专利名称：使用组合的方式治疗眼组织的方法和装置的制作方法使用组合的方式治疗眼组织的方法和装置本发明涉及用于治疗眼组织的装置和方法，并且更具体地来说涉及使用连续波(CW)红外线激光与其他治疗方式组合来改变靶向眼组织的光学机械特征。本发明包括用于屈光校正的角膜组织的精确整形和用于将热处理的角膜组织交联以防止此组织回缩到其最初形状的创新技术。目前交联技术的概况交联是用于硬化聚合物材料以及稳固活性组织的流行方法。更确切地来说，在医学界中，胶原交联(CXL)和结合技术已经在牙科、整形外科和皮肤科中应用多年。1998年，瑞士苏黎世的医学博士 Theo Seiler使用CXL来治疗严重的圆锥角膜(角·膜组织变薄且向前凸起的渐进退行性症状)时，在眼科中形成突破。截止2000年，在博士Seiler、Gregor Wollensak (医学)和Eberhard Spoerl (理学)(德国)深入此手术的安全性方面的重要研究之后，CXL被美国以外的外科医生广泛采用。(在美国，CXL的当前版本正在临床试验中。)在2007年，CXL已在欧盟作为手术获注册批准。CXL对眼科的应用中的要点在于圆锥角膜的治疗，圆锥角膜在美国盛行，大约2000个人中有一例。此症状表现为弱角膜变得过于弹性和舒张，从而使其向前凸起。此症状改变了角膜的曲率，大多数情况下总是导致视力变差(不可利用眼镜和/或软性隐形眼镜矫正)，这样需要使用硬质透气性隐形眼镜。因此，当角膜开始形状松弛(即变成锥形而非球形)时，产生近视(近视眼)和不规则散光，这导致视觉模糊。随着此症状发展，可能导致瘢痕和非常不规则的角膜曲率。如果一个人无法利用硬质隐形眼镜而得到帮助，则可能需要角膜移植。还有角膜可能变舒张和变形的其他症状/角膜疾病，例如手术引起的散光。这些疾病中目前利用CXL来矫正的另一种疾病是角膜膨隆。此症状包括屈光手术(如激光原位磨削术(LASIK)或光性屈光角膜切除术)(之后引起的角膜(胶原组织)的舒张。已成功试验CXL治疗的其他角膜疾病包括角膜溃疡(细菌性、病毒性或真菌性感染的可能后遗症)和大疱性角膜病变(过量积液导致角膜水肿)。增加的角膜强度(即稳定性和硬化)的生物力学基础是在对去上皮的角膜表面施以光敏剂核黄素(维生素B-2)时共价交联的形成。这种通过UVA激发核黄素促使自由基的产生，这些自由基与附近的胶原蛋白分子中的氨基酸相互作用以形成强化学键。已知的CXL手术是有效的，但是它们是有创性的且耗时，并且它们可能存在潜在的安全性问题。在已知的手术中，O. 1%核黄素利用多聚糖配制，该多聚糖由如葡聚糖的多种葡萄糖分子构成，然后以手术方式移除角膜的表面层(上皮组织)，这样核黄素能够传递(即被吸收)到角膜的基质(胶原蛋白层)中。在治疗之前，利用滴眼管人工每3至5分钟施以核黄素持续总计30分钟(预浸过程)。在预浸之后，在角膜上投射连续UVA光(波长大约365-370nm)持续大约30分钟，并且没有机构用于测量照射深度。在UVA照射期间，以人工方式连续地每3至5分钟以滴眼管施加核黄素。现有CXL的局限在已知的手术中，有关治疗期间基质中有多少核黄素没有测量，并且没有手段确保防止角膜内皮组织中或角膜缘中细胞受损，包括重要的角膜缘干细胞。简言之，采用CXL的现有手术已经在临床上证明(在欧洲)是安全的。但是，以其目前的形式，该手术非常粗糙，并且存在如下许多显著的局限性，包括但不限于该手术耗时长(总计约I个小时);需要移除角膜上皮组织，使得该手术是有创性的，且对于患者来说，该手术术中以及术后持续3至4天有不适感。这些局限性明显阻碍了将CXL用于手术过程需要快速且高度精确以硬化且稳固角膜的许多角膜治疗。角膜热整形的概况已知的，利用多种激光装置的角膜热治疗能够对角膜整形以用于屈光矫正。虽然 已知的热治疗中的一些已在美国获得FDA批准，但是由于角膜自然性地回缩到其原形状，最终全部病例均失败。这种回缩可能在数月至几年的时间期间上发生。致力于该领域的公司有Refractec (传导性角膜成形术-CK)>Thermal Vision、aka Avedro (微波角膜热塑形术(Keraflex))、Rodenstock (半导体热角膜成形术-DTK withdrawn)和 Sunrise (激光热角膜成形术一LTK withdrawn)。但是，仍需要在热治疗之后可预见性地对角膜整形和稳固，以便增加长期成功率。前述热治疗均非表面保留的，这意味着角膜的外层(上皮组织和鲍曼氏膜)可能因这些治疗而受损。这种损伤可能引起的负面结果有多种(1)疼痛和伤口愈合，可能引起角膜浑浊和使得角膜易受感染；(2)负面地影响角膜的结构完整性；(3)屈光结果的近期可预测性差。这些负面结果可以通过保留上皮组织和鲍曼氏膜的热手术来缓解。在表面治疗的皮肤科应用中已实施表面保留方式的热照射递送。这些应用包括将热照射通过冷却的定制接触窗口传递到皮肤上从而保护表皮层而进行的热传递。
