抗凝输液源制作方法

E·帕斯特, J·欧林, J·派提斯, K·郑

2012年11月14日

2011年3月1日

2010年3月3日

爱德华兹生命科学公司

A61K31/727GK102781324SQ201180012110

抗凝 输液

1.在静脉内传感器应用过程中防止或消除凝血或血栓的方法，所述方法包括 提供输液源，所述输液源包含 盐水基溶液； 存在于所述盐水基溶液中一定量的至少ー种非肝素抗血栓剂；和 提供适于与所述输液源流体连通的静脉内分析物传感器，其中至少部分所述分析物传感器接触血液； 其中存在于所述盐水基溶液中的至少ー种非肝素抗血栓剂的量足以在分析物传感器应用过程中防止或消除凝血或血栓2.权利要求I所述的方法，其中所述至少ー种非肝素抗血栓剂是皮肤素盐与烷基苄基ニ甲基铵盐的复合物；其中烷基具有6至22个碳原子3.权利要求I所述的方法，其中所述至少ー种非肝素抗血栓剂是硫酸皮肤素和烷基苄基ニ甲基铵盐的复合物，所述烷基苄基ニ甲基铵盐选自硬脂酰苄基ニ甲基氯铵、十四烧基节基ニ甲基氯铵(myristylalkonium chloride)、二十烧基节基ニ甲基氯铵(eicosanylalkonium chloride)和二十 ニ 烧基节基 ニ 甲基氯铵(docosylalkoniumchloride)中的至少一种4.权利要求I所述的方法，其中所述至少ー种非肝素抗血栓剂是柠檬酸盐、滔罗定柠檬酸盐、硫酸皮肤素、来匹卢定或达那肝素中的至少ー种5.权利要求1-4任一项所述的方法，进ー步包含存在于所述盐水基溶液中的一定量的至少ー种抗微生物剂，所述量足以在分析物传感器应用过程中防止或消除感染6.权利要求5所述的方法，其中所述至少ー种抗微生物剂是滔罗定柠檬酸盐7.权利要求1-4任一项或权利要求6所述的方法，进ー步包括提供适于安置所述分析物传感器的导管，其中所述导管和/或传感器的至少ー个表面经表面处理或表面涂布以减少或消除凝血或血栓8.权利要求1-4任一项或权利要求6所述的方法，进ー步包括提供适于接收所述分析物传感器的基座，所述基座适于与导管、管路和所述输液源流体连接9.权利要求8所述的方法，其中所述基座或管路的至少ー个表面经表面处理或表面涂布以减少或消除凝血或血栓10.感知对象内目标分析物的系统，所述系统包含 输液源，所述输液源包含存在于盐水基溶液中的一定量非肝素抗血栓剂，所述非肝素抗血栓剂的量足以在应用过程中減少或防止凝血或血栓；和任选地，存在于所述盐水基溶液中的一定量抗微生物剂，所述抗微生物剂的量足以在应用过程中減少或防止感染；和 静脉内分析物传感器，其适于与所述输液源流体连通；和 控制器，其电连接于所述传感器11.权利要求10所述的系统，其中所述至少ー种非肝素抗血栓剂是硫酸皮肤素、柠檬酸盐、来匹卢定或达那肝素12.权利要求10所述的系统，其中所述至少ー种抗微生物剂是滔罗定柠檬酸盐13.权利要求10-12任一项所述的系统，进一歩包含导管，所述导管被配置以安置所述传感器14.权利要求10-12任一项所述的系统，进一歩包含与所述分析物传感器关联的涂层，所述涂层包含硫酸皮肤素与阳离子烷基苄基ニ甲基铵盐的复合物；其中所述烷基具有6至22个碳原子15.权利要求14所述的系统，其中所述复合物包含硫酸皮肤素和烷基苄基ニ甲基铵盐，所述烷基苄基ニ甲基铵盐选自硬脂酰苄基ニ甲基氯铵、十四烷基苄基ニ甲基氯铵、二十烷基苄基ニ甲基氯铵和二十ニ烷基苄基ニ甲基氯铵的至少ー种16.权利要求10-12任一项所述的系统，其中所述导管的至少ー个表面经表面处理或表面涂布以减少或防止凝血或血栓17.权利要求10-12任一项所述的系统，进一歩包含基座，所述基座连接于所述导管或适于接收至少部分所述传感器；和管路，所述管路使所述导管与所述输液源流体连接18.权利要求17所述的系统，其中所述基座或管路的至少ー个表面接触硫酸皮肤素与阳离子烷基苄基ニ甲基铵盐的复合物；其中所述烷基具有6至22个碳原子19.静脉内血液分析物传感器,包含 静脉内分析物传感器，其具有被配置以接触血液的表面；和 硫酸皮肤素与阳离子烷基苄基ニ甲基铵盐的复合物的抗血栓形成涂层；其中所述烷基具有6至22个碳原子；所述涂层接触所述分析物传感器的至少部分表面20.权利要求19所述的静脉内血液分析物传感器，其中所述复合物包含硫酸皮肤素和烷基苄基ニ甲基铵盐，所述烷基苄基ニ甲基铵盐选自硬脂酰苄基ニ甲基氯铵、十四烷基苄基ニ甲基氯铵、二十烷基苄基ニ甲基氯铵和二十ニ烷基苄基ニ甲基氯铵中的至少ー种21.权利要求19-20任一项所述的静脉内血液分析物传感器，其中所述表面包含膜，所述膜包含亲水性聚合物和疏水性聚合物22.