高效双氢麦角胺组合物制作方法_J·R·普拉撤特卡,D·吉比尔特专利（麦角胺,双氢,高效）-早鸽网

高效双氢麦角胺组合物制作方法

专利名称

高效双氢麦角胺组合物制作方法
发明者

J·R·普拉撤特卡, D·吉比尔特
公开日

2002年5月1日
申请日期

2000年3月15日
优先权日

1999年3月26日
申请人

波曾公司
文档编号

A61K9/00GK1347313SQ00806546
关键字

麦角胺双氢高效组合
权利要求

1.一种单位剂量形式的药物组合物，其中含有a)使组合物的一个或多个剂量单位在偏头痛的症状疗法中当对患者给药时有效的量的双氢麦角胺(DHE)；和b)药学可接受液体赋形剂，其中所述DHE以至少2.9mM的浓度溶解在其中2.权利要求1的药物组合物，进一步含有充分溶解的延缓该组合物的氧化降解的CO2和/或N23.权利要求1或2的药物组合物，进一步含有抗氧剂4.权利要求1的药物组合物，其中所述DHE作为双氢麦角胺甲磺酸盐存在5.一种用于偏头痛患者症状疗法的方法，包括给该患者施用一个或多个单位剂量的权利要求1的药物组合物6.权利要求5的方法，其中所述药物组合物进一步含有充分溶解的延缓该组合物的氧化降解的CO2和/或N27.权利要求5的方法，其中该DHE以双氢麦角胺甲磺酸盐存在于该组合物中8.权利要求5的方法，其中该药物组合物经皮下注射给药9.权利要求5的方法，其中患者每次偏头痛发作用0.5mg至5.0mg的总剂量处理10.一种制备治疗用包装的方法，该方法包括(a)制备权利要求1的单位剂量药物组合物；和(b)用该药物组合物预装可注射注射器11.权利要求10的方法，其中该药物组合物进一步含有用以延缓该组合物的氧化降解的足够的CO2和/或N212.权利要求10的方法，进一步包括将预装有所述药物组合物的注射器包封在不透明的、氧已经被除去的密封包装内13.由权利要求11或12的方法制备的治疗用包装14.一种治疗用包装，其中包括(a)按照权利要求1的单位剂量药物组合物；和(b)含有该组合物的预装、可注射注射器15.权利要求14的治疗用包装，进一步包括一个包含所述注射器并且氧已经被除去的不透明、密封包装16.权利要求14的治疗用包装，其中该药物组合物进一步含有用以延缓该组合物氧化降解的足够的CO2和/或N217.含有DHE溶液并且胃肠外给药用于偏头痛治疗的单位剂量药物组合物，其改进包括该组合物中的DHE浓度至少为2mg/ml和溶于该组合物中浓度足以延缓该组合物的氧化降解的二氧化碳和/或氮18.包括使用DHE的药物组合物症状治疗患有或对偏头痛发作恶化敏感的患者的方法，其改进包括给予一个或多个权利要求1的单位剂量的组合物19.一种单位剂量形式的药物组合物，含有(a)使组合物的一个或多个剂量单位在偏头痛的症状疗法中当对患者给药时有效的量的双氢麦角胺(DHE)；和；(b)药学可接受液体赋形剂，其中该DHE以至少2.9mM的浓度溶解其中；和(c)与DHE重量比为0.1∶1至10∶1的咖啡因20.权利要求19的药物组合物，其中该咖啡因与该DHE的重量比为1∶121.权利要求19的药物组合物，进一步含有用以延缓该组合物氧化降解的足够的溶解的CO2和/或N222.权利要求19的药物组合物，进一步含有抗氧剂23.权利要求19的药物组合物，其中DHE作为双氢麦角胺甲磺酸盐存在24.一种用于偏头痛患者症状治疗的方法，包括给该患者施用权利要求19-23任一项所述的一个或多个单位剂量的药物组合物25.权利要求24的方法，其中该药物组合物经皮下注射给药26.权利要求24的方法，其中患者每次偏头痛发作用0.5mg至5.0mg的总剂量处理27.一种制备治疗用包装的方法，包括(a)制备权利要求19-23任一项所述的单位剂量药物组合物；和(b)用该药物组合物预装可注射注射器28.权利要求27的方法，进一步包括将预装有所述药物组合物的注射器包封在不透明的、氧已经被除去的密封包装内29.一种由权利要求27的方法制备的治疗用包装30.一种治疗用包装，其包括(a)权利要求19-23任一项所述的单位剂量药物组合物；和(b)含有该组合物的预装、可注射注射器31.权利要求30的治疗用包装，进一步包括含有所述注射器、已经除去氧的不透明、密封包装32.含有DHE溶液并且指示用于偏头痛治疗的单位剂量药物组合物，其改进包括(a)DHE在该组合物中的浓度至少为2mg/ml；(b)溶解在该组合物中其浓度足以延缓该组合物的氧化降解的二氧化碳和/或氮；和(c)与DHE重量比为0.1∶1至10∶1的咖啡因33.对患有或对偏头痛恶化敏感的患者进行症状治疗的方法，该方法包括DHE的药物组合物的应用，其改进包括施用权利要求19-23任一项所述的一个或多个单位剂量的组合物
技术领域