本发明的实施方案包括组合的治疗方式，其包括用于对眼组织的靶向区域提供治疗的装置和方法。本发明的这些实施方案包括使用两个或更多个治疗方式，包括在在水中具有高吸收且能够利用表面排热(surface heatextraction)机构；温度或热控制机构；或冷却机构(如眼组织表面热控制/冷却装置，如具有蓝宝石透镜)来递送的波长范围中工作的热照射源(如，CW红外线激光)。该热治疗方式组合以光化学胶原交联，连同一个或多个可选的特定系统改进，如其中使用光学相干断层成像术(0CT)、监视来用于定制治疗方式的反馈测量。另一种治疗方式是胶原交联活性剂，具体来说，在紫外线照射下靶向眼组织的递送系统中的氘化水和核黄素溶液(加上其他可能的赋形剂)的配方。提供比采用现有CXL更快速地交联的新方法，且这些新方法是在无创实施方案中提供。当将快速交联(本文称为“RXL”)与本文描述的热下表面(本文称为“TS”)技术组合时，此组合定义为TS-RXL。根据此TS-RXL过程，将热控制/热交换/冷却方式应用于眼表面，同时注入红外线照射以引起基质内热效应(即，收缩)，这伴随快速交联促进角膜整形。热控制/冷却机构可以是并置于眼组织的，高度热传导性材料(如蓝宝石)的可在目标表面安装的透镜。根据本发明工作的方法产生以稳定形式对眼组织整形的预设下表面损伤，因为这种热整形在应用RXL之前，从而防止其回缩。结合附图参考下文详细描述将更好地理解本发明。

图I是示出可根据本发明使用的吸收参数和波长范围的光谱图。图2是表下表面损伤示意图，其图示角膜的多种层以及预·期进行损伤施加的特定区域和损伤相对于表面的范围。图3是示范损伤引起的近视矫正的示意表示的侧视剖面图。图4是人角膜应用中热表下表面损伤后的侧视剖面光学相干断层成像术(OCT)图像。图5是根据本发明的TS系统的框图。图6是适于实施本发明的整体示范装置的复合图，其中详细图示了关键组件。图7图示容放用于角膜压平的组件的患者介面组装件圆锥的侧视剖面图。图8是如下系统光学元件的俯视图用于放大调整的望远镜、XY扫描仪、准直器、眼观察和瞳孔监视摄像头。图9是图示在热递送时使用以及不使用冷却透镜的情况下交联实现的角膜硬化的比较的曲线图。图10示出对应于多种治疗条件可递送的示范热模式，可以根据被治疗的患者的特定特征以及通过反馈将其个体化，正如本文所描述的。图11是TS手术和治疗期间使用的PC屏幕的示例。图12不出系统CAD t旲型中的热激光束路径。图13示蓝宝石新月形透镜-眼介面处的光线迹线模拟。图14示出蓝宝石透镜上选定的光点的模拟位置。图15示出利用通过XY扫描仪到蓝宝石透镜的激光的模拟OCT光束路径准直器。

(I)将角膜形状的定制压平透镜(如厚度约为Imm至5mm以及直径约为4mm至20mm的平凹透镜或半月面)贴合在眼组织上(有关透镜的图示和应用，参见图13)；(2)在应用热照射源(例如，Cff红外线光纤激光)的整个时间或部分时间期间，对眼组织表面和基质胶原组织进行温度控制，优选地通过蓝宝石接触透镜来执行。在热照射治疗的过程期间，可以将透镜表面保持在范围从0°c至20°C或从8°C至18°C以及优选地约8°C至irC的温度下。在上皮组织和基质的位置接近及其热传导率的原因，表面热控制/冷却的效果能够在基质中实现精确的温度控制。持续地监视并在PC屏幕上显示该表面温度。本发明并不局限于此温度控制方法。可以使用其他温度控制方法，包括将组织表面与加热或冷却的固体、液体或气体直接热接触的其他方法，如通过使用热照射源，并且可以在本发明中使用。(3)在热手术之前、过程中以及之后，定制的吸附环以轻柔的方式将眼组织压平到蓝宝石透镜，这样能够对要保护的最前膜(如，上皮组织和鲍曼氏膜以及角膜或血管)起到精确热控制/冷却的效果。吸附环还对患者扫视类型的移动提供更大的激光对位和忍耐。(有关真空吸附环组装件的示范圆锥的图示，参见图7。)热损伤的无创应用基于上文阐述的设计因素，该示范装置能够透过上皮组织和鲍曼氏膜(或在巩膜治疗过程中的角膜)将热照射透射到前眼组织(如，基质或巩膜)，同时最小程度地干扰这些膜。其结果是，这种创新的受控热照射能够达到这些受保护的膜下方的胶原纤维，从而保留上皮组织免于负面影响，如创伤愈合速率下降、发病率、瘢痕和模糊形成或易受感染性。图2是下表面损伤示意图，其图示角膜的多种层以及预期进行损伤施加的特定区域和损伤相对于表面的范围。参见Vangsness, C等人的Clinical Orthopaedics andRelated Research, Number 337，pp 267-271 ；Gevorkian, S. G.等人的 102，048101 (2009),二者均通过引用并入本文。该热照射在胶原纤维中的形成下表面损伤，此下表面损伤优选地控制成开始于表面下方约80 μ m至100 μ m。