使静脉内血液分析物传感器无血栓形成的方法，所述方法包括 提供静脉内分析物传感器，所述静脉内分析物传感器的至少ー个表面接触血液；和 使所述分析物传感器的所述至少ー个表面接触皮肤素和烷基苄基ニ甲基铵盐的复合物；其中所述烷基具有6至22个碳原子23.减少或消除对象内肝素诱发的血小板减少的方法，所述方法包括 提供静脉内血液分析物传感器，所述静脉内血液分析物传感器的至少ー个表面接触血液；和 使所述分析物传感器的所述至少ー个表面接触皮肤素和烷基苄基ニ甲基铵盐的复合物；其中所述烷基具有6至22个碳原子24.减少或消除对象内肝素诱发的血小板减少的方法，所述方法包括 提供静脉内血液分析物传感器，所述静脉内血液分析物传感器的至少ー个表面接触血液；和 使所述分析物传感器的所述至少ー个表面接触皮肤素和烷基苄基ニ甲基铵盐的复合物；其中所述烷基具有6至22个碳原子.25.减少或消除对象内脓毒症的方法，所述方法包括 提供包含抗微生物剂的盐水基输注液； 提供静脉内分析物传感器，所述静脉内分析物传感器具有至少ー个被配置以接触血液的表面，所述分析物传感器适于与所述盐水基输注液流体连通，其中所述分析物传感器的至少ー个表面包含非肝素抗血栓涂层26.权利要求25所述的方法，其中所述非肝素抗血栓涂层包含皮肤素和烷基苄基ニ甲基铵盐的复合物；其中所述烷基具有6至22个碳原子27.静脉内血液分析物传感器系统，包含 包含抗微生物剂的盐水基输注液，； 静脉内分析物传感器，其具有被配置以接触血液的表面，所述分析物传感器适于与所述盐水基输注液流体连通；和 抗血栓形成涂层，其包含硫酸皮肤素和烷基苄基ニ甲基铵盐的复合物；其中所述烷基具有6至22个碳原子，所述涂层接触所述分析物传感器的至少部分表面28.皮肤素和烷基苄基ニ甲基铵盐的复合物用于制备減少或防止在分析物传感器应用 过程中对象内肝素诱发的血小板减少的静脉内血液分析物传感器的应用，其中烷基具有6至22个碳原子29.皮肤素和烷基苄基ニ甲基铵盐的复合物用于制备減少或防止在分析物传感器应用过程中对象内凝血和/或血栓的静脉内血液分析物传感器的应用，其中烷基具有6至22个碳原子

总体上，本文公开的实施方式涉及分析物测定系统，更具体地，涉及分析物传感器包含抗凝输液源和/或分析物传感器包含抗凝涂层的方法和系统背景控制糖尿病患者及其他患者的血液葡萄糖水平可以是重症监护(critical care)的极其重要的部分，特别是在重症监护室(ICU)、手术室(OR)或急救室(ER)环境中，在此时间和准确性是至关重要的目前，从患者得到高度准确的血液葡萄糖测定结果的大多数可靠方式中的一种是通过直接时点法(direct time-point method),这是侵入性方法,包括取血液样本和将其送去实验室分析这是耗时的方法，通常不能以及时的方式生成所需结果其他最小限度侵入性方法如皮下方法包括用柳叶刀或针刺穿皮肤以得到小样本血液， 然后涂抹在测试条上并通过葡萄糖计进行分析虽然这些最小限度侵入性方法可有效确定血液葡萄糖浓度的趋势，但其追踪葡萄糖的频繁性一般不足以实践例如，重度胰岛素治疗，其中低血糖即将发作可对患者造成极高风险已开发电化学传感器用于测定水性流体或生理流体混合物中的多种分析物，如测定血液或血清中的葡萄糖分析物是在分析过程如滴定中确定的物质或化学组分例如，在免疫分析中，分析物可以是配体、抗体、DNA片段或其他生理标记物，但在血液葡萄糖测试中，分析物是葡萄糖电化学传感器包含电解池，该电解池包括用于测定分析物的电极其中两种电化学传感器是电位(电势)传感器和电流传感器例如，已知在医疗行业中电流传感器用于分析血液化学这些类型的传感器包含酶电极，其一般包括氧化酶如葡萄糖氧化酶，该氧化酶被固定在膜内，接近电极表面在血液存在的情况下，膜选择性地使目标分析物例如葡萄糖通过至氧化酶，然后在电极处检测酶反应副产物在反应剂存在的情况下将足以维持反应的电势施加于两电极之间时，电流传感器通过生成电流而发挥作用例如，在葡萄糖与葡萄糖氧化酶的反应中，过氧化氢反应产物可随后通过电子转移至电极而被氧化电极中生成的电流指示传感器所在的介质中目标分析物的浓度血管内血液葡萄糖(IVBG)传感器系统一般利用包含低水平肝素的输液源防止用于患者样本血液葡萄糖测定的传感器组件的管路或任何死体积空间中发生凝固延长暴露于肝素可导致肝素诱发的血小板减少(HIT)形成概述下文呈现了一种或多种实施方式的简化概要，以提供对这种实施方式的基本了解此概要不是对所有考虑的实施方式的广泛概述，并且既不是意图确定所有实施方式的关键或重要要素，也不意图描述任何或所有实施方式的范围其目的仅在于以简化形式呈现一种或多种实施方式的一些概念作为后文所示更具体描述的前序在第一实施方式中，提供了在应用传感器过程中防止或消除凝血或血栓的方法该方法包括提供输液源，该输