本发明涉及含有双氢麦角胺(DHE)的药物组合物，并且涉及这些药物组合物施用给患者、特别是用于治疗偏头痛的方法本发明还涉及预装有DHE制剂的注射器的包装尽管在偏头痛的治疗中有效，但DHE的给药常常伴随有副作用，如恶心、呕吐和胸痛(Winner等，Arch.Neurol.53180-184(1996))至少一种副作用(恶心)在经静脉内给药之后比经肌肉内或鼻内给药之后发生得更加频繁当仅以1.5mM的浓度皮下给药时，据报导DHE在约16％的被治疗患者中引起恶心(Winner等，Arch.Neurol.5380-184(1996))减小其副作用的DEA的新药物制剂和给药方法将代表着偏头痛治疗中的一个显著进步在其第一个方面中，本发明涉及含有溶于药学可接受液体赋形剂中的DHE的单位剂量形式的药物组合物DHE的浓度必须至少为2.9mM，“单位剂量”应该含有对患者给药时足以在偏头痛的症状疗法中有效果的量这表示必须给予足够的药物才能明显减轻或消除偏头痛相关性疼痛为了保持药物的活性，应该采取抑制DHE氧化的步骤有利地，这可以通过溶解足够的CO2和/或N2组分来实现阻止氧化降解和/或包含一种或多种抗氧剂虽然DHE的任何盐形式均可以有效地应用于组合物，但优选浓度等于或高于2mg/ml的双氢麦角胺甲磺酸盐制剂的典型实例可以是在赋形剂中含有2mg/ml的DHE，该赋形剂在无菌注射用水中含有甘油和无水乙醇，用甲磺酸/氢氧化钠调节pH至3.6如果希望，药物制剂中还可以含有其他试剂例如，DHE进入患者血流中的速率可以通过在组合物中包含血管扩张剂或摄取促进剂(如咖啡因)来调节本发明还涉及一种治疗患者的与偏头痛有关的症状的方法，该方法是通过施用一个或多个单位剂量的上述药物组合物优选组合物含有双氢麦角胺甲磺酸盐和用来延缓氧化降解的充分溶解的CO2和/或N2优选经皮下注射，目的在于获得对副作用性能的最大改善，但也可以采用其他给药途径对于患者每次偏头痛发作所施用的DHE的总剂量一般应该在0.5mg至5.0mg内术语“每次偏头痛发作”是指偏头痛恰恰发生之前和延伸至随后约24小时之间的时期由于头痛可能反复，所以可能需要在该时期内给予药物的第二个治疗剂量此外，本发明涉及一种制备治疗包装的方法，其中先制备上述单位剂量的药物组合物，随后用于预装注射器在此所用的“预装”注射器是一种在对患者给药之前已经填装了用于至少24小时给药的药物组合物的注射器在一种优选实施方式中，预装注射器包在不透明的、氧已被除去的密封包装中例如，可以用CO2和/或N2置换氧除了涉及这些方法以外，本发明还涉及其最终效果的治疗用包装令人惊奇的发现是，咖啡因明显提高DHE在含水制剂中的溶解度所以，为了施用给患者可以制得具有浓度大于4、5或6mM的DHE的组合物当咖啡因与DHE以大致0.1∶1至10∶1的重量比例存在于组合物中时咖啡因似乎最有效此外，根据动物研究的一些指征表明咖啡因在与DHE重量比为例如10∶1的高浓度下能够提高药物的吸收特性，譬如通过产生更加一致的吸收时间基于这些发现，另一方面，本发明涉及一种单位剂量形式的药物组合物，其中含有a)一定量的使一个或多个单位剂量当在偏头痛的症状疗法中给予患者时有效的DHE；(b)药学可接受的液体赋形剂，其中DHE以至少2.9mM的浓度溶于其中；和(c)咖啡因，其与DHE的重量比为0.1∶1至10∶1首选的组合物含有重量比为1∶1的咖啡因为了延缓组合物的氧化降解速率，可以将CO2和/或N2溶于制剂中并且可以加入一种或多种抗氧剂可以采用DHE的任何盐，但通常优选甲磺酸盐含有咖啡因的组合物可以应用于患偏头痛患者的症状治疗中优选制剂经皮下注射给药，而且一般地，患者在每次偏头痛发作时接受0.5至5.0mg的总剂量所述组合物也可以用于制备治疗包装的方法中，其中单位剂量存在于预装可注射注射器内作为该方法的组成部分，预装注射器可以包在不透明的已经除去氧的密封包装内本发明不仅包括这些制备治疗包装的方法，而且包括所述包装本身最后，本发明涉及改进了的药物组合物和包括高浓度DHE和咖啡因的联合形式的治疗方法对于单位剂量的药物组合物，改进包括存在至少2mg/ml浓度的DHE；用于延缓氧化降解的足够的二氧化碳和/或氮气；和，与DHE重量比为0.1∶1至10∶1的咖啡因这种组合物的应用能够在患有或对偏头痛发作进展敏感的患者的这种症状治疗中提供一种改进的方法图2图2表示在实施例2所述试验中获得的平均DHE血浆浓度实心三角形＝1mg的制剂A-2(2mg/ml，2.9mM)sc(皮下注射)；实心正方形＝1mg制剂A-1(1mg/ml，1.5 