该损伤影响的靶向胶原纤维在此下表面水平处开始，并且可以直到约300 μ m (以及约在ΙΟΟμπι至400μπι的范围内)的典型深度。热照射的环向扫描形成的典型环向损伤可以具有约O. 2mm至Imm的环向区域宽度或厚度。该损伤的主要影响被控制在靶向的眼组织内期望的深度和宽度处，并且将不在弹力层或上皮组织膜中造成损伤或负面地影响弹力层或上皮组织膜。这种热损伤的深度、形状和尺寸的精确控制是本发明的关键好处。这种精确控制是优于先前方法的关键优势。对于靶向的损伤容积，该装置预设成(通过列线图、实时OCT和温度反馈)来形成仅提供胶原纤维的受控的有限收缩的损伤。本发明的系统与深度成函数关系来控制温度，以形成热重塑或形成角膜表面形状中的改变同时保留表面层。还控制温度以在短时间框架内获得期望的重塑以减少患者的治疗时间。热重塑是通过在下表面区域(确切地来说，基质)中热引起胶原收缩来进行的。众所周知，热治疗(即，加热或温度升高)引起胶原收缩。胶原收缩的速率或大致时间相关性以及变形方式已知是取决于温度范围。预期在40°C或50°C以下发生很小或不发生胶原收缩。但是，在50°C以上，可能发生胶原收缩，在50至60°C范围中，以相对较慢的速率发生收缩。此外，热引起的胶原收缩呈线性直到约70至75°C。在约75至80°C以上，胶原收缩加快且是非线性的，从而呈现胶原三股螺旋。 在本发明中，上皮组织和鲍曼氏层的温度优选地控制于小于40°C、40至50°C或更窄，小于18°C。作为结果，在这些区域中预期或优选为不发生胶原收缩。但是，在一些具有最小收缩的实施方案中，这些表面层中的温度可能高于40°C。在一些实施方案中，优选为以缓慢但是线性方式引起局部收缩，以实现改善的短期可预测性。因此，在本发明中，优选地将基质曝光在50至75°C或更窄地60至65°C、65至70°C或70至75°C的温度下。在此类实施方案中，期望将温度控制得足够低以线性方式获得胶原收缩，并且还将温度控制得足够高以在短治疗时间内获得期望的热重塑。但是，本发明还可以包括将基质曝光于高于75或80°C的温度下，并且还可以包括以快速且非线性方式引起收缩。此外，基质下方的层，内皮组织和弹力层的温度控制成使得有很小或没有收缩，例如控制为小于50°C或40°C。再者，可以使用紧密聚焦的CW红外线光纤激光束更精确地定义损伤边界(“边缘”)的形成。例如，使用具有高质量光束的激光，其能够在期望的工作距离处得到约100 μ m至约Imm的聚焦直径。下表面损伤的功能眼组织中的下表面损伤设计成产生如下效果之一或组合I)热损伤产生使得该组织进行特定编程的整形的胶原收缩。确切地来说，该整形可以包括分别对应于屈光度的特定增加或减少范围使得角膜展平或变陡。例如，这种整形可以将角膜平展(高达或超过5个屈光度)或变陡(高达或超过5个屈光度)。此外，可能引起高阶像差(Η0Α)(例如按2um)。图3图示由于近视矫治所致的示范前角膜表面改变，其中示出对应的剖面和损伤位置。图10图示此类近视治疗的屈光性照射能量治疗模式的示例。2)可以按顺序的模式应用热损伤，这些顺序模式可以引起受控的定向组织移位(超过1_)。3)热损伤能够调适组织弹性(即，大于其术前状态的90%软化眼组织)。4)热损伤可以使眼组织(胶原纤维)收缩，从而能够促使相邻的引流通道(如巩膜静脉窦)的打开，并且由此降低眼内压(Ι0Ρ)。总之，能够在眼组织中产生对称性均匀的下表面损伤，从而将应力分布在大眼组织区域上。这种分布将生物机械应力的“热光点”减到最小。这些损伤的前述效果赋予了装置多用途性，从而使之能够针对包括但不限于近视眼、远视眼、老花眼、散光、高阶相差和青光眼的眼睛症状提供治疗。OCT和热损伤的围术期反馈和浑浊度该示范装置包括嵌入式实时光学相干层析(OCT)引擎(如ThorLabsCalIisto930nm)，其提供能够实时(RT)地扫描和显示角膜任何部位的成像能力。“实时”是指过程或事件发生的实际时间和/或与输入数据在毫秒内或可接受的时间框架内得以处理以便实际即刻可用作反馈的系统相关的实际时间。图4示出根据本发明对人眼应用热照射所产生的下表面损伤的OCT图像。通过OCT快速地对热激光器沉积能量所在的每个表面位置处的损伤的浑浊化程度和深度和尺寸采样，以获取定制治疗的下一次曝光模式的摘要。为了递送非常精确的组织特征的目的，可以同时地分析来自此类扫描的数据。更确切地来说，此OCT特征提供执行如下功能的特殊能力I)它可以在术前和术后皆有以及膜厚测量，甚至术中生成显示眼表面的局部解剖和膜厚(即，测量角膜厚度的过程)的分布图；2)它能够术中(以RT方式)跟踪眼睛的瞳孔(中心)并由此确认治疗的正确对位(中心对齐)；图8所示的实施方案还示出独立的眼睛瞳孔中心跟踪摄像头。
