专利名称：用于伴随旁路术的血管痉挛的治疗剂的制作方法 动脉旁路术是在动脉阻塞或狭窄时实施的。在动脉旁路术中，冠状动脉搭桥术中或术后等情况下有时发生动脉痉挛。这种动脉痉挛具有与在非手术时发生的动脉痉挛相比更为激烈而持久的特征，而且，即使在发生痉挛后给予硝基化合物和钙拮抗剂也不容易反应，因此这种动脉痉挛正成为旁路术时临床上的大问题(非专利文献1)。一方面，通式(I)表示的化合物，对Rho激酶、肌球蛋白轻链磷酸化酶，蛋白激酶C这样的激酶具有抑制活性，其显示出血管平滑肌松弛作用、血流增加作用、血压降低作用、保护脑、心脏作用等，其是血管舒张剂(尤其是心绞痛治疗剂)、高血压治疗剂、脑、心脏保护剂、动脉硬化治疗剂中的有效物质是众所周知的(例如，专利文献1～9和非专利文献2～5)。可是，旁路术时的动脉痉挛，用一般性血管舒张剂硝基化合物和钙拮抗剂是难以治疗的，因此血管舒张剂不一定可用于伴随旁路术的血管痉挛的预防或治疗。尚未发现有提示以下内容的记载通式(I)表示的化合物可用于伴随旁路术的血管痉挛的预防或治疗，以及通式(I)表示的化合物与选自钙拮抗剂、硝基化合物的各种可以作为药物的至少1种或1种以上的治疗药合用的伴随旁路术的血管痉挛的预防治疗组合物可用于伴随旁路术的血管痉挛的预防和治疗。专利文献1特开昭61-152658号公报专利文献2特开昭61-227581号公报专利文献3特开平2-256617号公报专利文献4特开平4-264030号公报专利文献5特开平6-056668号公报专利文献6特开平6-080569号公报专利文献7特开平7-80854号公报专利文献8WO98/06433号公报专利文献9WO00/03746号公报非专利文献1早藤弘编，《分册日本临床分领域综合征系列No.12循环器官综合征I-包括其它的循环器官疾病-》(別冊日本臨床領域別症候群シリ一ズNo.12循環器症候群I-その他の循環器疾患を含めて-)第一版，日本临床社，1996年8月30日，p667-671非专利文献2Br.J.Pharmacol.98，1091(1989)非专利文献3J.Pharmacol.Exp.Ther.259，738(1991)非专利文献4Circulation 96，4357(1997)非专利文献5Cardiovasc.Res.，43，1029(1999)发明内容发明要解决的问题本发明是基于这种观点完成的，提供了用于预防或治疗伴随旁路术的血管痉挛的药物。用于解决问题的方法本发明人等对通式(I)表示的化合物或其酸加成盐或水合物反复进行了积极研究，结果发现了该化合物的以上述血管平滑肌松弛作用、血流增加作用、血压降低作用、保护脑、心脏作用等以往已知的作用完全无法预期的伴随旁路术的血管痉挛的预防、治疗效果。即，本发明是(1)以下述通式(I) 表示的化合物或其酸加成盐或水合物(其中，式中R1表示氢原子或羟基)作为有效成分的、用于伴随旁路术的血管痉挛的预防和/或治疗剂；(2)根据(1)记载的用于伴随旁路术的血管痉挛的预防和/或治疗剂，所述旁路术是冠状动脉搭桥术；(3)根据(1)或(2)记载的伴随旁路术的血管痉挛的预防和/或治疗剂，所述痉挛是对钙拮抗剂和/或硝基化合物不反应的痉挛；(4)根据(1)～(3)任一项记载的用于伴随旁路术的血管痉挛的预防和/或治疗剂，所述痉挛发生于与吻合部位不同的部位。本发明的通式(I)表示的化合物，可以按照公知的方法，例如Chem.Pharam.Bull.，40，(3)770-773(1992)，特开昭61-152658号公报等中记载的方法合成。此外，本发明的通式(I)表示的化合物的酸加成盐，优选为药学上允许的非毒性的盐，可以例举例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸等无机酸盐，以及醋酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、延胡索酸、马来酸、甲磺酸等有机酸盐。此外，作为本发明的通式(I)表示的化合物的水合物，可以例举例如1/2水合物，1水合物，3水合物。