mM)sc；空心正方形＝1mg制剂E-2(2mg/ml)sc；空心圆形＝1mg制剂E-1(1mg/ml)sc；而实心菱形＝1mgDHE 45?im(肌内注射)图3图3表示实施例3所述试验的平均血浆DHE浓度实心圆形＝1.0mgDHE 45?im(1mg/ml.1.5mM)；实心正方形＝1.2mg MT 300sc(2mg/ml，2.9mM)发明详述由国际头痛协会(International Headache Society)定义的偏头痛在美国影响至少18百万妇女和5.6百万男性尽管DHE被公认为是偏头痛的有效疗法，但其应用价值被所产生的不可接受的副作用特别是恶心所限制本申请基于发现了新的DHE制剂，当其施用给偏头痛患者时，可以保持高效而且减少了观察到的副作用除了涉及改进的药物制剂以外，本发明还涉及应用这种制剂的方法以及使该制剂更加便于临床实践使用的包装A.DHE制剂现已开发出一种其中DHE以至少2.9mM的浓度溶于药学可接受液体中的制剂DHE可以以任何化学形式混合在制剂中并且可以作为游离碱或药学可接受盐给予患者最优选的制剂含有重量比为1∶1的双氢麦角胺甲磺酸盐和咖啡因溶液可以用水或生理相容性有机溶剂制成，有机溶剂例如乙醇、1，2-丙二醇、聚二醇、二甲基亚砜、脂肪醇、甘油三酯、甘油的偏酯等优选非肠道组合物，可以包括无菌等渗盐水、水、1，3-丁二醇、乙醇、1，2-丙二醇、与水混合的聚二醇、林格氏溶液等在所有情况中，可以利用所属领域的标准方法制备制剂(参见，例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，16th ed.，A.Oslo编辑，Easton，PA(1980))为了防止DHE的氧化降解，可以用非氧化气体如氮气和/或CO2喷射制剂如果需要，药学可接受抗氧剂也可以混合在药物制剂中首选DHE制剂中存在的成分如表1所示，并且实施例1中描述了大规模制备一批该制剂的方法表1DHE制剂 1＝在喷射和填装操作中使用氮气和/或CO2，2＝0.1M甲磺酸或0.1M氢氧化钠，用NF溶液调节至pH 3.6±0.23＝当以重量配制时，以密度为1.0268计算整个溶液的最终重量B.治疗方法DHE给药的总剂量应该至少是减轻或消除与偏头痛有关的疼痛所需要的量单剂量常常约为1mg如果疼痛没有得到缓解或如果疼痛复发可以反复给药通常，在偏头痛发作期间患者摄取的总剂量应在0.5mg至5.0mg内这些剂量只是指导性的，并且可以针对患者个体、基于临床情况和利用所属领域的已知方法调整虽然利用本发明的制剂使发生不良作用效应的患者的数量比含有较低(1.5mM)浓度DHE的制剂减少，但可以认为它们仍然会发生所以，一般应该采用与减轻头痛相匹配的最低剂量譬如，患者开始时可以尝试经皮下给予0.5mg的剂量来缓解疼痛如果证实整个剂量不足够，可以反复给药一旦对患者建立了有效剂量，则可以在后继的偏头痛发作中反复给予该剂量通常认为约1mg的剂量足以缓解多数患者中的疼痛而不产生不利的副作用制剂应该不与血管收缩药、β阻断剂或大环内酯类抗生素合用在本发明的最优选实施方式中，DHE经皮下给药然而，可以采用其他使药物不会被即刻生物利用而是逐渐吸收到患者血液中的给药途径在这些其他途径中，优选肌肉内给药，也可以采用经鼻、经皮、皮肤内、经颊和舌下途径给药可以利用的具体剂型包括气溶胶、皮肤用贴剂、非肠道和缓释制剂所有剂型可以利用所属领域的已知方法制备(参见，例如Remington’s PharmaceuticalSciences，16th ed.，A.Oslo ed.，Easton，PA(1980))DHE可以作为唯一的活性剂给药，或者与其他治疗活性药物合用C.包装上述DHE制剂可以装配在安瓿或任何其他适当容器内，但它们优选以适合自身给药的预装式一次性注射器提供给患者，其可带有或不带有自动注射器一般地，每个注射器应含有单剂量的DHE譬如，注射器可以含有1.0ml的如上制备的2mg/ml制剂为了防止药物的氧化破坏，注射器应在惰性气体如氮气和/或CO2下填装另外优选将该注射器包封在已经除去氧的密封包装中这可以通过真空包装注射器或通过用氮气和/或CO2置换氧来完成当用惰性气体更换氧时，包装应在密封后对扩散来说是相对不能渗透的此外，包装应更可取地不能透过普通光线标准的填装和包装注射器的方法为所属领域熟知并且可以结合本发明采用它们实施例实施例1制剂的制备