3)它能够术中监视热损伤的尺寸、表面下的深度和浑浊程度以增强治疗的准确性和安全性特性(safety profile)。此外，本发明能够利用外部拓扑和波前映射技术来协助治疗规划。这种术前分布图的生成和/或利用有助于治疗计划的精确部署以对眼睛的任何不规则非对称症状进行精确整形。对于操控损伤尺寸和/或损伤的位置，本领域中公知的热治疗技术的能力非常有限。不同于公知的热技术，本发明的TS系统能够形成非常精确尺寸设定、位置设定且加热的胶原组织容积。再者，这是以连续的方式在合理的时间框架内(例如，在角膜中1-2分钟之间)完成。圆锥组装件TS示范装置包括可拆卸和无菌圆锥组装件。图7图示此圆锥组装件的组件。图7中图示如下特征1)蓝宝石透镜；2)用于控制/设定蓝宝石透镜的温度的水通道；3)眼真空吸附环；4)蓝宝石透镜除雾器；5)眼照明器；6)眼负荷/力传感器。蓝宝石透镜设计成优选的半月形(与接触透镜类似，参见图13)，并执行若干功能将其压平到角膜，并由此用作眼表面的温度控制，同时有效率地透射2. 01微米的激光照射。此外，蓝宝石透镜还透射930nm的OCT照射以及可见光照射。水通道用作热交换器以在热治疗期间为蓝宝石透镜提供可编程(即，可预设)的温度(I至40°C之间)。眼吸附环在如下三个治疗阶段期间将眼睛固定就位(a)角膜预设治疗温度稳定，持续约30秒；(b)在激光热递送期间角膜热控制，持续约60秒或更少；以及(c)角膜后冷却，持续约15秒。环的吸附设计成使用约300mBar的真空容易与患者的眼睛脱离。蓝宝石透镜除雾器从蓝宝石透镜表面移除水汽。照明器从光纤将可见光直接递送到圆锥/蓝宝石透镜，以便提供手术期间治疗眼睛的最优摄像头取景，并且此光的强度可调以便达到最优取景。负荷力传感器用作安全性测量以提示手术医生圆锥对眼睛施加了任何过量压力。此圆锥特征按图5中的系统框图中图示的来控制，图11中可见到显示按钮的典型的用户接口治疗PC屏幕。TS光学系统的关键功能示范实施方案的光学系统具有四个基本功能(参见图6和图8)。第一功能是包括能够将热照射沉积到眼组织的特定区域中的XY扫描仪。这种受控的能量沉积使得装置的用户能够在(已靶向来用于治疗的)眼组织中以期望的深度、温度范围和持续时间生成热分布。此热照射的关键方面(即，受控的热传递)在于它显著地将上皮组织和鲍曼氏膜或内皮组织或角膜的任何干扰(其中在这些结构和阻隔保护层中，由于热变性所致的浑浊化是可见到的)减到最小。(参见图8，其示出作为光学系统的一部分的XY扫描仪的实施方案)。该XY扫描仪能够在向组织表面递送热照射时采用适合小的“像素”尺寸，优选地为直径200 μ m与Imm之间的区域，以及更优选地为直径约600 μ m。再者，在优选实施方案中，XY扫描仪能够以每秒介于O. I与IOmm之间的速度扫描横跨该组织的此区域，并且大致范围在介于2与20mm之间的直径的圆形区域中扫描(例如，参见图10的圆形和非圆形模式)。此类参数将基于热照射源的能量输出来进行调整以便定制治疗。示范热照射源是递送介于500mW与2瓦特之间的能量的CW红外线光纤激光(约2013nm)。功率输出、XY扫描速度、路径模式和像素直径的调整将影响在给定组织表面区域中递送的能量。该TS光学系统的第二功能是，将CW红外线激光照射递送到角膜以对其表面进行屈光矫正。本发明的TS热递送优于其他热递送系统(上文提到的那些)的重要优势在于，使用快速扫描激光束(通称为“飞光点”)(由如XY扫描仪的扫描仪形成)，这能够实现以优化的稳定影响速率自动形成连续的模式。先前的热递送系统仅使用一系列圆锥形治疗光点。但是，该TS系统在角膜(基质区域)中设置连续模式产生局部角膜曲率的更均匀分布且更平 滑的变化，并且从而促成改善的视力。再者，该TS光学系统允许选择和调整多种治疗参数，包括1)激光焦点的尺寸和位置；2)照射模式的形状(圆形或椭圆形)和直径；3)激光光点移动的速度；以及4)形成散光矫正模式的占空比的控制。该TS光学系统的第三功能在于提供用于TS热手术的必要安全性。该安全性系统包括虹膜和瞳孔成像摄像头以确保对角膜表面应用吸附环时角膜位于正确居中的位置。无法实现吸附环在瞳孔上的精确居中可能导致不可预测且威胁视力的负面结果。红外线摄像头用于确定瞳孔的中心，然后自动将期望的治疗模式相对于患者的瞳孔中心对齐。此过程之后是靶向光束，靶向光束将治疗模式置位或定位于要整形的角膜表面区域上。此区域显示在监视器上以允许手术医生检视和评估。该TS光学系统的第四功能是在热照射期间使用光学相干层析(0CT)。此OCT应用提供治疗进度的实时方式的精确画面，并且在必要或期望的情况下允许手术医生基于实时信息即刻调整。再者，可以通过OCT不断地以实时方式监视扫描位置和激光功率。在与编程的列线图偏离或激光故障的情况下，可以自动或通过机械开关手动关闭(例如，I毫秒)激光器。此外，靶向光束允许对该TS热手术进行视频录像。