专利名称：甾体类抗孕激素组合物及其制备方法抗孕激素能与孕酮受体结合，具有终止早孕、抗着床、诱导月经及促进宫颈成熟等 作用。目前已经成功开发并上市的有米非司酮、醋酸优利普司酮(CDB-2914)，另外赛米司酮 (cymipristone)、⑶B-4124等仍在研究中。米非司酮和醋酸优利普司酮均可以作为紧急避 孕使用，使广大妇女受益。赛米司酮目前正在开发与米索前列醇联合用于流产，使妇女免受 人工流产之苦。其中，米非司酮上市已经有20余年，临床研究也相当多。研究发现，米非司酮的个 体差异很大，如采用米非司酮制剂制备的样品进行人体生物利用度研究，AUC标准偏差值大 于30%。AUC个体差异的巨大，也导致了临床结果的显著差异。临床试验表明米非司酮口服生物利用度约为70%，约有30%的药物没有被吸收， 本发明人通过大量研究发现，主要有以下2个原因1)米非司酮的溶解度在pH< 3时有较 高的溶解度，但是当PH增加至3时显著降低，特别是4以上时基本不溶解。米非司酮口服 后，有部分药物尚未胃解离就被快速排空到肠道，由于肠道的PH值较高(> 4)，进入肠道的 米非司酮不能溶解，因而不能被人体吸收。2)部分米非司酮在胃内完全溶解，因快速排空部 分尚未吸收的米非司酮直接排空到肠道，由于肠道PH值显著升高，导致溶解的米非司酮在 进入肠道后再次析出，因而不能被人体吸收。⑶B-2914、赛米司酮、⑶B-4124等甾体抗孕激素也存在同样的问题。为了解决抗 孕激素溶解和吸收对PH的依赖性，生物利用度低的问题，目前国内学者提供了以下解决方 案CN 1311000A公开了一种米非司酮胶丸及其制备方法，其特征在于米非司酮以溶 液形式存在于药物制剂中，当药物进入胃部释放时，胶丸溶解后，米非司酮迅速释放。但是 胃部有限的吸收能力无法在短时间内将溶解的米非司酮吸收完全，未吸收部分进入肠道后 因溶解度低会再次析出而无法吸收，生物利用度提高不多。CN1846703A公开了一种米非司酮阴道给药制剂和制备方法，其特点在于米非司酮 经阴道吸收，可以避免肝脏的首过效应，提高药物的生物利用度。但其也存在用药不方便和 个体间阴道吸收的差异的缺点。临床研究还显示，米非司酮阴道给药的生物利用度明显低于口服给药的生物利 用 度° (Pharmacokinetics of Mifepristone following intragastric or Vaginal Administration in Rats by High Performance Liguid Chromatography)0CN200780048031. 2公开了一种抗孕激素的方法和制剂，其特点在于将抗孕激素的 非水溶液细致地喷洒到载体基质上来制备。该发明的目的在于提高抗孕激素的生物利用率，但是从说明书中找不到任何关于提高生物利用度的数据，因此无法判断是否实现了此 目的。尚未找到其它关于提高米非司酮、⑶B-2914、赛米司酮和⑶B-4124等其它抗孕激 素的提高生物利用度的方案。上述所有的专利均在围绕同一个主体在开展研究，即提高药物的溶出度，从而提 高药物的吸收，提高生物利用度。然而，上述专利均没有意识到抗孕激素溶解度对PH依赖 性的问题，不能解决抗孕激素因胃排空进入肠道后因溶解度降低而重新析出的问题，因此 生物利用度并没有显著提高。
本发明目的是为了解决现有技术中存在的抗孕激素由于溶解及吸收对pH的依赖 性，导致生物利用度低的问题，提供了一种新的抗孕激素药物组合物，该药物组合物包括速 释微丸和缓释黏附微丸两部分。人体服用后，仅速缓微丸在胃中快速释放，立即达到起效浓 度，而缓释黏附微丸黏附在胃内缓慢释放，增加抗孕激素在胃部的滞留时间，使大部分抗孕 激素在胃部完全释放及吸收。同时本发明提供的抗孕激素组合物，还大大提高了抗孕激素 在较高PH值(3-5)的溶解度，因此即使有部分分子状态的抗孕激素进入肠道，也不会因溶 解度降低而再次析出，从而使抗孕激素充分吸收，提高生物利用度及降低不良反应。因此，本发明目的之一是提供一种抗孕激素药物组合物，其包括速释微丸和缓释 黏附微丸两部分，其中两者的重量比优选为0.29-2. 21 1，其中速释微丸中包含抗孕激 素、分散剂、崩解剂、填充剂和粘合剂；缓释黏附微丸中包含所述的速释微丸、缓释剂、黏附剂、 发泡剂和致孔剂。优选，本发明提供的一种抗孕激素药物组合物，其包括重量比为 0.29-2.21 1的速释微丸和缓释黏附微丸两部分，其中速释微丸中包含重量比为 4-50 0-67 0-33 4-90 0. 5_5的抗孕激素、分散剂、崩解剂、填充剂和粘合剂；缓释 黏附微丸中包含重量比为70-95 4-16 1-10 0-5 0_5所述的速释微丸、缓释剂、黏 附剂、发泡剂和致孔剂。上述本发明提供的抗孕激素药物组合物中，速释微丸中包含重量比为 4-50 0-67 0-33 4-90 0. 5_5的抗孕激素、分散剂、崩解剂、填充剂和粘合剂； 更为优选的重量比为10-30 10-40 5-10 10-50 0. 5_2，最优选的重量比为 20-25 25-30 5-10 35-40 0.5-2 。上述本发明提供的抗孕激素药物组合物中，缓释黏附微丸中包含重量比 为70-95 4-16 1-10 0-2 0-2所述速释微丸、缓释剂、黏附剂、发泡剂和致 孔剂，更为优选的重量比为80-90 6-12 4-8 0-2 0_2，最优选的重量比为 80-90 6-12 4-8 0 0。本发明中适用的抗孕激素优选为具有下列结构通式的化合物本发明提供了一种甾体类抗孕激素药物组合物，其包含速释微丸和缓释黏附微丸，其中速释微丸中包含抗孕激素、分散剂、崩解剂、填充剂和粘合剂；缓释黏附微丸中包含所述的速释微丸、缓释剂、黏附剂、发泡剂和致孔剂。本发明所提供的抗孕激素药物组合可以提高甾体抗孕激素药物的吸收，提高生物利用度及疗效。