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专利名称：高效双氢麦角胺组合物的制作方法图1是制备6L(约6,000安瓿或预装注射器)的流程图。为了进行所示的流程，进行下列步骤(a)将填装过程中所用的玻璃安瓿除热原。(b)向适当容器内加入900.0g的甘油，USP。(c)向容器中加入450.0g的乙醇100％，USP。(d)向容器中加入约3,500g的注射用水，USP。(e)混合直至分散。在混合的同时喷射过滤的氮气，NF。(f)在保护容器免受光线的同时，将12.00g的双氢麦角胺甲磺酸盐，USP，加入甘油、乙醇和水中，并且混合直至溶解。继续喷射过滤氮气，NF，同时混合。(g)测定溶液的pH，如果需要用0.1M甲磺酸或0.1M氢氧化钠调节，获得pH为3.6±0.2。(h)加入必要量的水适量达到6,161g并且混合，同时连续喷射过滤的氮气，NF。(i)测定溶液的pH，如果需要用0.1M甲磺酸或0.1M氢氧化钠调节，获得pH为3.6+0.2。(j)经无菌0.22μm滤膜无菌过滤整个溶液。在过滤结束时，进行始沸点试验(规格45psi)。(k)用过滤的氮气，NF，喷射过滤的整个溶液。(1)在填装过程中始终用过滤的氮气，NF，充满整个溶液的顶部空间。(m)在每个无菌1ml安瓿内填充1.13g+0.02g溶液。(n)火焰熔封各安瓿。(o)避光。实施例2DHE制剂的功效、耐受性和药代动力学本实施例探讨的试验的目的是对比DHE试验制剂(称作“MT300”)和市售制剂DHE 45?的局部耐受能力和吸收动力学。DHE的水溶液和乙醇/甘油/水制剂是在1mg/ml(1.5mM)和2mg/ml(2.9mM)的浓度下测定。试验设计为四种不同MT300处理、DHE 45?和安慰剂的随机的、开放标记的、三阶段不完全交叉试验。在起始方案中，DHE的各个剂量全部是1mg而不考虑制剂和产品。MT 300和安慰剂经皮下给药至前臂，DHE 45?经肌内给药至三角肌。安全性评价包括在整个研究期间评定临床不良反应，以及在每个剂量给药后的临床实验评定。还评价了各个制剂对患者的局部刺激作用。18名患者参与这个研究并且16名患者完成了研究。将患者分为三组，每个患者接受三个治疗。各个治疗期的持续时间为1天，随后是同样长时间的消除期。在各剂量后采集6小时的连续血液样本用于药代动力学分析。对于每名患者至少两个给药治疗为MT 300。三组的给药方案概括在表2中。表2给药方案 *一名患者在首次给药后退出研究，一名患者在二次给药后退出。结果-接触总共18名患者参加3阶段交换试验。由于有限的样本量和交叉设计，结合MT 300的全部制剂来描述接触和耐受性。如表3所示，在该试验中18名患者事实上给予40个剂量的MT 300、5个剂量的DHE45?和6个剂量的安慰剂。表3治疗接触结果-耐受性在此研究中不存在严重不良反应。两名过早退出试验的患者是因为难以获取药代动力学取样所需的血液样本。在MT300制剂给药后一名患者在注射位点出现轻度疼痛，在DHE 45?给药后5名患者中有两人也是如此。这些患者中无一体验比轻度疼痛更多的经历。采用DHE45?疼痛的高发生率可能与肌肉内给药途径有关。注射位点的反应具有很小的临床意义。所经历的不良反应多数在严重度上属于轻度，总体上，MT 300的剂量比DHE45?更好的耐受。