光学和热系统建模在本发明的实施方案上使用光学建模(使用ZEMAX软件)以确保达到眼组织的热激光束具有提供成功治疗所必需的所有特征(热重塑)。该模型演示了具有可调尺寸的激光束能够在预定的位置处达到眼组织以针对不同类型的屈光矫正生成期望的模式(而不牺牲均匀性或质量)。图12示出控制热激光束尺寸和位置的重要光学组件的模型。此光束离开光纤准直器(标号I)具有I. 2mm的直径。三组透镜望远镜(标号2. I至2. 3)减小光束的放大并将在眼组织前的压平透镜(标号4)上聚焦治疗光点。该光点尺寸可以通过沿着光轴移位中间透镜(标号2. 2)来进行调整。一旦评估了光点直径的范围，则该模型分析透过望远镜和XY扫描仪行进的光束路径。扫描仪具有金属表面反射镜(标号3),利用金属表面反射镜(标号3)将光束导向到眼组织上正确的位置。这些反射镜快速地移动(高达IkHz)以连续的方式生成圆形、椭圆形或卵形模式。图12中的中心光束路径示出扫描反射镜的中性位置。切记，此位置仅是出于建模的目的而示出，无意在实际治疗中使用。这也适用于图13和图14中的中心光点。图13示出在不同扫描位置处进入眼组织的热激光束的建模。在光束达到眼组织之前，它们穿过接触眼睛的蓝宝石透镜。由于此透镜的特殊新月形(陡峭的外曲率)，光束以约90°角度进入眼组织。此进入角度提供热在组织中的均匀分布，从而产生更稳定且可预测的凝结模式。应该注意，该模型中的光束图示穿透眼组织。这是出于建模的目的而示出且不会发生。不同于激光能量实际吸收到眼组织中，在图13中，该模型图示穿过眼组织的光线迹线。但是，在实际治疗中，热激光束的穿透深度仅延伸到眼组织中200μπι-500μπι。该TS系统中的计算机控制的XY-扫描仪能够快速地将热激光束导向到眼组织上的任何位置。图14出于建模的目的示出眼组织周缘处的8个光点位置。此建模演示本实施方案能够递送一定范围的治疗直径和光束质量特征以用于实现针对本文提到的多种眼症状所需的所有模式。 该TS系统的另一个创新特征是并入独立的光学相干层析(OCT)成像系统，该光学相干层析(OCT)成像系统与热治疗光束同轴工作(参见图15)。目前，OCT包含提供高分辨率的远程扫描能力。横向分辨率相当于约10至15 μ m的标准显微镜。OCT系统使用近红外范围(λ =930nm)中的波长，这能够实现对生物组织的期望穿透(在毫米范围内)。所有这些特征使得OCT成为TS治疗中在线目视观察特定模式的光凝结术进度的首选方法。已发生光凝结的区域在OCT图像中清晰地呈现为浅灰色区域。利用对于热红外线照射高度透明和对于OCT光高度反射的分色镜，如图15所示，这样能够将两种不同波长组合。由此，此类型的反射镜能够实现治疗和观察任务的同轴操作。参考图15，OCT光通过Edmunds视频透镜导向到分色镜，并被分色镜反射90度。热照射在分色镜处按90度角度指向入射的OCT光并穿过反射镜，而无角度改变。反射的OCT光和穿过反射镜的热照射是同轴的，由此具有共同的轴。各自穿过蓝宝石透镜时，OCT光与热照射是同心的或在其周围。以此方式，确保无变形的OCT成像。否则，在没有同轴发射的情况下，如果OCT使用独立的路径，如与热照射不同角度照射在治疗位置上，则可能呈现失真的视图。一个实施方案可以包括单个XY扫描仪和分色镜，它们适当定位以实现同轴OCT和CW光纤激光进行同时扫描而非独立扫描。OCT图像能够用于供手术医生定性检查治疗进度，以及用于实现测微计范围中的定量3D测量。本发明的实施方案包括一种用于治疗眼组织的方法，其包括利用热照射治疗眼组织并从测量系统获取测量来监视热照射对眼组织的影响，该测量系统选自如下组成的集合荧光监视、局部解剖测量和光学相干层析(0CT)。该方法还包括基于测量来调整热照射治疗的参数。这些参数可以是照射剂量、眼组织的温度、照射强度、照射持续时间或眼组织上曝光的照射的模式。正如上文论述的，多种层中的目标温度和热重塑结果目标与如下独立或耦合的若干变量或参数成函数关系激光波长、激光功率、激光扫描速度、激光束光点直径和蓝宝石的温度。这些变量的多种示范范围包括>激光波长1.8μπιΜ6μπι；>激光功率2瓦特(在2. Olum处)或更小；>激光扫描速度IOmm/秒或更小；>激光束光点直径200um至Imm ；
>蓝宝石温度I°C至 40°C，8°C至 18°C。本发明可以包括这些多种变量的这些范围的任何组合。示范目标温度可以包括a)治疗过程中，从蓝宝石透镜至至少ΙΟΟμπι的深度的组织被加热到不大于约50。。，b)当依次照射3mm、4mm和5mm直径的环形时，在低于60秒的时间期间内引起基质中下表面容积中不大于约75°C的峰值温度上升，以及c)对应于+/-0. 5的屈光度控制可细调整到细(小于约50 μ m X 50 μ m)精确度的损伤容积。