液源包含盐水基溶液、存在于盐水基溶液中的有效量的至少一种非肝素抗血栓剂；和提供静脉内分析物传感器，其适于与输液源流体连通，在此至少部分分析物传感器接触血液盐水基溶液中存在的至少一种非肝素抗血栓剂的量足以在分析物传感器应用过程中防止或消除凝血或血栓在第一实施方式的第一方面，至少一种非肝素抗血栓剂是柠檬酸盐、硫酸皮肤素、硫酸皮肤素和阳离子烷基苄基二甲基铵盐的复合物一其中烷基为6至22个碳原子一来匹卢定(Lepirudin)或达那肝素(Danaparoid)在第二方面，单独或组合第一实施方式的前述一个或多个方面，该方法进一步包括存在于盐水基溶液中的一定量的至少一种抗微生物剂，其量足以在分析物传感器应用过程中防止或消除感染在第三方面，单独或组合第一实施方式的前述一个或多个方面，至少一种抗微生物剂是滔罗定朽1檬酸盐(牛磺罗定朽1檬酸盐，taurolidine citrate)在第四方面，单独或组合第一实施方式的前述一个或多个方面，该方法进一步包括提供适于安置分析物传感器的导管，其中至少一个导管表面经表面处理或表面涂布以减 少或消除凝血或血栓在第五方面，单独或组合第一实施方式的前述一个或多个方面，该方法进一步包括提供适于接收分析物传感器的基座(housing)在第六方面，单独或组合第一实施方式的前述一个或多个方面，该方法进一步包括提供适于接收分析物传感器的基座，其中至少一个基座表面经表面处理或表面涂布以减少或消除凝血或血栓在第二实施方式中，提供了用于感知对象内目标分析物的系统系统包含输液源，其包含存在于盐水基溶液中的一定量非肝素抗血栓剂，该量足以在应用中减少或防止凝血或血栓；和任选地，存在于盐水基溶液中的一定量抗微生物剂，该量足以在应用中减少或防止感染；和静脉内分析物传感器，其适于与输液源流体连通；和电耦合于传感器的控制器在第二实施方式的第一方面，至少一种非肝素抗血栓剂是硫酸皮肤素、柠檬酸盐、来匹卢定或达那肝素在第二方面，单独或组合第二实施方式的前述方面，至少一种抗微生物剂是滔罗定柠檬酸酯在第三方面，单独或组合第二实施方式的一个或多个前述方面，系统进一步包含适于安置传感器的导管在第四方面，单独或组合第二实施方式的一个或多个前述方面，至少一个导管表面经表面处理或表面涂布以减少或消除凝血或血栓在第五方面，单独或组合第二实施方式的一个或多个前述方面，至少一个导管表面接触硫酸皮肤素和烷基苄基二甲基铵盐的复合物，其中烷基为烷基为6至22个碳原子在第六方面，单独或组合第二实施方式的一个或多个前述方面，系统进一步包含适于接收葡萄糖传感器的基座在第七方面，单独或组合第二实施方式的一个或多个前述方面，至少一个基座表面经表面处理或表面涂布以减少或消除凝血或血栓在第八方面，单独或组合第二实施方式的一个或多个前述方面，至少一个基座表面接触硫酸皮肤素和烷基苄基二甲基铵盐的复合物，其中烷基具有6至22个碳原子在第三实施方式中，提供了静脉内血液分析物传感器分析物传感器包括静脉内分析物传感器，其具有被配置以接触血液的表面和硫酸皮肤素与阳离子烷基苄基二甲基铵盐的复合物抗血栓形成涂层；其中烷基具有6至22个碳原子；该涂层接触分析物传感器的至少部分表面在第三实施方式的第一方面，复合物包含硬脂酰苄基二甲基铵(司拉氯铵，stearylalkonium)阳离子和硫酸皮肤素在第二方面，单独或组合第三实施方式的任意前述方面，分析物传感器的表面包括膜，该膜包含亲水性聚合物和疏水性聚合物在第四实施方式，提供了使静脉内血液分析物传感器无血栓形成的方法该方法包括提供静脉内分析物传感器，其具有至少一个表面接触血液，和使分析物传感器的至少一个表面接触皮肤素和烷基苄基二甲基铵阳离子盐的复合物；其中烷基具有6至22个碳原子在第四实施方式的第一方面，涂布步骤包括提供皮肤素复合物溶液，将该溶液施加于分析物传感器的至少一个表面，和使分析物传感器干燥以在其上形成涂层在第五实施方式，提供了减少或消除对象内肝素诱发的血小板减少的方法该方法包括提供静脉内血液分析物传感器，其具有至少一个表面接触血液，和使分析物传感器的至少一个表面接触皮肤素和烷基苄基二甲基铵阳离子盐的复合物；其中烷基具有6至22个碳原子附图简述在已对本发明实施方式以通用术语由此进行描述后，现将参考附图，附图不必按比例绘制，并且其中图I是根据本文公开和描述的实施方式的血液葡萄糖监测系统的示意图；图2是根据本文公开和描述的方面将输液源提供给传感器的方法的流程图；图3是根据本文公开和描述的方面将输液源提供给传感器的方法的流程图；图4是根据本文公开和描述的方面将输液源提供给传感器的方法的流程图；图5是根据本文公开和描述的方面将输液源提供给传感器的方法的流程图；图6是根据本文公开和描述的方面通过静脉内布置的传感器防