结果-药代动力学在皮下给予1mg/ml(1.5mM)、MT 300的制剂(水溶液和乙醇/甘油/水赋形剂)后平均血浆DHE浓度-时间分布表现出略低于肌肉内注射1mgDHE的峰血浆水平(参见图2)。这些结果表明，sc DHE的吸收多少比肌肉内给予DHE45?慢。
相反，在2mg/ml(2.9mM)MT 300的制剂的皮下给药后平均峰DHE浓度比1mg/ml(1.5mM)MT 300的制剂或肌肉内DHE 45?给药后低约40％至50％。所以，赋形剂似乎不应DHE的吸收，而制剂中DHE的浓度似乎可能有影响。皮下给予MT 300，2mg/ml制剂后吸收速率上的这种差异可能是高浓度DHE的局部静脉收缩作用和/或与小体积给药(0.5ml对1ml)有关的DHE扩散表面积较小的结果。实施例3耐受性和药代动力学的直接对比实施例2中所述的试验采用了不完全交叉设计。修改该方案对2mg/ml(2.9mM)MT 300制剂(制剂A-2)和DHE 45?的耐受性和药代动力学进行直接对比。本试验是对比皮下给予1.2mg MT 300和肌肉内给予1mgDHE 45?的随机的、开放标记的、2阶段的、平行组的交叉试验。利用LC/MS/MS法测定血浆双氢麦角胺和8-羟基双氢麦角胺代谢产物，对于DHE和8-OH DHE来说LLOQ均为50pg/ml。在给药后72小时内采集连续的血液样本。8个患者中的7人完成了这个试验。一名患者退出试验是因为难以获得血液样本。不良反应性能与在实施例2的试验所观察到的相类似。
平均血浆DHE浓度时间分布如图3所示。这数据证实了在初始方案中由2mg/ml(2.9mM)MT 300的制剂观察到的较低峰浓度和较长时间的DHE血浆浓度-时间性能。该试验中72小时的取样时间实现了对两种治疗的接触程度的比较。剂量修正的平均AUC-无限大对于MT300为8.23(±2.04)ng*小时/ml，并且对于DHE 45?来说为9.41(±1.23)ng*小时/ml，这表明在肌肉内DHE 45?(1mg/ml，1.5mM)给药和皮下MT 300(2mg/ml，2.9mM)给药后的系统性DHE接触相类似。这种肌肉内和皮下给药后生物利用度的相似性与Schran等的报导相吻合(Curr.Ther.Res.551501-1508(1994))。未发现在不同处理后有显著水平的8-OH DHE代谢产物。实施例4总体耐受性能表4概括了DHE制剂给药患者所报告的不良反应。不良反应出现在33名用MT 300处理患者的20人和13名用DHE 45?处理患者的8人中。按照所给剂量的数目对MT 300耐受性数据的分析揭示出恶心的发生率相对低，为8％。DHE 45?组中恶心的较高发生率显示出两种产品在耐受性上的差别。
表4施用DHE1患者的耐受性能
1MT 300制剂经皮下给药而DHE 45?制剂通过肌肉内注射给药。2该情况在两个分开剂量的MT 300每次给药后在1名患者中出现。该患者接受安慰剂作为第二个处理并且不接受DHE 45?。

本发明涉及改进的双氢麦角胺的制剂,其中药物以至少2.9mM的浓度存在。本发明涉及利用这些制剂治疗偏头痛患者的方法和将制剂预装在由患者自身给药用的注射器内的包装。

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