此外，安全性约束可以包括i)照射剂量不在从蓝宝石透镜起的任何深度处将组织加热到超过75°C，以及ii)与扫描运动垂直的方向上的损伤宽度足够适于多种环(如果期望的话，对于降低高阶像差是连续的，或对于多焦性是离散的)。利用三维热建模技术研究了对多种参数的影响。利用人眼参数使用上文论述的参数的多种组合在2. 01 μ m激光波长下采用O. 5mm穿透深度来执行了热建模。示例 I 参数激光束扫描速度为O. 4mm/秒，热功率为500mW，光点直径为O. 5mm，蓝宝石温度为8V。结果>自蓝宝石起200 μ m深度处的损伤中心峰值温度为稳态62°C ；>自蓝宝石起100 μ m处的损伤峰值温度是51 °C ；>运动方向上的损伤宽度是与运动方向垂直的45μπι和30μπι ;以及>超过50°C的容积加热持续110毫秒。示例2 参数激光束扫描速度为O. 5mm/秒，热功率为500mW，光点直径为O. 5mm，蓝宝石温度为8V。结果>自蓝宝石起200 μ m深度处的损伤中心峰值温度为稳态55°C ；>自蓝宝石起100 μ m处的损伤峰值温度是47°C ；>运动方向上的损伤宽度是与运动方向垂直的45μπι和25μπι ;以及>超过50°C的容积加热持续50毫秒。示例 3 使用更快速移动的激光束来缩短治疗时间。为了提升温度而不增加激光功率，将蓝宝石温度升高到18 °C。参数激光束扫描速度为O. 7mm/秒，热功率为500mW，光点直径为O. 5mm，蓝宝石温度为18°C。结果>自蓝宝石起200 μ m深度处的损伤中心峰值温度为稳态55°C ；>自蓝宝石起100 μ m处的损伤峰值温度是51 °C ；>运动方向上的损伤宽度是与运动方向垂直的45μπι和30μπι ;以及
>超过50°C的容积加热持续50毫秒。示例 4 检查更大光束直径的影响。光束直径增加到O. 7mm。照射保持恒定，由此光束功率变成 IOOOmW。参数激光束扫描速度为O. 7mm/秒，热功率为IOOOmW,光点直径为O. 7mm，蓝宝石温度为8V。结果>自蓝宝石起200 μ m深度处的损伤中心峰值温度为稳态60°C ；>自蓝宝石起100^111处的损伤峰值温度是501；>运动方向上的损伤宽度是与运动方向垂直的75μπι和40μπι;>超过50°C的容积加热持续100毫秒。示例 5 分析更大光束直径和更快扫描速率的影响。为了补偿容积加热，蓝宝石温度升高到 18。。。·参数激光束扫描速度为Imm/秒，热功率为IOOOmW,光点直径为0. 7mm，蓝宝石温度为18°C。结果>自蓝宝石起200 μ m深度处的损伤中心峰值温度为稳态60°C ；>自蓝宝石起100 μ m处的损伤峰值温度是50°C ；>运动方向上的损伤宽度是与运动方向垂直的75μπι和40μπι ; >超过50°C的容积加热持续100毫秒。Imm/秒的扫描速度允许在约40秒的总治疗时间内依次递送3mm、4mm和5mm直径的环。在介于50°C至70°C之间的温度下，胶原耗时约10秒至60秒收缩到最大程度(收缩到原长度的30%-线性阶段I)。可以选择性地持续直至约10秒的持续时间以任何模式(例如环形，直径可选择)下表面(例如在基质内可选择的深度)线性地收缩从约45 μ m X 25ym X200 μ m直至约75 μ m x 40 μ m x 300 μ m的胶原基质组织的起始容积。这可以在满足所有前文提到的安全性标准的同时实现(包括例如术中OCT能够检测此类尺寸的损伤的外观)。光化学交联治疗方式除了用于对眼组织整形的热照射递送外(如前文阐述)，本文的本发明包括在上文描述的热照射手术之前、期间、之后或其任何组合应用将角膜组织交联。这种交联可以在热手术之前的6个月内任何时间执行或在热手术之后的6个月任何时间实施。本发明的关键特征在于，存在热治疗与交联一起的组合，以便从本发明获得成功的结果。据文献中所知，角膜胶原组织的热整形将回缩到接近其原状态。但是，本文的本发明设想如果实施此类胶原组织的交联，则将显著地减小或消除回缩率。交联能够为胶原组织提供持续数年时间的稳定性/硬化。虽然这尚未在临床得以测试，但是确信热照射整形(TS)与交联一起的组合能够对上文提到的疾病和症状提供成功治疗。根据本发明，提供眼胶原组织的光化学(如核黄素-UVA)微创交联是为了确保稳定性(即，保持硬度/硬化)和防止或减缓已治愈的组织在长时间上的回缩，以及优选地持续2至20年。组织保留怏谏交联(TS-RXL)过稈