在将本发明的用于伴随旁路术的血管痉挛的预防治疗剂制备成适于给药的形式的制剂时，通式(I)表示的化合物或其酸加成盐或水合物可以与公知的药学上允许的载体混合。作为这种载体，可以例举例如明胶；乳糖、葡萄糖等糖类；小麦、米、玉米淀粉等淀粉类；硬脂酸等脂肪酸；硬脂酸钙，硬脂酸镁等脂肪酸盐；滑石粉；植物油；硬脂醇、苯甲醇等醇类；树胶；聚亚烷基二醇等。
此外，作为液体载体，一般可以例举水、生理盐水、右旋糖或类似的糖溶液、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇等二醇类。制成胶囊剂时，优选使用常规明胶制备胶囊。
由以上这些载体和通式(I)表示的化合物或其酸加成盐或水合物组成的本发明的伴随旁路术的血管痉挛的预防治疗剂中，通常可以列举含有0.01重量％以上，并且在80重量％以下，优选60重量％以下的有效成分。
给药方法，可以例举经口给药和非经口给药方法。作为适于经口给药的剂型，可以例举片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、液体制剂、酏剂等，作为适于非经口给药的剂型，可以例举液体制剂。
通过肌肉注射、静脉内注射、皮下注射以非口服方式给药时，为了使通式(I)表示的化合物或其酸加成盐或水合物等张，可以以添加了食盐或葡萄糖等其它溶质的无菌溶液给药。
通过注射给药时，优选用灭菌水、盐酸利多卡因溶液(肌肉内注射用)、生理盐水、葡萄糖、静脉内注射用溶液、电解质溶液(静脉内注射用)等溶解。以这种方式溶解时，通常被调整成含有0.01重量％以上，并且在20重量％以下；优选0.1重量％以上，并且10重量％以下的有效成分。经口给药的液体制剂时，可以列举含有0.01％～20重量％的有效成分的混悬液或糖浆作为优选的例子。作为这种情况中的载体，可以例举香料、糖浆、制剂性胶束体等水状赋形剂。
本发明的伴随旁路术的血管痉挛的预防治疗剂的给药量，根据被给药者的年龄、健康状况、体重、症状的程度而不同，如果存在同时处理时，根据其种类、处理频率、所希望的效果的性质、或者给药途径或给药计划等而不同，一般而言，可以例举为非经口给药时0.01～20mg/kg·天，口服给药时0.02～100mg/kg·天。
用于治疗和/或预防伴随旁路术的血管痉挛的本发明的药物，可以与1种以上的其它药物适当组合使用(下面，在本说明书中将与以通式(I)表示的化合物或其酸加成盐或水合物作为有效成分的药物组合使用的药物称为“组合药剂”)。是否优选使用组合药剂，可以通过以下方式理解以通式(I)表示的化合物或其酸加成盐或水合物作为有效成分的药物与组合药剂组合给药时，确认显示出比以通式(I)表示的化合物单独给药更好的结果。
组合药剂，可以例举例如钙拮抗剂、硝基化合物、其它的冠状血管舒张剂、儿茶酚胺。更为具体的，可以例举钙拮抗剂(地尔硫?，维拉帕米、氨氯地平、依福地平、尼索地平、尼群地平、硝苯地平、贝尼地平、尼卡地平、阿雷地平、西尼地平、巴尼地平、非洛地平、马尼地平、尼伐地平、阿折地平及它们的盐等)；硝基化合物(硝酸异山梨酯、硝酸甘油、单硝酸异山梨糖醇、亚硝酸异戊酯、硝普钠等)；其它的冠状血管舒张剂(尼可地尔、地拉?、乙胺苯丙酮、唑嘧胺、曲美他嗪及它们的盐等)；儿茶酚胺(多巴胺、多巴酚丁胺、去甲肾上腺素、肾上腺素、脱羟肾上腺素、甲氧胺、乙苯福林、二甲叶胺、多卡巴胺、异丙肾上腺素及它们的盐等)。
当以上述方式组合时，以通式(I)表示的化合物或其酸加成盐或水合物作为有效成分的药物和组合药剂的各自的给药时间不受限制，可以同时给药，或者可以隔开只要是可以预期彼此效果的时间间隔的时间差给药即可。因此，以通式(I)表示的化合物或其酸加成盐或水合物作为有效成分的药物和组合药剂，也可以被制备成分别不同的形态，或者可以将二者混合制备成一种药物组合物的形态。此外，可以以相同的给药途径给药，或者以各自不同给药途径给药。在制备含有二者的药物组合物时，本发明的化合物或其药学上允许的盐与组合药剂的配比，二者混合后的形态等，可以根据给药对象、给药途径、对象疾病、症状、物理性质、给药的容易性等适当确定。
作为联合使用合用药剂预防或治疗伴随旁路术的血管痉挛时的用量，通式(I)表示的化合物或其酸加成盐或水合物为1时，作为其它药剂(例如钙拮抗剂和硝基化合物)的用量，可以例举为1/500至1。
发明效果根据本发明，可以提供用于伴随旁路术的血管痉挛的预防治疗剂和预防治疗组合物。


