液中释放行为一致，可在处方中加入部分PH调节剂，如肠溶性聚合物、有机酸。这类PH调节剂在胃液中不溶解，而在肠液中溶解，一方面，辅料的溶解可以使骨架材料的孔径变大，利于头孢克洛的释放；另一方面，由于头孢克洛在酸性条件下溶解度増加，辅料溶解后呈酸性，可以保持头孢克洛局部呈酸性，増加了头孢克洛的溶解度，及提高了头孢克洛在模拟肠液中的释放度；两个方面的作用，使头孢克洛在模拟肠液中的释放度与模拟肠液中一致。本发明人在研究过程中发现，単独使用肠溶性聚合物或硬脂酸，很难做到使药物在人工胃液与人工肠液中的释放行为一致。发明人惊喜的发现，将肠溶性聚合物与硬脂酸配合使用，并使用羟丙甲纤维素做骨架材料，可以较好的解决前述的问题，得到持续释放 4-7小时的头孢克洛缓释片。本发明首先提供了一种新的头孢克洛缓释組合物，其至少包含有作为活性成分的头孢克洛或其药学上可接受的盐，作为亲水凝胶型缓释骨架材料的羟丙甲纤维素，作为PH 调节剂的肠溶性聚合物与硬脂酸的混合物，作为致孔剂的水溶性赋形剂。本发明所述的头孢克洛缓释片，作为活性成分的头孢克洛或其药学上可接受的盐占片剂总重量的60-90%。本发明所述的头孢克洛缓释片中，其缓释基质为羟丙甲纤维素，选自陶氏公司的羟丙甲纤维素 Methocel E3、E5、E6、E15、E50、E400、E10000、K3、K100、K4M、K15M、K100M 或等同粘度级别的其他公司相应产品。其中羟丙甲纤维素用量占片剂总重量的5% -20%。本发明所述的头孢克洛缓释片，其中PH调节剂为肠溶性聚合物和有机酸，肠溶性聚合物选自丙炼酸树月旨，例如 Eudragit L、Eudragit E、Eudragit L-lOO-55-RohmPharma、 丙烯酸乳胶分散体如Eudragit L30D-RohmPharma以及同溶解度级别的其它公司的相应产品，其中最优选Eudragit L-100-55 ；有机酸选自富马酸、琥珀酸、山梨酸、戊ニ酸、硬脂酸、 枸櫞酸，优选硬脂酸；Eudragit L-100-55与硬脂酸之间的比例为1 5_1 1，二者的用量之和占片剂总重量的0. 5-5%。本发明所述的头孢克洛缓释片，其中致孔剂为水溶性赋形剂，例如葡萄糖、果糖、 木糖、半乳糖、蔗糖、麦芽糖、木糖醇、山梨醇，以及其它药学上可接受的单糖和双糖。其它适宜的赋形剂包括无机化合物，例如钾、钠、镁以及钙的氯化物、硫酸盐和磷酸盐类和柠檬酸盐、磷酸盐、乳酸盐和葡萄酸盐和琥珀酸盐类，优选乳糖和甘露醇，最优选甘露醇。致孔剂的用量占片剂总量的3% -18%。本发明所述的头孢克洛缓释片，还可以包含有药剂学上可接受的填充剂、粘合剤、 润滑剤。上述的填充剂可选自微晶纤维素、粉状纤维素、淀粉、预胶化淀粉、磷酸氢钙、硫酸钙，填充剂的总重量占片剂总重量的0-20%。所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠，其用量占制剂总重量的0. 5-2%。所述的粘合剂选自聚维酮、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素，优选羟丙纤维素 (HPC-L-日本信越)，粘合剂的配制要用不低于50%的乙醇将溶解。根据本发明的头孢克洛缓释片，优选为薄膜包衣片，更优选的使用胃溶型薄膜包衣材料包衣，包衣材料占片剂总重量1^-6 ^本发明还提供前述头孢克洛缓释片的制备方法，包括以下步骤(1)将处方量的粘合剂溶解于乙醇溶液中配制成黏合剂溶液；(2)将活性成分、羟丙甲纤维素、PH调节剂、致孔剂和可选的填充剂混勻；(3)将步骤(1)的粘合剂溶液加入到步骤O)的混合物中制备湿颗粒；(4)将步骤(3)的湿颗粒干燥并整理得到干颗粒；(5)将步骤(4)的干颗粒与润滑剂一起混合均勻；(6)将步骤(5)的混合物压制成片剂；(7)可选的，将步骤(6)的片剂用胃溶型薄膜包衣材料包衣，包衣增重 6%。 附图1 实施例5药物在0. IM盐酸和磷酸盐缓冲液(pH6. 8)中的释放度对比附图2 实施例6药物在0. IM盐酸和磷酸盐缓冲液(pH6. 8)中的释放度对比附图3 实施例7药物在0. IM盐酸和磷酸盐缓冲液(pH6. 8)中的释放度对比 附图4 实施例8药物在0. IM盐酸和磷酸盐缓冲液(pH6. 8)中的释放度对比



本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及头孢克洛的缓释组合物。头孢克洛缓释组合物，以该组合物的重量计，其包含60～90％的头孢克洛、5％～20％的羟丙甲纤维素、0.5％～5％的pH调节剂、3～18％的致孔剂。本发明的头孢克洛缓释组合物能在4～7小时内完全释放，具有良好的释放特性。