止或消除凝血或血栓的方法的流程图，；图7是根据本文公开和描述的方面通过静脉内布置的传感器防止或消除凝血或血栓的方法的流程图发明详述现将在下文中参考附图对本文公开和描述的实施方式进行更充分的描述，其中显示一些但非全部本文公开和描述的实施方式事实上，权利要求的精神和范围可以多种不同的形式实施，并且不应被解释为限于本文所述实施方式；而是提供这些实施方式以使本公开满足适用的法律规定在以下描述中，以说明为目的提出多种具体细节，以提供对一个或多个实施方式的充分理解但显而易见的是，这种实施方式(一个或多个)可不以这些具体细节实践相同编号自始至终指代相同元件静脉内血液葡萄糖传感器系统(IVBG) —般包括位于对象静脉中的小导管附近的传感器组件为实现血液葡萄糖测定，血液经由导管被接触(accessed)并被呈现给传感器在一些IVBG系统中，得到葡萄糖读取结果后，使冲冼液一例如，磷酸盐缓冲液一和肝素从连接于系统的IV袋通过传感器肝素存在以减少或消除凝血和/或血栓形成IV袋可进一步包含校准剂，例如预定量的葡萄糖，从而校准系统连续的肝素暴露可在一些对象内导致肝素诱发的血小板减少(HIT)HIT实质上是对由肝素和血液组分PF4的复合物形成的抗原的免疫应答HIT可诱导早期凝固状态，导致血块，其可形成于肢体如腿或臂中或心脏中(导致心跳停止)或脑中(导致中风)HIT发作的可能性导致一些医院完全禁止肝素使用，因此限制了 IVBG系统的可用性和益处本文公开和描述的是在不使用肝素进行的静脉内血液葡萄糖感知过程中减少或消除抗凝作用的方法还提供了防止、减少或消除肝素诱发的血小板减少症(HIT)的方法一方面，公开和描述的是IVBG系统，其包含皮肤素的烷基苄基二甲基铵阳离子盐，至少与IVBG传感器系统的葡萄糖传感器组件接触本文所用术语“皮肤素”包括硫酸皮肤素 硫酸皮肤素是在动物组织中发现的葡糖胺聚糖硫酸皮肤素不是药物，而是内源性天然存在的物质硫酸皮肤素是在人体内有效的抗凝血剂由于一般认为皮肤素不导致HIT，其可用于易患HIT的患者和所有患者，以减少或消除HIT的可能性皮肤素的烷基苄基二甲基铵阳离子盐可通过在适于形成复合物的条件下组合皮肤素与烷基苄基二甲基铵阳离子盐进行制备适当的烷基苄基二甲基铵阳离子盐包括苯扎氯铵(CAS RN 8001-54-5)或苄索氯铵(CAS RN 121-54-0)或西他氯铵(cetalkonium)(CAS RN 122-18-9)或月桂基三甲基溴化铵(laurtrimonium bromide)(CASRN 1119-94-4)或十四烷基三甲基溴化铵(CAS RN 1119-97-7)或十六烷基三甲基溴化铵(CAS RN 8044-71-1)或西曲溴铵(cetrimonium bromide) (CAS RN 57-09-0)或氯化十六烷吡啶(CAS RN 123-03-5)或司拉氯铵(stearalkonium chloride) (CAS RN 122-19-0)可应用烷基苄基二甲基铵阳离子盐的混合物在一个优选方面，苯扎氯铵用于制备烷基苄基二甲基铵/皮肤素复合物商业可得的苯扎氯铵被认为是通式[C6H5CH2N (CH3)2RlCl的烷基苄基二甲基氯化铵的混合物，其中R表示烷基混合物，包括所有或一些包含C8至C22的基团在一个优选方面，皮肤素/季铵复合物被施加在IVBG系统传感器的表面附近，以减少或消除凝血和/或血栓一方面，皮肤素/季铵复合物被施加于IVBG系统传感器的外膜烷基苄基二甲基铵阳离子盐可以高加载浓度与皮肤素一起应用，以形成具有上述有益特征的涂层皮肤素/季铵复合物可具有至少50重量百分数的有机阳离子盐，并得到具有可接受性质的涂层本文所用重量百分数意为季铵阳离子与复合物总重量的比这些重量百分数与皮肤素分子上阳离子被阳离子季铵盐取代的程度有关，但不被其限制在另一方面，提供了静脉内血液葡萄糖(IVBG)传感器IVBG传感器包含葡萄糖传感器，该葡萄糖传感器具有被配置用于接触血液的表面和硫酸皮肤素与阳离子烷基苄基二甲基铵盐的复合物抗血栓形成表面涂层，在此烷基具有6至22个碳原子在优选方面，被配置以接触血液的IVBG传感器表面包含硬脂酰苄基二甲基铵皮肤素复合物抗血栓形成表面涂层IVBG传感器表面可包含膜，该膜包含亲水性聚合物和疏水性聚合物例如，IVBG的膜可以是包含聚碳酸酯-聚氨酯疏水性聚合物和聚乙烯吡咯烷酮亲水性聚合物的硅酮(聚硅氧烷，silicone)可应用亲水性聚合物和疏水性聚合物的其他组合在另一方面，提供了使静脉内血液葡萄糖传感器(IVBG)不存在血栓形成的方法该方法包括提供至少一个表面接触血液的静脉内血液葡萄糖传感器(IVBG)，和使IVBG传感器的至少一个表面接触皮肤素和烷基苄基二甲