图1分别为实施例1～3的右冠状动脉造影照片，A为发生痉挛时，B为硝酸异山梨酯冠状动脉给药后，C为盐酸法舒地尔冠状动脉内给药后。

下面，例举了实施例和参考例，更为具体地说明本发明，可是本发明并不局限于此。
实施例1在施行了心脏不停跳冠状动脉旁路术(左胸内动脉在对角支与冠状动脉左前降支吻合)的患者中，手术中及手术后，进行硝酸异山梨酯(2～5mg/hr)、地尔硫?(1～2mg/hr)、尼可地尔(4～6mg/hr)和儿茶酚胺(多巴胺1～2μg/kg·min，多巴酚丁胺1～2μg/kg·min)的静脉内持续给药。可是，手术3小时后，出现冠状动脉重度痉挛。冠状动脉痉挛是在与旁路术没有关系的右冠状动脉中出现的。由于冠状动脉内给药硝酸异山梨酯(合计10mg)无效，故将盐酸法舒地尔溶解于生理盐水中，以1.5mg/min的速度向右冠状动脉中给药15分钟。其结果使冠状动脉痉挛缓解(参照图1)。出现痉挛时以及硝酸异山梨酯给药后，右冠状动脉由于痉挛形成细丝状，为末梢部位一种无法显现出的状态。不过，盐酸法舒地尔给药后，由末梢部位可以显现，表明痉挛缓解。此后，将盐酸法舒地尔(由10mg/hr逐渐减少)溶解于生理盐水中，静脉内连续给药72小时，没有再发生冠状动脉痉挛。
实施例2在施行了心脏不停跳冠状动脉旁路术(自主动脉至冠状动脉左前降支，于隐静脉移植物处吻合)的患者中，手术中及手术后，进行硝酸异山梨酯(1～5mg/hr)、地尔硫?(1～2mg/hr)、和儿茶酚胺(多巴胺，多巴酚丁胺，去甲肾上腺素各1～2μg/kg·min)的静脉内持续给药。可是，手术5小时后，出现冠状动脉重度痉挛。冠状动脉痉挛是在与旁路术没有关系的右冠状动脉和左冠状动脉回旋支中出现的。由于右冠状动脉内给药硝酸异山梨酯(合计10mg)无效，故将盐酸法舒地尔溶解于生理盐水中，以1.5mg/min的速度向右冠状动脉中给药15分钟。其结果使冠状动脉痉挛缓解(参照图1)。出现痉挛时以及硝酸异山梨酯给药后，离痉挛部位远的部位是一种无法显现的状态。可是，根据盐酸法舒地尔给药后，末梢部位可以显现，以此表明痉挛缓解。此后，将盐酸法舒地尔(由10mg/hr逐渐减少)溶解于生理盐水中，静脉内连续给药72小时，没有再发生冠状动脉痉挛。
实施例3在施行了心脏不停跳冠状动脉旁路术(右胸内动脉与冠状动脉左前降支吻合，左胸内动脉与左冠状动脉回旋支的后侧支吻合)的患者中，手术中进行了硝酸异山梨酯(1～3mg/hr)、地尔硫?(0.5～1mg/hr)和儿茶酚胺(多巴胺1～5μg/kg·min，多巴酚丁胺1～2μg/kg·min，去甲肾上腺素各1～2μg/kg·min)的静脉内持续给药。可是，吻合后立即出现重度的冠状动脉痉挛。在与旁路术没有关系的右冠状动脉和吻合部位开放的分流动脉移植物(右胸内动脉和左胸内动脉)中出现了痉挛。由于对这些痉挛进行了硝酸异山梨酯(合计20mg)冠状动脉内和移植物内给药无效，故将盐酸法舒地尔溶解于生理盐水中，以1.5mg/min的速度向各血管中给药15分钟。其结果使冠状动脉痉挛缓解(参照图1)。出现痉挛时以及硝酸异山梨酯给药后，离痉挛部位远的部位是一种无法显现的状态。可是，盐酸法舒地尔给药后，根据直至末梢部位都可以显现，表明痉挛缓解。此后，将盐酸法舒地尔(由30mg/hr逐渐减少)溶解于生理盐水中，静脉内连续给药48小时，没有再发生冠状动脉痉挛。
实施例4用大鼠(JclWistar，5周龄)和小鼠(SlcddY，5周龄)实施本发明的化合物的急性毒性试验，结果证实为低毒性。其结果示于表1。
表1

实施例5制剂例(无菌注射液)将下述表2的成分溶解于注射用蒸馏水中，然后，添加注射用蒸馏水，制成需要的最终重量，将2ml这种溶液密封于安瓿中，加热灭菌。
表2

实施例6制剂例(片剂)按照常规方法制备含有以下表3中的成分的片剂。
表3

产业上的可利用性以本发明的化合物作为有效成分的用于伴随旁路术的血管痉挛的预防和/或治疗剂能够在发生动脉的闭塞或狭窄等时实施的动脉旁路术中出现动脉痉挛时有效治疗这种血管痉挛，因此是工业上有用的。


本发明提供了用于伴随旁路术的血管痉挛的预防治疗剂和预防治疗组合物，其以通式(I)(式中，R