本发明的快速交联(RXL)技术解决了当前交联手术(CXL)的缺点。可作为本发明的一部分部署的一些RXL技术包括1)W0 2011/019940中描述的增强型核黄素配方(包括含氘化水和/或药理透皮促进剂的那些配方)；2)使用微针阵列(MNA)(如美国专利申请号61/443，191中描述的，其通过引用并入本文)或使用激光诱发的应力波(LISW)至角膜基质中的光敏剂(核黄素)上皮组织保留递送；3)贴装在眼睑下接触透镜形状的UVA递送垫，如美国专利申请号61/443，191中所描述的；4)使用脉冲和分片化的UVA能量模式；5)附带地为眼组织构造富氧环境(如，眼罩或氧气喷管)。可以采用前文提到的技术的其中一些或全部来实现RXL过程的关键好处，其中I)无创；RXL手术无需角膜上皮组织的移除和/或清创，从而减少术中或术后疼痛以及视觉恢复的延迟；2)速度；RXL手术对于两只眼睛能够在15分钟下，相比之下，对于CXL，每只眼约I 小时；3)精确度；由于如下原因，根据本发明的RXL提供更精确的治疗(a)与UVA的患者对位更好；(b)利用透皮反馈实现精确定时的自动核黄素递送；4)均匀度；与CXL高斯光束分布相比，UVA的RXL光束分布(时间和空间)是均匀的。前者实现更大精确度和可重复的均匀交联结果。5)能量输出提高。较之基本固定的CXL强度3mWcm2，RXL中具有将UVA强度提高从9-lOOmWcm2的灵活性。使用提高的强度能够使患者的治疗时间大大地缩减。6)能量定制提高。由于更高UVA照射，能够将RXL光束脉冲化和分片化，从而能够更有效率地实现交联。7)巩膜递送。RXL能够针对巩膜递送进行配置(参见图10)。RXL的核黄素预浸制备正如先前提到的，在目前的CXL过程中，通常在UVA照射之前使用核黄素眼滴(每3分钟)持续30分钟(每只眼)预浸角膜组织。但是，本发明的RXL过程大大地减少预浸时间。RXL发明设想使用MNA或LISW以快速地(在2至15分钟内)将足够用于交联的核黄素递送到角膜基质中。增强的核黄素配方RXL需要核黄素在基质中的必要吸收和活化。为了达到这些吸收和活化条件，在RXL中使用创新的核黄素配方(与上文在温度荧光监视的描述中提到的相同)。此配方可以包含如苯扎氯胺(BAC)的药理透皮促进剂以及如氘化水(D2O)的氧气自由基寿命增强剂。RXL与热照射组合的未预期的好处在于，较之常规溶液，氘化溶液用作组织表面的更大热障。基质氧丰富化在交联UVA递送阶段期间，形成活性氧自由基消耗溶解氧。这是活化交联(即，第II类型的光敏剂反应)的R0S。由此，为了在胶原组织中产生促成角膜结合的分子反应，溶解氧是关键如果不存在溶解氧，则该过程中断。显著地，氘化核黄素配方具有允许预载高浓度溶解氧的创新能力。此能力确保了 ROS过程将不减弱地进行。前文不意味着限制本发明，因为应该注意，还有其他方法将氧气扩散到基质中，这其中可以包括使用将此类氧气递送到角膜表面的装置。此氧气然后扩散(虽然缓慢)到基质中，从而增加溶解氧。总之，能够增加基质中的溶解氧使得更高UVA照射曝光能够对胶原组织使用。从而，这意味着能够在更短时间期间内实现最优交联。UVA分片化和脉冲化对角膜基质中胶原附近的核黄素应用UVA照射诱发低氧(速率与UVA照射的强度成比例)。(长时间UVA照射可能导致的)过度低氧可能导致内皮组织和角膜细胞毒性，并且这种过度情况不会增强胶原组织的交联。防止低氧的唯一直接方式之一是，允许环境(或辅助瓶装的)氧扩散到基质中，但是这是缓慢的过程。需要30秒至2分钟的治疗，环境氧才 能扩散和遍布到基质。为了提供优化交联的效果(即，更快速地在角膜中实施交联)的更高效系统，以及同时防止过度细胞凋亡，本发明的装置能够采用光动态治疗(PDT)技术，本文称为分片化(其中按预选的间隔时间，例如30秒开启和关闭UVA照射)。当在存在氘化水或D2CK核黄素配方中的创新成份之一)的情况下应用此技术时，能够实现交联密度的十倍增加而不会诱发显著低氧。显著地，RXL过程能够在其胶原交联路径中形成第II类型的光敏剂反应，从而生成单态活性氧(ROS)。在交联过程期间持续以UVA照射是不足的。实际上，通过这样，溶解氧耗尽而不会恢复。基质中生成的ROS的浓度与UVA照射成线性相关(其他全部是相等的)。因此，该装置采用脉冲化技术，从而利用50微秒脉冲保持RXL系统生成的ROS的量。这样使得系统能够以比典型交联应用所使用的要少的总UVA剂量来实现功能。由此，RXL系统采用的脉冲化和分片化能够同步以使交联远比CXL更有效率(例如，曝光时间、交联密度和防止角膜/内膜细胞凋亡)以及更有效。演示下表面热控制/冷却之后RXL的好处的试验证据图9的图表示出体外热递送之后猪眼组织的稳固性(硬度)。它演示了使用定制的压平透镜作为热控制/冷却装置下的表面热控制/冷却的值，因为它防止热损伤可能导致的对上皮组织和鲍曼氏膜的损伤。如现有技术的方法中那样，在热照射应用已损伤上皮组织和鲍曼氏膜层的情况下，交联的角膜中，稳固性显著地低。但是，当在根据本发明的热治疗期间使用热控制/冷却技术(如TS蓝宝石透镜)，然后实施RXL交联时，测试能够在眼组织中保持显示高达80%硬度。而如果热递送没有结合表面热控制/冷却，则交联的硬度系数提闻不大于10%。典型手术过稈步骤下文描述表示用于实施本发明的一个可能手术过程。假定已获得患者告知认可且仪器已校准，已经确定患者一个或多个要治疗的眼睛以及确定治疗计划或模板。