基铵阳离子盐的复合物，其中烷基具有6至22个碳原子一方面，方法包括提供皮肤素复合物的有机溶液、水溶液或混合有机/水溶液，和使该溶液接触IVBG传感器的至少一个表面，以及干燥IVBG传感器以在其上形成涂层在其他方面，提供至少一个表面接触血液的静脉内血液葡萄糖传感器(IVBG)和使IVBG传感器的至少一个表面接触皮肤素和烷基苄基二甲基铵阳离子盐的复合物——其中烷基具有6至22个碳原子——的方法也被预期为减少或消除HIT在另一方面，方法包括首先使IVBG传感器与阳离子季铵有机盐一其中烷基为6至22个碳原子——水性溶液接触，随后使IVBG传感器与皮肤素盐水性溶液接触在另一方面，方法和系统被限定用于制备静脉内葡萄糖传感器的输液源，所述输液源不包含肝素，并且在血液取样过程中防止或消除凝血和提供了测定因此，一方面，公开和描述了这样的方法=IVBG系统的IV袋溶液中包含硫酸皮肤素，取代肝素用于医院环境，特别是用于外科手术中或糖尿病患者该方法在其应用中减少凝血和/或血栓，并且防止或消除HIT在另一实施方式中，单独或组合上文公开的方面，提供了这样的方法提供预先混合的输液源，其包括盐水基溶液、抗血栓剂和抗微生物剂在这种实施方式中，减少了凝血、血栓和HIT问题以及传感器相关的感染 在实施方式中，提供了预先混合的输液源，其包括盐水基溶液和抗血栓剂、任选地缓冲体系——包含预定浓度的至少一种缓冲液在这种实施方式中，除解决凝血问题外，校准和测定取样过程中PH相关的传感器恶化也被减少或消除因此，提供了输液源，其任选地包含足够的缓冲能力，能够提供跨越高达且包括约1000mg/dL葡萄糖的宽泛葡萄糖值范围的线性葡萄糖对(verses)电流信号这种预先混合的输液源在静脉内葡萄糖传感器应用期间提供准确且一致的血液葡萄糖浓度测定一般认为，通过提供输液源的缓冲能力，葡萄糖传感器的信号被稳定的程度高于暴露于无缓冲的输液源的类似传感器虽然不束缚于任何具体理论，但认为缓冲输液源通过迅速中和酸性副产物防止或消除酸性副产物形成以及防止或消除传感器环境中及周围的酸性PH改变例如，在酶葡萄糖传感器中，在葡萄糖的葡萄糖氧化酶(GOx)催化氧化中形成的葡萄糖酸可被有效中和，或局部环境PH可被保持在接近预定值或范围根据第一实施方式，输液源-其具有抗凝剂，如朽1檬酸盐或朽1檬酸/朽1檬酸盐，包含一定量磷酸盐或碳酸氢盐——以高于生理学浓度或正常浓度存在，但生成的流体具有与人血液相似的重量摩尔渗透压浓度，从而提供稳定的葡萄糖信号柠檬酸盐浓度可在O. 5-4%wt/v% (O. 019M-0. 15M)之间可应用约12至120摩尔比(柠檬酸/柠檬酸盐)之间的柠檬酸/柠檬酸盐溶液柠檬酸盐可用于提供抗血栓/抗凝固功能和缓冲柠檬酸盐可以是抗血栓剂/抗凝剂和缓冲体系的唯一组分磷酸盐浓度可在约O. 020M至约O. 120M之间磷酸盐和柠檬酸盐缓冲体系可由约O. 020M至约O. 120M之间的磷酸盐和约O. 019M至约O. 15M之间的柠檬酸盐组成碳酸氢盐浓度可在约20mM至约IOOmM之间，从而提供生理pH碳酸氢盐和柠檬酸盐缓冲体系可由约20mM至约IOOmM之间的碳酸氢盐和约O. 019M至约O. 15M之间的柠檬酸盐组成如本文所用，“碳酸氢盐”或“碳酸氢根离子”包括生物流体中正常或异常存在的碳酸根离子以及碳酸氢根离子和碳酸根离子的混合物磷酸盐/碳酸氢盐/柠檬酸盐缓冲体系的浓度可由约O. 020M至约O. 120M之间的磷酸盐、约20mM至约IOOmM之间的碳酸氢盐和约O. 019M至约O. 15M之间的柠檬酸盐组成这种缓冲体系可以上述具体说明的范围提供，条件是溶液的重量摩尔渗透压浓度不过量(例如,约320m0sm+/-10%)可应用柠檬酸盐、碳酸氢盐或磷酸盐的钠盐、钾盐和铵盐根据第一实施方式的方面，输液源为植入的静脉内血液葡萄糖传感器提供缓冲能力，从而提供pH约6. 50至约7. 6之间的哺乳动物生理pH范围或pH范围根据第一实施方式的一方面，输液源包含抗血栓剂以防止和/或消除在应用期间传感器组件中发生血液凝固或血栓(凝血)抗血栓剂包括，例如，抗血小板剂、血栓溶解剂和非肝素抗凝剂如直接凝血酶抑制剂适当的抗血小板剂包括P2Y12受体抑制剂适当的 抗血小板剂包括噻吩并批唳化合物，例如，氯批格雷(Clopidogrel)、(市售于商标Plavix、Clopilet或Ceruvin)、噻氯匹定(ticlopidine)或普拉格雷(prasugrel)适当的抗血小板剂包括血小板凝集抑制剂适当的血栓溶解剂包括，例如，维生素K拮抗剂、组织纤维蛋白溶酶原激活剂(t_PA)、阿替普酶(Alteplase)(八1;^386)、瑞替普酶(代丨61386)(Retavase)、替奈普酶(tenecteplase) (TNKase)、阿尼普酶(Anistreplase) (Eminase)、链激酶(Kabikinase、Streptase)和尿激酶(Abbokinase)适当的非肝素抗凝剂包括,例如，单价直接凝血酶抑制剂(direct