本发明不限于此手术过程，并且源自此手术过程的变化在本发明的范围内。术前准备滴注局部麻醉药丙美卡因或丁卡因。等待5分钟之后开始预浸。核黄素预浸使用微针阵列或激光诱发的应力波(LISW)，在基质内递送核黄素配方。此后，指定5分钟浸泡时间，以达到适当扩散。UVA步骤将校准的接触透镜垫插入每只眼中，并且在PC屏幕上开始10分钟倒计时定时器。患者眼睑关闭或部分关闭。TS丰术讨稈滴注局部麻醉药丙美卡因或丁卡因。等待5分钟之后，开始对位和配接步骤。将XYZ可调治疗圆锥设在“Home”位置中以及将圆锥透镜温度设为8°C。遮盖对侧的眼睛对位和配接(I)患者仰卧在TS系统手术床，插入眼撑。(2)调整手术床高度以使治疗眼睛距离圆锥小于Icm ;通过2个现场视频摄像头在PC屏幕上提供目视帮助。
(3)通过XYZ控件调整圆锥的位置以便居中于患者瞳孔上方；瞳孔中心将显示在PC屏幕上以使得手术医生能够选择治疗中心。(4)开启吸附环以将眼睛锁定就位。热递送(I)压平之后系统强制等待30秒，以使角膜能够冷却(2)在PC显示屏上检视治疗模式/对位(3)通过按下触摸屏上的“Ready to Treat”来确认步骤#2(4)按下脚踏开关以启动并继续按压直到治疗结束(约60秒)(5)步骤#4之后系统强制等待15秒，以便降温(6)降温之后，系统自动关闭吸附环上的真空治疗对侧的眼睛滴注人工眼泪，遮盖已治疗的眼睛，按上文描述的标记、对位、配接和治疗对侧眼睛。双侧同时同日交联(RXL)UVA 治疗(I)患者保持仰卧在TS-RXL手术床上，(2)在双眼中滴注一滴局部麻醉药(3)在TS-RXL系统的治疗臂中插入UVA圆锥(4)使用备用UVA照明将UVA圆锥对位到相应的角膜中心并压平(5)利用PC显示屏上的可视摄像头反馈确认对位和压平(6)通过启动泵开始RF递送(7 )启动UVA曝光持续10分钟(8)系统自动关闭UVA离开指令，附带回家用的备用包，其中包括一次性太阳镜和人工眼泪。总之，本发明涵盖能够针对眼组织整形和稳固(即，防止回缩)形状变化的目的统一地治疗眼组织的方式的组合。总体而言，此组合包括使用热照射，如CW红外线光纤激光以损伤处理眼组织，这些损伤能够非常精确地改变损伤所在的组织的形状。此外，此组合包括在损伤周围的区域应用胶原组织的交联。这些组合的方式有许多创新方面。热治疗其中使用包括如下的技术1)表面热控制/冷却系统，如蓝宝石透镜，其使得热照射能够在下表面水平处传递到组织中，从而保留组织的结构上重要的表面层；2)能够将损伤定位于预定深度处且具有定制的自适应模式；3)能够调整和控制组织温度以便从眼组织内的模式应用诱导均匀的收缩；4)使用实时OCT指导手术过程以提供结果的精确性和均匀性。这些组合的方式的交联应用其中使用包括如下的技术1)使用微针阵列和/或激光诱发的应力波(LISW)来快速地将光化学交联试剂(核黄素)滴注到眼组织中，而不干扰所靶向的组织的外层(如上皮组织)；2)结合核黄素使用其他试剂(如D20)以增加应用的速度和均匀性；3)使用脉冲化和分片化技术实现UVA活化的过程；4)能够通过接触透镜、构形、光纤耦接的塑料垫来递送UVA0要点在于记住前文提到的组合的方式的应用内及之间的灵活性。这种灵活性包括使得交联能够在热应用之前或之后实施而不会有手术过程的效力丧失的手术过程。可预期本文描述的本发明将有用于治疗屈光性疾病或症状，例如近视眼或青光眼。在热损伤深度热控制/冷却方面中，将组织表面温度和热照射治疗方式保持在有效水平，以使基质中的热损伤处于保留上皮组织和鲍曼氏膜的深度。损伤的最小深度优选为上皮组织的外表面下约80至100 μ m。总体而言，该损伤可以介于上皮组织的外表面下约100与400 μ m之间。组织表面温度应该保持在I°C与16°C之间。优选地，组织表面温度应 该为约8°C。可以通过外部应用荧光的荧光监视来监视温度。损伤深度可以通过OCT来监视。在二维扫描分辨率方面，热照射治疗方式XY扫描仪可以采用介于200μπι与Imm之间的组织表面处，其中优选的光束直径是约600 μ m。虽然示出和描述了本发明的具体实施方案，但是对于本领域技术人员来说，显然在不在其更宽泛的方面背离本发明的前提下可以进行更改和修改。因此，所附权利要求将在其范围内涵盖落在本发明的真实精神和范围内的所有此类更改和修改。


本发明提供一种装置和方法用于以包括使用两个或更多个治疗方式的组织保留方式治疗眼组织的靶向区域，包括在在水中具有高吸收的波长范围中工作的热照射源(如，CW红外线光纤激光)，以及光化学胶原交联(CXL)，连同一个或多个特定系统改进，如用于定制治疗方式的围术期反馈测量，在紫外线照射下靶向眼组织的递送系统中的眼组织表面热控制/冷却机构和氘化水/核黄素溶液源。提供快速交联(RXL)的其他方法，进一步使交联(CXL)治疗能够与热治疗组合。