throbin inhibitor),如阿戈托班(Argatroban)、达比加群(Dabigatran)、美拉加群(Melagatran)和希美加群(Ximelagatran)或二价直接凝血酶抑制剂(direct throbin inhibitor)如水輕素、比伐卢定(Bivalirudin) (Angiomax)、来匹卢定和地西卢定(Desirudin)可应用其他血栓形成剂，如达比加群、去纤苷、硫酸皮肤素、磺达肝癸(Fondaparinux) (Arixtra)、朽1檬酸盐、朽1檬酸钠、朽1檬酸/朽1檬酸盐和利伐沙班(Rivaroxaban) (Xarelto)0可应用以上列举的血栓形成剂的组合还可应用硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素和硫酸软骨素(达那肝素)的组合一方面，滔罗定柠檬酸盐(TCS)被用作抗微生物剂和抗血栓剂TCS防止导管腔中形成生物膜，其特别有利于易患感染的糖尿病患者，这至少部分是因为其高血糖同样，由于TCS是氨基酸衍生物，其对于完全胃肠外营养(TPN)给予、透析和长期留置导管可能是无毒的一方面，TCS柠檬酸盐在输液源中单独应用在第一实施方式的另一方面，输液源包含抗微生物剂以防止和/或消除在传感器组件应用过程中人患者内发生感染适当的抗微生物剂包括，例如，滔罗定柠檬酸可应用其他抗微生物剂，例如，一种或多种抗病毒剂、抗生素、抗真菌剂、抗寄生虫剂、乙酸、精油(essential oils)或银及其盐在第一实施方式的另一方面，方法提供输液源，其进一步包括提供包含盐水基溶液、任选地预定浓度的校准剂如葡萄糖、非肝素基抗血栓剂和抗微生物剂的输液源在第二实施方式，提供了包括含有抗血栓剂和抗微生物剂的输液源、组合静脉内葡萄糖传感器的系统该系统包括输液源，所述输液源包含盐水基溶液、抗血栓剂和抗微生物剂该系统还包括传感器根据系统的具体实施方式，系统还包括适于接收传感器的基座一方面，基座表面经处理或涂布以减少或消除凝血或血栓本文所用术语“校准剂”包括被认为在应用过程中存在于传感器环境的一种或多种目标分析物；和可用于校准传感器的外源化合物或物质的组合物在特别优选的实施方式中，校准剂是葡萄糖、葡萄糖组合一种或多种葡萄糖以外的目标分析物、可用于校准传感器的外源化合物或物质的组合物、或其组合本文公开的方法为医院环境中的应用提供了便利的方式一方面，下文详细描述了提供预先混合的输液源，其包含盐水基溶液和预定浓度的抗血栓剂或抗凝剂以及抗微生物剂现将在下文中参考附图对本文公开和描述的实施方式进行更完整的描述，其中显示了本发明的一些但非全部实施方式事实上，本发明可以多种不同的形式实施，并且不应被解释为限于本文所述实施方式；而是提供这些实施方式以使本公开满足适用的法律规定在以下描述中，为了说明为目的，提出多种具体细节，以提供对一个或多个实施方式的 充分理解但可显而易见的是，这种实施方式(一个或多个)可不以这些具体细节实践相同编号自始至终指代相同元件在本文公开和描述的一方面，采用图I所示的静脉内血液葡萄糖(IVBG)传感器系统短语“葡萄糖传感器”包括除葡萄糖传感器外另外的分析物传感器或传感器图I的系统100包括传感器组件102，该传感器组件102——例如，如美国专利申请公开号2008/00860427中所述，在此通过引用并入本文-被静脉内插入患者104传感器组件102通过静脉内(IV)基座106和输液线108连接于患者，输液线108可操作地连接于由控制装置110控制的流体控制器(未显示)基座和/或导管可经表面处理或表面涂布以防止或消除凝血或血栓最后，输液线108在流体控制器上游延伸至输液源112，如输液袋一其可得到元件114的支持系统可连接至支持结构116在一个实施方式中，元件114可充当计量器(scale)(压电式或弹簧式)，可操作以对袋称重和将重量发送至控制器在系统100的校准模式过程中，控制装置110控制并测量来自输液源112经过传感器组件102并且进入患者104的输液传感器组件优选包括感知电极，该感知电极例如，如美国专利申请公开号 2009/0143658、2009/0024015、2008/0029390、20070202672、2007/0202562和2007/0200254——在此通过弓I用并入本文——所述进行构建，并且在校准过程中，测定传感器组件的各个电极(例如，工作电极和空白电极)生成的电流，以提供系统100的校准测定在系统的测量模式过程中，通过逆转流体控制器促使血液受经过传感器一方面，可防止从患者104提取血液在另一方面，可经过传感器组件102，而优选不经过控制装置110提取患者血液在血液接触传感器组件时，测定各个电极生成的电流或其他可检测信号在一个实施方式中，在校准模式和测定模式过程中采用基本相同的流速更具体地，控制系统控制系统的输注，使得输液在校准过程中受驱使以固定流速经过传感器电极，并且血液测定在以近似相同的流速从患者缩回血液时进行可采用其他流速用于校准和测定模式参考图2，流程图呈现了制备根据本文公开和描述的实施方式所述的输液源的方法200在事项210处，预定浓度的柠檬酸根离子被引入包含盐水基溶液的输液源在事项220处，有效量的抗血栓剂和/或抗凝血剂被任选地引入输液源柠檬酸根离子和任选的抗血栓剂和/或抗凝血剂的引入可以任何顺序进行或可被同时引入在事项230处，包含柠檬酸根离子的输液源被引入静脉内布置的传感器，例如，葡萄糖传感器，从而确保传感器测定的葡萄糖生成浓度的准确性参考图3，流程图呈现了制备根据本文公开和描述的实施方式所述包含柠檬酸根离子源组合碳酸氢盐缓冲液的输液源的可选方法300在事项310处，提供包含盐水基溶液的输液源在事项320处，有效抗凝量的柠檬酸根离子和任选地抗血栓剂被引入输液源柠檬酸根离子和任选的抗血栓剂的引入可以任何顺序进行或可被同时引入在事项330处，有效量的包含碳酸氢根离子的缓冲体系被引入输液源以提供约 6.5至约7. 6的pH范围碳酸氢盐缓冲液和柠檬酸根离子的引入可以任何顺序进行或可被同时引入，条件是实现约6. 5至约7. 6的pH范围在事项340处,包含有效量含碳酸氢根尚子的缓冲体系和有效量朽1檬酸根尚子的输液源被引入静脉内布置的传感器，例如，葡萄糖传感器，从而确保传感器测定的葡萄糖生成浓度的准确性参考图4，流程图呈现了制备根据本文公开和描述的实施方式所述的包含柠檬酸根离子源组合碳酸氢盐缓冲液的输液源的可选方法400在事件410处，提供包含盐水基溶液的输液源在事项420处，有效抗凝量的柠檬酸根离子和任选地抗血栓剂被引入输液源柠檬酸根离子和任选的抗血栓剂的引入可以任何顺序进行或可被同时引入在事项430处，有效量的包含磷酸盐的缓冲体系被引入输液源以提供约6. 5至约7.6的pH范围磷酸盐缓冲液和柠檬酸根离子的引入可以任何顺序进行或可被同时引入，条件是提供约6. 5至约7. 6的pH范围在事项440处,包含有效量含有磷酸盐的缓冲体系、有效量的朽1檬酸根尚子和任选的抗血栓剂的输液源被引入静脉内布置的传感器，例如，葡萄糖传感器，从而确保传感器测定的葡萄糖生成浓度的准确性参考图5，流程图呈现了制备根据本文公开和描述的实施方式所述的包含柠檬酸根离子源组合碳酸氢盐缓冲液的输液源的可选方法500在事件510处，提供包含盐水基溶液的输液源在事项520处，有效抗凝量的柠檬酸根离子和任选地抗血栓剂和/或抗微生物剂被引入输液源柠檬酸根离子和任选的抗血栓剂的引入可以任何顺序进行或可被同时引入在事项530处，任选地，有效量的包含碳酸氢根离子和磷酸盐的缓冲体系被引入输液源以提供约6. 5至约7. 6的pH范围碳酸氢盐/磷酸盐缓冲液、柠檬酸根离子和任选的抗血栓剂的引入可以任何顺序进行或可被同时引入，条件是提供约6. 5至约7. 6的pH范围在事项540处，包含有效量含有碳酸氢盐/磷酸盐的缓冲体系、有效量柠檬酸根离子和任选的抗血栓剂的输液源被引入静脉内布置的传感器，例如，葡萄糖传感器，从而确保传感器测定的葡萄糖生成浓度的准确性参考图6，流程图呈现了防止或消除在静脉内布置的IV传感器例如静脉内血液葡萄糖传感器中的血栓的方法600在事项610处，提供包含盐水基溶液的输液源在事项620处，有效抗凝量的柠檬酸根离子、抗血栓剂或柠檬酸根离子和抗血栓剂混合物其中至少一种被弓I入输注源柠檬酸根离子和/或抗血栓剂的引入可以任何顺序进行或可被同时引入在事项630处，有效量的包含碳酸氢根离子和磷酸盐的缓冲体系被引入输液源以提供约6. 5至约7. 6的pH范围有效量的柠檬酸盐或抗血栓剂和缓冲体系的引入可以任何顺序进行或可被同时引入，条件是提供约6. 5至约7. 6的pH范围在事项640处，包含有效量的缓冲体系和有效抗凝量的柠檬酸盐或抗血栓剂的输液源被引入静脉内布置的传感器，例如，葡萄糖传感器，防止或消除其中的血栓 参考图7，流程图呈现了防止或消除静脉内布置的IV传感器例如静脉内血液葡萄糖传感器中的血栓的方法700在事项710处，提供包含盐水基溶液的输液源在任选的事项720处，有效抗凝量的柠檬酸根离子和/或抗血栓剂其中至少一种被引入输液源柠檬酸盐和/或抗血栓剂的引入可以任何顺序进行或可被同时引入在任选的事项730处，有效量的包含碳酸氢根离子和磷酸盐的缓冲体系被引入输液源以提供约6. 5至约7. 6的pH范围有效量的柠檬酸盐和/或抗血栓剂和缓冲体系的引入可以任何顺序进行或可被同时引入，条件是提供约6. 5至约7. 6的pH范围在事项740处，包含任选的有效量柠檬酸盐和/或抗血栓剂和任选的有效量缓冲体系的输液源被引入包含如本文进一步描述和公开的抗血栓表面涂层的静脉内布置的传感器，例如，葡萄糖传感器可接触血液的任意表面可经表面处理或表面涂布以减少或消除凝血或血栓，如管路、导管、传感器基底、基座或其组合例如，使一个或多个导管表面接触硫酸皮肤素的烷基苄基二甲基铵盐在事项750处，抗血栓表面涂布的静脉内布置的传感器防止或消除其中的血栓表面处理和涂布多种方法可单独或与上述输液源联合应用，以提供具有抗凝血或血栓的表面和/或具有抗血栓性质的物质例如，传感器基座或载体(例如，导管)可物理涂布或化学结合烷基苄基二甲基铵盐，然后与抗血栓剂偶联这可通过如下实现将胺合并到构成基座或支持物的聚合物中，季铵化该胺，然后将抗血栓剂偶联于季铵化物质以提供离子结合的抗血栓剂例如抗血栓剂如硫酸皮肤素的苯扎铵盐可用于处理或涂布传感器基座或支持物如导管一方面，优选硬脂酰苄基二甲基铵盐以减少或防止抗血栓剂被盐水洗出一例如，在校准步骤或冲洗过程中对传感器或支持物的多种化学表面修饰可用于固定试剂，例如，气体放电等离子体法(gas discharge plasma method),电晕放电表面活化，e_束或Y表面活化在其他方面，醇溶剂中硬脂酰苄基二甲基铵与皮肤素的复合物用于涂布基座、导管和传感器中任一种或多种的表面在另一方面，提供了皮肤素和烷基苄基二甲基铵阳离子盐——其中烷基具有6至22个碳原子——的复合物对于制备用于减少或防止在分析物传感器应用过程中对象内肝素诱发的血小板减少的静脉内血液分析物传感器的应用在另一方面，皮肤素和烷基苄基二甲基铵阳离子盐一其中烷基为6至22个碳原子一的复合物对于制备用于减少或防止在分析物传感器应用过程中对象内凝血和/或血栓的静脉内血液分析物传感器的应用实施例实施例I滔罗定柠檬酸盐需要IVBG系统的对象可通过静脉输注(IV infusion)被给予约O. 1%至约5%量的滔罗定柠檬酸盐、约1%至约7%量的滔罗定柠檬酸盐(重量/体积)PH可用柠檬酸和/或氢氧化钠调节在更优选的方面，需要IVBG系统的对象可通过输注被给予约I. 35%滔罗定柠檬酸盐量的滔罗定柠檬酸盐据认为，在具有包含滔罗定柠檬酸盐的IVBG输液源的对象内，导管相关脓毒症的消除或减少将导致减少或消除的凝血或血栓的组合，而不影响血液葡萄糖传感器的性能实施例2硫酸皮肤素需要IVBG系统的对象可以静脉内(IV)单次快速静脉注射然后以约O. 01%至约O. 04%的量静脉内(IV)滴液给予硫酸皮肤素在更优选的方面，需要IVBG系统的对象可通过输注被给予约O. 03%的量的硫酸皮肤素认为在具有包含硫酸皮肤素的IVBG输液源的对象内，将导致凝血或血栓的消除或减少，而不影响血液葡萄糖传 感器的性能实施例2制备烷基苄基铵阳离子-皮肤素复合物将27克硫酸皮肤素(Celsus，Inc.，Cincinnati, Ohio)溶于215毫升蒸馏水将溶液与420毫升包含63克纯化苯扎氯铵(Sigma Aldrich, StLouis,MO)的水溶液混合通过过滤将该复合化合物从溶液分离将烷基苄基铵阳离子-皮肤素复合物溶于异丙醇，用于涂布静脉内传感器涂布通过将传感器浸在异丙醇溶液中数秒和使涂层在环境空气中干燥数分钟进行可应用其他涂布方法，如刷涂、喷涂或气相沉积因此，本实施方式提供了制备和应用静脉内布置的传感器的输液源的方法和系统该方法还提供能够防止或消除凝血或血栓、用于医院环境的传感器在另一实施方式中，提供了能够防止或消除感染的传感器虽然前述公开内容讨论了示例性实施方式，但应注意，在此可进行多种改变和修正，而没有脱离所附权利要求限定的所述方面和/或实施方式的范围此外，虽然所述方面和/或实施方式的要素可以单数形式描述或要求保护，但也考虑复数，除非明确指明限于单数此外，任意实施方式的全部或部分可与任意其他实施方式的全部或部分一起应用，除非另外指明虽然已对某些示例性实施方式进行描述并显示在附图中，但要理解的是，这种实施方式对宽泛的发明仅具有示例性，而不具有限制性，以及本方面不限于所示和所述的具体构造和排列，因为除上文段落所述外多种其他改变、组合、省略、修正和替代都是可能的本领域技术人员将理解，对上述实施方式的多种调整和修正可被配置，而没有脱离本发明的范围和精神因此，要理解的是，在所附权利要求范围内，本发明可在本文具体描述以外进行实践